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四川大学硬士学位论文 手性二胺的合成及其在羰基不对 称加氢反应中的应用 有机化学专业 研究生：明方永指导教师：陈华教授 摘要 前手性酮的不对称氢化是获得光学纯仲醇的最重要的方法。近年来，以有 机金属配合物为催化剂的均相和多相不对称加氢反应已成为不对称催化合成领 域研究热点之一。带功能团酮类化合物的催化氢化研究发展较快，但简单酮的 由于不具有与中心金属配位的辅助官能团，所以不对称氢化研究进展缓慢。芳 香酮的不对称加氢生成的手性芳香醇是合成手性药物和精细化学品的重要中间 体，其高活性和高对映选择性催化体系的研究一直是不对称催化研究的重要组 成部分。n o y o f i 等报道的r u b i n a p c h i r a ld i a m i n e k o h 三元催化体系，可以在 极温和的条件( 室温，低压) ，很高的底物催化剂摩尔比下实现高催化活性和高 对映选择性，因此受到科学家的重视。由陈新滋院士主持开发出的含吡啶联芳 手性膦配体p - p h o s ，是目前报道的同类配体中唯一不怕氧的膦配体，重要技术 指标超过b i n a p ，从而建立了手性膦配体设计合成的新平台，为手性技术的工 业应用提供了极大的方便。本文致力于新的芳基酮的加氢催化剂的合成及催化 性能研究和负载型钌催化剂对卞叉丙酮不对称加氢性能的研究，主要工作包括： l ：合成并表征了新型手性双膦及手性二胺钌络合物 r u c l z ( s ) - p - e h o s ( s ) 一d a i p e n 催化剂，并以 r u c l 2 ( s ) p - p h o s ( s ) 一d a i p e n 】 为催化剂、异丙醇为溶剂，在k o h 存在下，考察了反应温度、氢气压力、碱的 浓度、底物和催化剂摩尔比等反应条件对芳基酮加氢反应催化活性的影响。结 果表明， r u c l 2 ( s ) p p h o s ( s ) d a i p e n 对芳基酮的加氢反应具有良好的催化 活性，而邻位取代导致苯乙酮加氢反应的活性下降，苯乙酮不对称加氢反应最 四川大学硕士学位论文 高可达8 8 6 e e 的对映选择性。 2 ：以三苯基膦( t p p ) 作稳定剂的r u - t p p y - a 1 2 0 3 为催化剂、手性二胺为 修饰剂，对a ，p 不饱和酮苄叉丙酮的不对称催化加氢进行了研究。考察了醇与 水的不同比例、不同醇溶剂、不同手性二胺【( 竭2 研d p e n ( i ) ，( 回d a i p e n ( 2 ) 和( 8 s , 9 s ) - 9 一氨基( 9 - 脱氧) 二氢辛可尼定( 3 ) ，( 1 s , 2 s ) 环已二胺，4 】等对反应的影 响。发现在异丙醇和水的混合溶液中，以手性二胺( s ，s ) d p e n 修饰的负载金属 钌r u 1 1 p p 一舢2 0 3 为催化剂，催化苄叉丙酮的不对称选择加氢反应，使用弱碱 k 2 c 0 3 可避免使用强碱引起的其它副反应发生，成功地实现了苄叉丙酮的不对 称选择加氢反应，并且显示出良好的催化活性和选择性，在优化的反应条件下， 苄叉丙酮加氢反应的转化率大于9 9 ，生成a ，b 不饱和醇的选择性大于9 8 、 对映选择性达到了4 7 e e 。 3 ：由天然氨基酸出发，经酯化，格氏加成，c b z 保护，叠氮化，p d c 氢 解五步反应已经合成了多个手性氨基醇及手性二胺。 关键词：钌配合物，负载型钌催化剂，手性二胺，不对称加氢，芳基酮 i i 四川大学硕士学位论文 s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o ni nt h ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no f c a r b o n y lc o m p o u n d so f c h i r a ld i a m i n e s p e c i a l t y ：o r g a n i cc h e m i s t r y g r a d u a t es t u d e n t ：m i n gf a n gy o n g a d v i s o r ：p r o f c h e nh u a a b s t r a c t t h ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no fp r o c h i r a lk e t o n e si so n eo ft h em o s te f f i c i e n t m e t h o d st o p r o d u c te n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d s e c o n d a r ya l c o h o l s r e c e n t l y , a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o nc a t a l y s e db yo r g a n o m e t a l l i cc o m p l e xh a sb e c o m eo n e o ft h em o s ta t t r a c t i v e f i e l di nt h ea s y m m e t r i cc a t a l y t i cs y n t h e s i s i nc o n t r a s tt ot h e f r u i t f l l lr e s u l t so ft h ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no ff u n c t i o n a l i z e dk e t o n e sc a t a l y z e d b yo r g a n o m e t a l l i cc o m p l e x e s ，o n l yl i m i t e de x a m p l e sh a v eb e e nr e p o r t e df o rs i m p l e k e t o n e sb e c a u s es u c hs u b s t r a t e sl a c kh e t e r o a t o m st h a te n a b l et h es u b s t r a t et oa n c h o r s t r o n g l yt ot h em e t a lc e n t e r t h ec h i r a la r o m a t i ca l c o h o l ，p r o d u c to ft h ea s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o no ft h ec o r r e s p o n d i n gk e t o n e s ，i so fg r e a ti m p o r t a n c et ot h es y n t h e s i s o fm e d i c i n e sa n df i n ec h e m i c a l s t h ed e v e l e p m e n to ft h ec a t a l y s tw i t hh i g hc a t a l y t i c a c t i v i t ya n dg r e a te n a n t i o s e l e c t i v i t yp l a y s a n i m p o r t a n tr o l e i nt h ea s y m m e t r i c c a t a l y s i s n o r o y ir e p o r t e dt h er u b i n a p - c h i r a ld i a m i n e k o hc a t a l y t i cs y m t e m , w h i c hs h o w e de x c e l l e n tc a t a l y t i ca c t i v i t ya n dh i g he n a n t i o s e l e c t i v i t yu n d e rm i l d r e a c t i o nc o n d i t i o n ( r o o mt e m p e r a t u r ea n dl o wp r e s s u r e ) a n dh i g hm o r a lr a t i oo f s u b s t r a t et oc a t a l y s t t h i sa t t r a c t e dt h eg r e a ta t t e n t i o no ft h ec h e m i s t s p r o f e s s o r a l b e r ts c c h a na n dc o - w o r k e r sh a v ed e v e l o p e dae h i r a ld i p y r i d y l p h o s p h i n el i g a n d 2 ，2 ，6 ，6 - t e t r a m e t h o x y - b i s ( d e p h e n y l p h o s p h i n o ) 一3 ，3 - b i p y n d i n e ( p - p h o s ) i ti so fh i g h i n t e r e s tt on o t et h a tt h er u ( c 6 h 6 ) r p - p h o s ) c 1 2c a t a l y s ti sa i r - s t a b l ee v e ni ns o l u t i