多发性骨髓瘤PPT课件.ppt

骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识(2014年版),（MyelodysplasticSyndrome）,1,内容,i历史背景和演变iMDS的诊断iMDS的分型iMDS的治疗,2,历史背景和演变,3,MDS的定义和特点,i是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，获得性骨髓衰竭综合征i髓系细胞发育异常及成熟异常i无效造血、难治性血细胞减少i高风险向急性髓系白血病转化i至今无特效治疗,4,MDS发病率,i国内缺乏大规模流行病学调查资料i国外资料，不低于AL总人群5/10万人70岁2245/10万人随增龄可进一步升高iMDS是一种较常见的髓系肿瘤,5,历史背景,i1920年代初vonLeube注意到有的AML患者发病前可有一段时间表现为血液学异常i1949年Hamiliton-Paterson采用了白血病前性贫血（preleukemicanemia）i1953年Block等将此类疾病延伸至贫血以外的血细胞减少，就此提出了“白血病前期的概念”preleukemicstate）i1970年Drefus等描述了伴有原始细胞增多的难治性贫血i1976年Miescher等报道了老年人的慢性粒-单核细胞白血病,6,历史背景,i初期命名混乱：低原始细胞性白血病（oligoblasticleukemia）冒烟性白血病（smoulderingleukemia）原发性难治性铁粒幼细胞贫血（idiopathicrefractorysideroblasticanemia）骨髓增生性全血细胞减少症（pancytopeniawithhyperplasticmarrow）i命名和诊断标准的不同造成了诊断上的混乱，也造成了治疗、疗效判断和预后评价上的不统一,7,历史背景,iFAB协作组（1976巴黎）推荐用MDS命名iFAB协作组（1982伦敦）提出形态学为主FAB分类iWHO在FAB分类基础上，制定了WHO2000分类标准iWHO主要根据遗传学变化，又制定WHO2008分类标准,8,MDS的诊断,9,MDS的初始诊断步骤,10,MDS诊断,*用于符合必要标准，但不符合重要标准，但临床呈典型MDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血,11,MDS诊断,*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53,12,MDS鉴别诊断,i维生素B12和叶酸缺乏；i接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等；i慢性病性贫血(感染、非感染性炎症或肿瘤)、慢性肝病、HIV感染；i自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病；i重金属中毒、过度饮酒；i其他可累及造血干细胞的疾病，如AA、原发性MF、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、PNH、AL及其他先天性或遗传性血液病等。,13,MDS发病机制,i发病机制仍未完全阐明i多因素造成造血干细胞异常癌基因突变：N-RAS表观遗传学：如DNA异常甲基化无效造血与细胞凋亡：低危apop高危apop免疫病理机制：自体反应性T细胞活化i异常造血克隆获得生长优势i髄系发育异常：病态造血,14,MDS诊断方法,依赖于多种实验室检测技术的综合使用，其中骨髓细胞形态学和细胞遗传学检测技术是MDS诊断的核心,15,MDS细胞形态学检测,MDS患者外周血和骨髓的形态学异常分为两类：原始细胞比例增高和细胞发育异常。典型的MDS患者，发育异常细胞占相应系列细胞的比例10%。拟诊MDS患者均应进行骨髓铁染色计数环形铁粒幼红细胞，其定义为幼红细胞胞质内蓝色颗粒在5颗以上且围绕核周1/3以上者。,16,所有怀疑MDS的患者均应接受骨髓病理活检，通常在髂后上棘取骨髓组织，长度不少于1.5cm。骨髓病理活检有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病。并提供患者骨髓内细胞增生程度、巨核细胞数量、原始细胞群体、骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息。怀疑MDS的患者建议进行Gomori银染色和原位免疫组化(immunohistochemical,IHC)，常用的检测标志包括CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3。