B细胞靶向治疗类风湿关节炎ppt课件.ppt

,B细胞靶向治疗类风湿关节炎,1,B细胞与RA病理机制B细胞与CD20抗原利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan),内容,2,B细胞与RA病理机制,3,B细胞-RA病理生理学中的重要角色,过去20年内，RA一直被认为是一种T细胞介导的疾病最近发现，B细胞在RA的病理生理学中发挥着重要作用这一新发现引发了RA治疗理念的突破,(DrnerLundetal,2005;ONeilletal,2005;RoosnekSilvermanSilvermanSuttonetal,2000),7,B细胞在RA的3大发病机制:(3)生成细胞因子,B细胞产生细胞因子,如TNF-,白介素-6(IL-6),淋巴毒素,导致炎症和关节破坏淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构,使自身免疫反应循环不止,(Duddyetal,2004;Lundetal,2005),8,B细胞与CD20抗原,9,B细胞发育,(Roittetal,2002;SilvermanSellSilvermanSellSilvermanShawetal,2003;SilvermanReffetal,1994),激活补体系统,释放蛋白水解素,细胞融解,16,利妥昔单抗(美罗华)作用机制(2)抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC),(Cartronetal,2004;Clynesetal,2000),利妥昔单抗介导效应细胞如：巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞,效应细胞释放穿孔素,细胞融解,17,利妥昔单抗(美罗华)作用机制(3)诱导细胞凋亡,(Cartronetal,2004;Demidemetal,1995;Shanetal,1998),利妥昔单抗诱导凋亡的机制尚待明确,18,DANCER研究,利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎的剂量探索研究,(WA17043/U2644g)IIb期接受过DMARDs治疗的活动性RA患者,19,所有患者均接受MTX1025mg/周(口服或胃肠外给药)A甲强龙100mgi.v.第1、第15天;b甲强龙100mgi.v.第1、第15天口服强的松60mg/天第27天+口服强的松30mg/天第814天,所有组别患者均为间隔2周给药,24周,基线,DANCER研究:设计,(Emeryetal,2006),安慰剂(n=149),美罗华1000mgx2(n=192),美罗华500mgx2(n=124),+noglucocorticoids,+i.v.premedicationonlya,+i.v.premedicationplusoralb,+noglucocorticoids,+i.v.premedicationonlya,+i.v.premedicationplusoralb,+noglucocorticoids,+i.v.premedicationonlya,+i.v.premedicationplusoralb,随访至2年,主要终点:第24周时达到ACR20的患者比例(%),随机(n=465),20,DANCER研究:入组患者,主要入组条件:15种DMARDs(包括生物反应调节剂，除外MTX)治疗失败的RA患者筛选和基线期关节肿胀数(SJC)和关节压痛数(TJC)8红细胞沉降率(ESR）升高28mm/h或C-反应蛋白(CRP）升高1.5mg/dL主要终点:第24周时达到ACR20的RF阳性患者比例(%),(Emeryetal,2006),21,DANCER研究:第1个疗程结束24周时的ACR反应,Patients(%),RF阳性患者,ITT人群(n=367),(Emeryetal,2006),22,DANCER研究:剂量效应关系24周时的优效性指标,(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile),ACR70,ACRn,GoodEULARresponse,DASremission,DASlowdisease,Patients/change(%),23,DANCER研究:糖皮质激素对长期疗效无明显作用,获得ACR20的可能性依赖于美罗华治疗(p0.001)而非糖皮质激素,(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile),DF=degreeoffreedom自由度,24,DANCER研究:24周内生理功能的持续改善,Weeks,(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile),-0.5,-0.3,-0.1,MeanchangeinHAQ-DI,Minimumclinicallyimportantdifference(MCID),RF阳性患者,ITT人群(n=367),0,25,DANCER研究:疗效总结,治疗后24周，美罗华（仅2次输注；间隔2周）联合MTX比单用MTX明显改善RA的症状和体征，在优效性指标上，存在剂量效应关系。美罗华1000mgiv.2次推荐为最佳治疗剂量，美罗华500mgiv.2次同样有效,(Emeryetal,2006;Fleischmannetal,2005),26,REFLEX研究,利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎长期疗效研究,(WA17042/IDEC102-20)III期TNF抑制剂治疗失败的活动性RA患者,27,Screen/TNF,and/orDMARD,Randomization,t,随机,治疗期,B组:美罗华+MTX,A组:常规治疗,Wk24,筛选,安慰剂+MTX(B组)n=209,挽救治疗(16周),MTX3月,Wks4,8,12,16,20,Wk2,Day1,美罗华+MTX(A组)n=308,REFLEX研究:设计,长期随访,24周后，SJC和TJC下降20%的患者可能继续接受下个疗程美罗华治疗,Wk56,(Cohenetal,inpress),28,REFLEX研究:主要入组标准,TNF抑制剂治疗反应不佳（IR）的RA患者SJC和TJC均8(基于6668个关节数)急性期反应物升高C-反应蛋白（CRP）1.5mg/dL,或红细胞沉降率（ESR）28mm/h由于RA而导致至少1个关节明显破坏的放射影像学证据,(Cohenetal,inpress),29,Meanchangefrombaseline,p=0.0043,p=0.0007,p=0.0106,(Keystoneetal,2006),56周时显著抑制放射影像学进展*,*患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推,30,24周内DAS28持续改善,Weeks,MeanchangeinDAS28,*,*,*,*,*,(Cohenetal,inpress),*p=0.0001,31,明显改善24周时的ACR反应,p0.0001,p0.0001,p0.0001,(Cohenetal,inpress),Patients(%),32,明显提高24周时的EULAR反应,(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile),33,24周时的ACR20反应对于TNF抑制剂治疗失败或不能耐受患者同样有效,Patients(%),n=180,n=273,n=42,n=56,34,第1个疗程治疗后疗效持续48周,(Cohenetal,2006),Patients(%),CompletingWeek48安慰剂+MTX(n=24)(11%)美罗华+MTX(n=114)(37%),Observeddata,35,REFLEX研究:安全性急性输注反应是最常见症状*,(Cohenetal,inpress),*第1次输注期间或输注后任何一组发生率2%的事件,36,REFLEX研究：安全性血清Ig水平24周内维持在正常水平,(Roche,dataonfile),SD=standarddeviation标准差,37,REFLEX研究:总结,疗效最长能维持到治疗后48周，大多数患者在治疗24周后时仍保持缓解状态对于TNF抑制剂反应不佳或不耐受的RA患者，影像学证实美罗华治疗能显著抑制RA患者关节软骨的破坏长期患病、对TNF抑制剂治疗不佳或不耐受的RA患者，采用美罗华治疗治疗后48周即出现疗效24周时的ACR反应和DAS28评分明显改改善，反映了具统计学意义和临床意义的RA症状和体征的改善使用美罗华治疗安全良好，治疗前使用激素可减少输注反应的发生,(Cohenetal,inpress),38,结论,39,疗效总结：利妥昔单抗（美罗华）疗效明显持久,第一个也是唯一的B细胞靶向性治疗美罗华1000mgiv.2次（间隔2次）推荐为最佳治疗剂量，一个疗程后即可达到控制RA症状和体征，疗效最长可持续48周美罗华500mgiv.2次（间隔