o n t h ep - p h o si st h eo n l yo n et h a ti sa i r - s t a b l ei nt h es t r u c t u r a l l ya n a l o g o u sd i p h o s p h i n e l i g a n da n de x i s t sp o t e n t i a lo ft h ep r a c t i c a la p p l i c a t i o ni nr e a c t i o n so fi n d u s t r i a l i i t 四川大学硕士学位论文 i n t e r e s t , i nt h i sp a p e r , w ed e v o t et os y n t h e s i z en e wc a t a l y s t sf o rt h eh y d r o g e n a t i o no f a r o m t i ck e t o n e s t h em a i nw o r ki n c l u d e s ： 1 ： r u c l 2 ( s ) - p - p h o s ( s ) d a i p e n 】w a ss y n t h e s i z e d a n dc h a r a c t e r i z e d b y ”p n m r t h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo f 【r u c l 2 ( s ) - p - p h o s ( s ) - d a i p e n w a ss t u d i e df o r t h eh y d r o g e n a t i o no fa r o m a t i ck e t o n e si nt h ep r e s e n c eo fk o ha n d2 - p r o p a n 0 1 t h e r e s u l t si n d i c a t e dt h a t 【r u c l 2 ( s ) - p p h o s ( s ) - d a i p e n 】w a sa g o o dc a t a l y s tf o rt h e h y d r o g e n a t i o no fs i m p l ea r o m a t i ck e t o n e sa n dt h eo r t h o - s u s t i m t e da c e t o p h e n o n e s h a dm u c hl o w e ra c t i v i t y u pt o9 4 o e e w a so b t a i n e di nt h eh y d r o g e n a t i o no f s i m p l ea r o m a t i ck e t o n e sc a t a l y z e db y r u c l 2 ( s ) p - p h o s ( s ) d a i p e n 】u n d e rt h e m i l dc o n d i t i o n s 2 ：t h ee n a n t i o s e l e c t i v eh y d r o g e n a t i o no fb e n z a l a c e t o n ec a t a l y z e db yc h i r a l d i a m i n e m o d i f i e dr u - 叫- a 1 2 0 3 ( t p p ：t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) w a ss t u d i e d t h e e f f e c to fc h i r a l d i a m i n e ，s u c ha s ( s ，s ) 一d p e n 【( i s ，2 s ) 一1 , 2 d i p h e n y l - 1 ，2 - e t h y l e n e d i a m i n e ，( s ) 一d a i p e n ( 2 s ) 一l ，1 d i ( 4 - a n i s y l ) 一2 一i s o p r o p y l l ，2 - e t h y l e n e d i a m i n e ，( 8 s ，9 s ) - 9 - a m i n o ( 9 - d e o x y ) d i h y d r o c i n c h o n i d i n ea n d ( 1 s ，2 s ) - 1 ，2 - d i a m i n o - c y c l o h e x a n eo nt h eh y d r o g e n a t i o nw a si n v e s t i g a t e d t h er e s u l t s s h o w e dt h a t ( s ，s ) 一d p e nc o u l de f f i c i e n t l yi m p r o v e dt h ea c t i v i t ya n ds e l e c t i v i t yo fb e n z a l a c e t o n e h y d r o g e n a t i o n u n d e rt h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，4 0 。