,17,MDS形态学特点,18,MDS形态学特点,原始细胞标准I型原始细胞：无嗜天青颗粒II型原始细胞：有嗜天青颗粒未出现核旁高尔基区出现核旁高尔基区者则为早幼粒细胞,19,MDS形态学特点,20,细胞遗传学检测,对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测需检测2025个骨髓细胞的中期分裂相对疑似MDS者，染色体检查失败时，进行FISH检测至少包括5q31/CEP7/7q31/CEP8/20q/CEPY/p53疾病进展者随访中应检测核型，一般612个月1次,21,细胞遗传学检测,22,细胞遗传学检测,23,核型异常与MDS危险度的关系,24,基因检测,包括基因表达谱(GEP)和点突变检测：i基于CD34+或CD133+细胞的GEP检测能发现特异的，有预后意义的基因标志与FAB、WHO或IPSS亚型存在一定相关性i怀疑肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者检测KIT突变（D816V）或JAK2突变（V617F）,GEP=geneexpressionprofiling,25,流式细胞术检测,iCD34+细胞质/量检测计数数量/比值改变及CD表达异常（失同步）i髄系细胞（粒/单/红）表型检测发育异常：失同步/失保真i尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或标志组合i诊断与鉴别诊断意义反应性骨髓改变与克隆性异常低增生MDS与AA,26,MDS的分型,27,MDS的分型,iFAB协作组（1982）按形态学将MDS分为5型：主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量难治性贫血（RA）环形铁粒幼红细胞性难治性贫血（RARS）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-T）慢性粒-单核细胞白血病（CMML）,28,MDS的FAB分型,29,FAB（1982）MDSClassification,RA:refractoryanemiaRARS:refractoryanemiawithringedsideroblastsRAEB:refractoryanemiawithexcessofblastRAEBT:refractoryanemiawithexcessofblastintransformationCMML:chronicmyelomonocyticleukemia,30,WHO分型,iWHO将髓系肿瘤分为4大类：慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN）骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）骨髓增生异常综合征（MDS）急性髓性白血病（AML）,31,WHO（2000）MDS分型,i难治性贫血（RA）i环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血（RARS）i难治性血细胞减少伴多系增生异常*（RCMD）i难治性血细胞减少伴多系增生异常和环形铁粒幼细胞增多*（RCMD-RS）i原始细胞增多性难治性贫血1型和2型（RAEB-1&RAEB-2）i不能分类骨髓增生异常综合征*（MDS-U）i骨髓增生异常综合征伴单纯5q缺失*（MDS-5q-）,*WHO2000分类新分型,32,WHO（2000）MDSClassification,iRA:refractoryanemiaiRARS:refractoryanemiawithringedsideroblastsiRCMD:refractorycytopeniawithmultilineagedysplasiaiRCMD-RS:RCMDwithringedsideroblastsiRAEB:refractoryanemiawithexcessofblast（1，2）iMDS-U:myelodysplasticsyndrome,unclassifiediMDS-5q-:myelodysplasticsyndromewithisolateddel5q,33,WHO（2008）MDS分型,34,WHO（2000）MDSClassification,iRCUD=RefractorycytopeniaswithUnilineagedysplasia难治性细胞减少伴单系病态造血iRARS=Refractoryanemiawithringsideroblasts难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多i5q-=MDSassociatedwithisolateddel5q骨髓增生异常综合征伴单纯5q缺失iRCMD=Refