真菌感染药物治疗讲座PPT课件.ppt

真菌感染的药物治疗,徐仙彬,1,真菌(fungi),具有真正的细胞核、产生孢子以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状体细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan)能进行有性和（或）无性繁殖,2,真菌的结构,细胞核,细胞膜,细胞壁,3,人类致病真菌,在已记录的50，000250，000种真菌中，与人类疾病有关的不足200种这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物而生存人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、摄入或外伤植入而获得少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属潜在性人类致病菌,4,真菌病分类,浅部真菌病皮下组织真菌病系统性真菌病,5,浅部真菌病,是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和黏膜的感染主要是皮肤癣菌病和浅表念珠菌病感染大多轻微，容易诊断，疗效良好如:头癣、须癣、体癣和股癣、手癣和足癣、甲癣和甲真菌病等皮肤疾病！,6,皮下组织真菌病,是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原体而发生感染疾病可局限于外伤植入部位或播散到临近组织好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤足或着装较少通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见如：孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、足菌肿等,7,系统性真菌病,感染常起源于肺，可以播散到全身许多器官致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作为植物致病菌常通过吸入致病菌孢子而发生感染由真正的致病菌和条件致病菌引起,8,真正的致病菌,仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等可以侵入没有明显易感因素的正常宿主在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，短的病程多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子后发病感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性患者，在组织中产生肉芽肿样反应在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病在衰竭或免疫受损的患者，所致的感染常为致命性，对抗真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡,9,条件致病菌,由低毒性和适应性较差的菌如烟曲霉等组成，大多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌发生于有潜在疾病、或疾病治疗后引起衰竭或免疫受损的个体在大多数病例，感染可引起明显病变感染消退后并不产生保护作用念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀菌病等,10,易感因素,广谱抗生素的应用免疫抑制药物的应用器官移植导管技术,静脉高营养重度烧伤AIDS.,11,诊断方法,临床表现真菌镜检真菌培养Woods灯检查,组织病理学检查血清学检查分子生物学技术应用等,12,抗真菌药物,抗真菌抗生素化学合成抗真菌药物,13,抗真菌抗生素,多烯类两性霉素B制霉菌素匹马霉素放线菌酮曲古霉素、克念菌素、汉霉素和萨拉霉素,非多烯类灰黄霉素其它,14,化学合成抗真菌药物,咪唑类酮康唑克霉唑益康唑咪康唑联苯苄唑舍他康唑异康唑,三唑类氟康唑伊曲康唑伏力康唑泊沙康唑雷夫康唑,丙烯胺类萘替芬特比萘芬布替萘芬,硫脲类托西拉酯硫双萘酯利拉萘酯,棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净安杜拉芬净,吗啉类阿莫罗芬其它氟胞嘧啶,15,作用机制,麦角固醇,多烯类如两性霉素B,唑类如氟康唑,核苷类如5-氟胞嘧啶,角鲨烯,羊毛甾醇,K+Mg2+,丙烯胺如特比萘芬,乙酰辅酶A,棘白菌素类如卡泊芬净,尼可霉素,核酸合成,葡聚糖合成,甲壳质合成,16,多烯类抗真菌抗生素两性霉素B,具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用,高浓度时有杀菌作用,目前仍是治疗多种系统真菌病的首选药物之一。两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。,17,两性霉素B药代动力学特点,两性霉素B口服吸收不良且不稳定（2000mg/d,有神经毒性,31,伊曲康唑,广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部真菌病的内用治疗有口服胶囊、溶液和静脉注射液胶囊制剂口服吸收不完全（约55%），与食物同时服用可以促进其吸收血药浓度升高与剂量增加不成正比蛋白结合率高，大于99%结合于血浆蛋白，仅有0.2%不结合,32,伊曲康唑口服液,空腹服用，生物利用度最大。服药后至少1小时内不要进食对口腔和/或食道念珠菌病，应将口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液体漱口亲角质性，亲脂性，广泛分布于各个组织中在脑脊液和唾液中含少量或不含药物在表皮、甲中浓度较高，阴道上皮浓度也高通过肝脏代谢，代谢产物50%从粪便排出，35%从尿中排出,33,伊曲康唑胶囊,治疗浅部真菌病及皮下组织真菌病无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病也可替代两性霉素B治疗侵袭性曲霉病维持治疗有助于组织胞浆菌病或隐球菌病复发还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉和念珠菌感染,34,伏力康唑,新型第二代三唑类抗真菌药物对念珠菌、隐球菌、曲霉以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌等均有杀菌活性抗真菌活性较氟康唑强10500倍口服吸收迅速，推荐空腹服用生物利用度96蛋白结合率58体内分布广，组织中浓度血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，经肝脏代谢用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗,35,伏力康唑（2-12岁）用法,36,伏力康唑（成人）用法,37,棘白菌素类,属乙酰环六肽类，供注射用为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和毛孢子菌均无效(两者细胞壁合成少用葡聚糖),38,卡泊芬净,对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁-(1,3)葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解由于哺乳动物不存在-(1,3)葡聚糖，所以患者对卡泊芬净的耐受性教好口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34.第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg),39,其他抗真菌药物5-氟胞嘧啶,对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。口服吸收快速且接近完全，口服和静脉滴注后血药浓度相同分布广泛，大多数组织和体液中的药物浓度高于同一时刻血药浓度的50%，消除的主要途径是肾脏,40,5-氟胞嘧啶（续）,除治疗着色芽生菌病以外，5-