c ，4 0m p ai n k 2 c 0 3 i - p r o h + h 2 0s o l u t i o n ，( s ，s ) 一d p e na st h ec h i m lm o d i f i e r , t h ec o n v c r s l o na n d t h es e l e c t i v i t yt o w a r dt h eu n s a t u r a t e da l c o h o lw a sr e a c h e d9 9 a n d9 8 ， r e s p e c t i v e l y , a n dt h e v a l u eo f u n s a t u r a t e da l c o h o lw a s u pt o4 7 3 ：a c c o r d i n gt ol i t e r a t u r e ，w ep r e p a r e dt h ec h i r a la m i n oa l c o h o l sa n dc h i r a l d i a m i n e s u c c e s s f u l l y f r o m p r o l i n e a n dv a l i n e t h r o u g h f i v e s t e p si n c l u d i n g e s t e r i f i c a t i o n , g r i g n a r da d d i t i o n ，p r o t e c t i o no fa m i n og r o u p ，n i t r i n er e a c t i o na n d p d c c a t l y z e dh y d r o g e n o l y s i s k e y w o r d s ：r u t h e n i u mc o m p l e x ，s u p p o r t e dr u t h e n i u mc a t a l y s t s ，c h i r a ld i a m i n e ， a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n , a r o m a t i ck e t o n e s i v 四川大学硕士学位论文 声明尸明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四川大学或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的伺志对本研究所做的任何贡 献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的，论文成 果归四川大学所有，特此声明。 6 2 四川大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 引言 众所周知，当分子中不存在对称中心或对称面时，分子就存在对映异构体， 这些对映异构体称为“手性分子”。手性是宇宙的普遍特征，从原子到人类本身 都是不对称的。具有生物活性的手性分子用于生物体时，由于它们以手性识别 的方式与它们的受体部位相互作用，因此，它们可能表现出极不相同的生物或 生理现象，甚至是完全相反的性质【卜3 1 。这种不同在手性药物、农业化学品、食 品添加剂等领域尤为重要( f i g1 1 ) 。自然界里很多化合物都是具有手性的，如常 见的糖类为d 构型，氨基酸为l 构型，蛋白质和d n a 的螺旋构象都是右旋的。 在不对称的生物界中，可以说手性是一切生命的基础。生命现象依赖于手性的 存在和手性的识别，一切动植物以及人体对药物等都具有精确的手性识别能力。 由于人们逐渐认识到许多具有手性中心的药物、香料、食物添加剂、生长激素 中不同的对映异构体具有不同药理和生理效能，使得手性纯化学产品的市场需 求不断增加。据统计，当前全球最畅销的5 0 0 种药物中，手性药物占5 0 以上， 销售额约占5 2 。2 0 0 1 年世界手性药物年销售额达1 4 7 2 亿美元，约占年药物 销售总额的三分之一，近年来手性药物年均以1 0 以上的速度增长，预计2 0 0 8 年销售额超过2 0 0 0 亿美元【4 】。随着生活水平的提高和对健康的渴望，人类迫 切需要光学纯单一对映体药物，因此，获得高对映纯化合物已成为当代化学研 究领域的热门之一【5 - 7 】。 