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia难治性细胞减少伴多系病态造血iRAEB=Refractoryanemiawithexcessofblasts（1，2）难治性贫血伴原始细胞增多iMDS-U=Myelodysplasticsyndromeunclassifed不能分类骨髓增生异常综合征iTR-MDS=TherapyrelatedMDS治疗相关性骨髓增生异常综合征,35,WHO（2008）MDS分型说明,RCUD可见两系减少，全血减少者应诊断为MDS-U如BM原始细胞5%，但PB2%到4%，诊断为RAEB-1如BM原始细胞5%，但PB为1%，诊断为MDS-U如BM见Auer小体，原始细胞PB5%，BM3个),44,WHO分类的预后评分系统（WPSS）,预后好核型：正常核型，-Y，5q-，20q-；预后中等核型：其余异常；预后差核型：复杂(3个异常)或7号染色体异常,45,WHO分类的预后评分系统（WPSS）,WPSS是一个时间连续性的动态观察的评价系统，不仅对诊断时，也可在患者病程中的任何阶段对预后进行评估,2007WPSS变量为输血与否（定义为RBC1U/8W），因输血的标准不易统一，而贫血对预后有显著影响。故2011年将红细胞输注依赖改为贫血，分类评分不变,46,WHO分类的预后评分系统（WPSS）,WHO积分与预后,47,MDS的治疗,i治疗目的针对骨髓衰竭及其并发症（改善QOL）阻止转白（延长生存期）i治疗选择支持治疗（适用于全部患者）化疗（包括去甲基化）免疫治疗干细胞移植i选择治疗的原则适危性治疗（IPSS/WPSS）个体化（年龄/PS等）,48,MDS的治疗,根据MDS患者的预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、治疗依从性等进行综合分析，选择治疗方案。根据预后分组系统分为两组：相对低危组IPSS-低危组、中危-1组IPSS-R-极低危组、低危组和中危组WPSS-极低危组、低危组和中危组相对高危组IPSS-中危-2组、高危组IPSS-R-中危组、高危组和极高危组WPSS-高危组和极高危组,49,MDS的治疗,低危MDS（低危/中危1）治疗原则i以改善QOL为主旨i以支持治疗为主，辅以其他治疗成分输血造血生长因子免疫调节剂表观遗传学药物i一般不推荐化疗及造血干细胞移植,50,MDS的治疗,高危MDS（中危2/高危）治疗原则i阻止转白，延长生存i宜采用较强的治疗化疗表观遗传学药物造血干细胞移植i较高的治疗相关并发症和病死率！,51,MDS的治疗,支持治疗：改善症状，提高生活质量iRBC输血：一般指证：Hgb5%、IPSS-中危2或高危组、复杂核型、检出p53基因突变者，不建议应用,57,MDS的治疗,去甲基化药物（表观遗传学修饰）：药物：5-阿扎胞苷（Azacitidine/Vidaza/维达扎）5-阿扎-2-脱氧胞苷（Decitabine/地西他滨/达珂）机制：降低细胞内DNA甲基化程度，引发基因表达改变低剂量去甲基化，高剂量细胞毒治疗方案仍在在优化中适应证：高危MDS患者低危并严重血细胞减少/输血依赖患者,58,MDS的治疗,化疗（表观遗传学修饰）：方案举例地西他滨适应证：高危/选择性低危MDS用法：推荐剂量为20mg/m2/d,Iv1h5d疗程：每4周重复,至少用4疗程，CR后巩固2次副作用：骨髓抑制，多在前2个疗程明显，胃肠道反应（5%），总体耐受良好，无累计毒性评价：多数在第2个疗程结束起效，通常足量应用34个疗程，无效再考虑终止治疗,59,MDS的治疗,化疗（表观遗传学修饰）：方案举例阿扎胞苷适应证：高危/选择性低危MDS用法：推荐75mg/m2/div/sc.7d疗程：28d重复6个疗程副作用：轻度血小板减少、粒细胞减少非血液毒性少见，如关节痛、腹泻等评价：60%反应率，CR7%,PR16%,改善37%明显改善QOL，延迟转白,60,MDS的治疗,化疗（细胞毒）：指证：高危组（尤其是原始细胞增高者）可采用类似AML的治疗（CR4060%）CR持续时间短个体化原则（年龄/PS等）耐受差65岁/核型正常者化疗后5年OS约27%,细胞毒化疗选择低强度化疗高强度化疗（适应人群少）临床试验,61,MDS的治疗,化疗（细胞毒）：低强度治疗举例CAG及类似方案预激方案适应征：老年高危MDS和耐药AML用法：Ara-C10mg/m2,s.c.q12h,d114Acla14mg/m2/d,iv,d14G-CSF200g/m2/d,sc.d114副作用：副作用较轻，耐受较好评价：有效率6070%，CR率4060%Acla可用MIT或三尖杉代替,62,MDS的治疗,化疗（细胞毒）：低强度治疗举例地西他滨+半量CAG适应征：老年高危MDS、CMML和耐药AML用法：地西他滨15mg/m2,iv.d15Acla10mg/d,iv,d36A