q v 村y 从 s t h a l i d o m i d e s e d a t i v e 止痛 r - t h a l i d o m i d e t e r a t o g e n 致畸 四川大学硬士学位论文 ( ) - b e n z o m o r p h i a 止痛，不成瘾 d鼹-y-vv o h ( - ) - b c n z o p y r y l d i o ! 强致癌性 m。e爽nd,mn 。h l 影： 瞰h o h ( + ) 一b e n z o p y r y l d i o l 无致癌性 f i g1 1t h ed i f f e r e n te f f e c to fe n a n t i o m e r s 目前，获取单一构型的光学纯化合物的方法主要有两大类：外消旋体的拆 分及不对称的合成。在不对称合成方法出现之前，甚至直至今日，经典的外消 旋体拆分仍是一种基本的常用方法。拆分方法由于仅将外消旋体中的有用的摄 取出来，就存在摄取尽可能完全( 最多达5 0 ) 的问题以及拆分后至少余下一 半对映体的再转化或复原成原来的外消旋体的问题。不过近年来在拆分方法上 又有新的进展，如利用主客体化学的包结拆分和提高筛选拆分剂效率的组合拆 分法。另外，用酶拆分外消旋化合物也是个比较成熟的方法。 自1 8 9 0 年f i s c h e re 将氢氰酸和l ，阿拉伯糖反应得到不同比例的氰氢化物 异构体，开创不对称合成的研究领域以来，不对称合成技术得到了迅速的发展， 其间可分为四个阶段：( 1 ) 手性源( c h i r a l p 0 0 1 ) 的不对称合成：手性源底物经不对称 反应进入了新的手性产物中；( 2 ) 手性助) f u ( c h i r a la u x i l i a r y ) 的不对称合成：借助于 2 四川大学硕士学位论文 手性助剂与反应底物作用而成为手性中间体1 ，再经不对称反应得到新的反应中 间体2 ，中间体释放出手性助剂得到新的手性产物，手性助剂可回收( f i g1 2 ) ：( 3 ) 手性试剂( ( c h i r a lr e a g e n t ) 的不对称合成：在非手性底物反应过程中加入手性试 剂，得到反应产物为新的手性化合物，而手性试剂能部分被回收；( 4 ) 不对称催化 反应( c h i r a lc a t a l y s i s 或a s y m m e t r i cc a t a l y t i cr e a c t i o n ) ：在非手性底物进行不对称 反应时加入少量的手性催化剂，使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间 体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产 物，而手性催化剂在反应中循环使用，达到手性增值( ( c h i r a l i t yi n c r e m e n t ) 或手 性放大( c h i m l i t ya m p l i f i c a t i o n ) f l 向效果 s 。 不对称催化反应是获取单一异构体的手性化合物的最具应用前景的方法， 它仅用少量手性催化剂就可以获取特定光学活性的化合物，避免了外消旋体拆 分和需使用化学计量的手性试剂的不对称合成那样需要大量手性试剂的不足。 2 0 0 1 年的诺贝尔化学奖就授予了在不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科 学家：威廉诺尔斯( k n o w l e s ) ，野依良治( n o y o r i ) 和巴里夏普莱斯( s h a r p l e s s ) 。 + 2 zo r g c h e m 1 9 8 9 s 4 , 1 4 7 0 - 1 4 7 3 f i g1 2 c h f f a la u x i l i a r y l 3o 1 2 不对称催化加氢反应研究进展 不对称催化反应体系包括匀相不对称催化和多相不对称催化体系。近年来研 究得较多的不对称催化反应体系包括不对称催化氢化、不对称催化环氧化、不 3 四川大学硕士学位论文 对称催化氢甲酰化反应等等。而不对称加氢反应是世界上第一个应用于工业上 的不对称催化反应【1 。1 9 6 5 年，gw i l k i n s o n 发现了一种实用的均相催化剂 r h ( p p h 3 ) 3 c 1 ，它在温和条件下催化烯烃加氢，表现出极高的活性。1 9 6 8 年， k n o w l e s “】和h o m e r b 2 1 独立报道了用手性膦代替w i l k i n s o n 配合物中的三苯基膦 用于前手性化合物的加氢反应，历史性地获得了3 1 5 e e 的对映选择性。虽 然加氢产物的e - e 值不高，但这些结果奠定了均相不对称加氢的基础【”】。1 9 7 5 左右，m o n s a n t 公司经过对手性膦配体不断改进，终于实现了不对称催化加氢反 应的工业化过程，用于生产治疗帕金森病的特效药l 多巴( l d o p a ) ( f 垃 1 3 ) 【，所用催化剂为铑( i ) 和手性双膦配体d i p a m p ( 2 3 ) ( 见f i g1 4 ) 形成的手 性铑膦络合物，加氢反应的对映选择性达到9 5 e e 以上。n o y o f i 又成功地合 成了b 1 n a p ( 6 1 等手性配体，并将其用于不对称氢化反应，得到了很好的光学选 择性【15 1 。近三十年来，手性膦配体研究得到了长足的进步。目前人们发现并使 用的手性膦配体有1 0 0 0 多种，如d i m o p ( 1 2 ) t 16 1 ，b i n a p ( 6 ) 17 1 ，c h i r o p h o s ( 1 7 ) 幅】， b p p m ( 1 8 ) 19 1 ，d p a m p p ( 1 9 ) 2 0 ，s p i r o p ( 2 0 ) 2 1 】( 见f i 9 4 ) 等，这些配体用于c = c 、 c = o 、c = n 等双键化合物的不对称均相催化加氢反应，得到了高催化活性和高 对映选择性 2 2 , 2 3 。其中羰基化合物包括醛、酮、二酮、羧酸及其衍生物的不对 称加氢，由于其产物手性仲醇的重要用途而得到了广泛研究。因此本章首先对 羰基化合物的不对称加氢进展作回顾。 f i 9 1 3 1 2 1 羰基化合物的均相不对称加氢 不对称催化加氢的对映选择性源自于手性催化剂产生的不对称诱导。它的 关键在于设计和合成具有高催化活性和高对映选择性的催化剂，其中起关键作 用的是手性催化剂的结构，包括中心过渡金属和与中心金属配位的手性配体。 均相不对称催化加氢是利用手性配体与金属相互作用形成可溶于反应体相的金 4 姚 一 萨 | l a ： 二： 萨溅 一彬 旷a 四川大学硕士学位论文 属配合物或配位不饱和的中间体作为催化剂前体，这类催化剂中的配位基可以 适当选择，使金属原子周围有特定的电子与空间性质，从而使它仅能促进某一 反应具有高度的选择性和使所有的金属原子发挥催化活性，同时它的可调变性 往往又可用于不同类型底物的催化。原则上，催化剂的手性中心可以是金属原 子，也可以是过渡金属配合物中的配体。实际上，合成前者比后者更困难，所 以人们选择了合成手性配体的方法。优良的手性配体是手性催化剂产生不对称 诱导和控制立体化学的根源，它可以是手性膦、手性胺、手性硫化物。而在对 羰基的不对称加氢中，手性膦、手性胺配体表现出了优异的不对称诱导能力。 胥子 p a m p ( 2 ) h ： p 如 r s c 划，苓陋 ( 4 ) 嚣孕畿的洲2 阿 b d p a b ( 7 )( 8 ) h 5 ( 9 ) m e ，f , , , n h 2 i p h 人p p h 2 ( 1 0 ) 阱翟黟 吵咚一 四川大学硕士学位论文 0 4 ) ( 1 5 ) ( 1 7 ) ( 1 8 ) n h 3 c o 夕一 o ( 1 6 ) n h 2 p p h 2 6 篡毛d r 懒一勺 ( 1 9 ) d i p a m p ( 2 0 ) f i g1 4d i f f e r e n tc h i r a ll i g a n d s 1 2 1 1 手性膦配体 手性膦配体可以分为三类：手性中心在p 原子上，或位于与磷相连的取代基 6 四川大学硕士学位论文 上，或二者兼之f i 9 1 5 说明这三种可能的手性膦配体。 冬p 冬 f i g 1 5t h r m o d e i so f t h ee h i r a lp h o s p h i n e f i g a n d 早期人们对配体的设计仅限于以各种基团替代w i u ( i n s o n 催化剂，即以p 原子为手性中心以达到手性合成的目的。1 9 7 1 年m o m s o n 掣弘2 5 】认识到：作为 手性配体，p 原子的手性并不是必须的，膦配体碳骨架上的手性也能有效地 进行不对称传递，并首次以天然( ) 薄荷醇为原料制成了第一个手性中心在碳 原子上的叔膦配体n m d p p ( 1 ) 。从此，天然手性化合物( 如酒石酸、樟脑、乳 酸、氨基酸、薄荷醇、糖类等) 在手性膦配体的合成中得n t 广泛的应用。这 类单膦配合物在催化反应中的构型易变，所以大多数情况下对映选择性不够 理想。k a g 粕从天然酒石酸出发方便地制得了含手性碳的双膦配体d i o p ( 5 ) ， 该配体首次用于a 脱氢氨基酸的不对称加氢反应取得了8 8 的ee 值【2 6 】。 勋g a n 认为，利用双齿膦配体和过渡金属配位生成一个手性鳌合环，使连接 在磷原子上的苯环在中心金属周围形成一个手性环境，从而提高反应的对映 选择性。在这个过程中，手性磷原子不总是必要的。作为第一个手性双膦配 体d i o p 的发现，可以说是不对称均相催化加氢反应研究中的一个飞跃，它 使人们对手性膦配体的过渡金属络合物的应用实现了从单膦配体到双膦配 体、从p 原子手性配体到c 原子手性配体的转变。此后，各种各样的手性双 膦配体相继出现。在手性双膦配体中，除具有手性原子的配体外，还有一类 手性配体本身不具有任何手性原子，但因分子有c ：对称轴而具有手性，这类 配体中最有代表性的是在1 9 8 0 年由n o y o f i 2 7 】1 等合成的b a p ( 3 ) ，以及通 过b i n a p 衍生合成出的一系列手性化合物。人们在研究中发现：双齿膦配 体与金属离子发生鳌合，提高了催化剂的稳定性和催化剂结构的刚性：配体 骨架应具备一定的刚性和柔性，骨架的刚性有利于稳定过渡态构象，但亦需 要一定的空间柔性以适应不同空间要求的底物。其中特别是扭曲的分子骨架 有助于空间的立体选择性，如b i n a p ；配体具有c 2 对称性能有效地减小反 应过渡态的非对殃体数量，使催化活性物种更加单一，有利于不对称加氢反 应对映选择性的提高。 7 四川大学硕士学位论文 1 2 1 2 手性二胺配体 手性二胺配体在简单芳香酮的不对称加氢反应中有非常重要的作用，有时 即使是有手性膦配体存在的情况下，也需要添加手性二胺才能实现不对称加氢。 特别是在n o y o r i i 冽等发现由r u - b n 蛆p 手性二胺一k o h 组成的三元催化体系后， 手性二胺的重要性得到充分认识。2 0 0 5 年，丁奎岭 2 明研究小组利用非手性单膦 ( 3 ) 与( r ，r ) d p e n 组成钉膦二胺络合物催化简单芳香酮的不对称加氢，其 加氢效果可与手性双膦加氢效果相当。最近n o y 砥【3 0 】等报道了不含膦配体，仅 含手性二胺的t 1 6 。a r e n e - - t s d p e n - r u ( f i g1 6 ) 络合物，该催化剂无需添加碱， 因此特别适合对碱高度敏感的底物。此夕j w i l l i a mp h e m s 3 卜让】研究小组还利用 l ，3 二胺和1 ，4 二胺组成的钌膦二胺体系对芳香酮的不对称加氢进行了研究， 试图通过改变n h 键在空间的伸展方向来满足不同底物的要求。 f i g1 6q 6 - a r e n e - - - t s - d p e n - r u 1 2 1 3 其它一些手性配体 近年来，手性配体发展已经非常丰富多彩，除了上面比较常用的手性膦、 手性二胺配体外，还有双氮膦配体【3 3 1 ( 1 1 ) 、双氧膦配体【3 4 3 5 1 ( 1 2 ) 、n ，p 配体 3 6 - 4 0 ( 1 3 ) 、兼有o p 、n p 键结构的配体( 1 4 ) 4 1 4 3 ，和二茂铁类畔，4 5 1 ( 1 5 ) 、 亚磷酸类嗍( 1 6 ) 、水溶性化合物类【4 7 1 ( 1 7 ) 、树状和聚合物类配体【4 8 4 9 1 ( 1 8 ) ， 以及多齿膦胺配体疆o 】( 1 9 ) 等新型手性配体，这些配体对不对称催化加氢反应 都有较高的对映选择性。 1 2 1 4 中心金属 在不对称均相催化反应中，催化剂的中心金属应用最多的是第族过渡金 属，主要是对r u 、r h 、i r 的研究。铑一膦配合物是不对称氢化反应中研究最早 的手性催化剂，它对脱氢氨基酸和一些含有潜手性c = c 双键的底物还原非常有 四川大学硕士学位论文 效，如前面提到的l - 多巴的生产就是一个典型的例子【1 4 ”】。但此催化剂的局限 性是对底物的适用范围较窄。近年来，铑一双脬5 1 1 、铑一胺吲配合物的研究使 其对底物的应用范围有了突破，二者用于简单芳香酮的不对称氢转移反应获得 了较高的对映选择性。而对于羰基化合物的不对称加氢，最有效果的是钌一膦、 钌一胺配合物。最近本实验组也尝试用镍膦配合物用于芳香酮的不对称加氢， 也取得了一定的效果【5 ”。 1 2 1 5 均相不对称催化加氢反应中的底物 由于过渡金属配合物的不断发展，现已经能够对各种含c = c 、c = o 、c = n 等双键的化合物进行不对称催化加氢反应。酮的不对称加氢是制备手性醇的重 要方法。本文所关注的是潜手性酮的不对称加氢，特别是简单芳香酮的不对称 催化加氢。 1 2 1 5 1 含官能团的酮的不对称催化加氢 羰基化合物的不对称加氢反应中，含官能团的酮由于具有辅助功能基相对 较易进行反应( f i g1 7 ) 。酮带有的官能团可以是卤素，羟基，酰胺基，胺基，酯 基等。通过酮基的不对称加氢反应可以得到具有光学活性的卤代醇，二醇，胺 基醇，羟基酰胺，羟基酯等有重要用途的化合物【5 4 】。1 9 8 7 年，n o y o r i 报道了首 例以 g u x 2 ( s i n a p ) 配合物在温和条件下催化8 酮酸酯加氢，产物的光学纯度接 近1 0 0 ，产率几乎是定量的。随后，t a k a s a g o g 国际公司将不对称催化制得 c a r b a p e n e m 抗生素的手性中间体的方法实现了商业化p 叫。含官能团的酮产生高 对映选择性的原因是所含辅助官能团在不对称催化加氢中起到了导向的作用， 立体识别的关键因素是它们所具有的杂原子和羰基氧原子能与中心金属形成五 元环至七元环的螯合物，从而使得多数功能化的酮都以高对映选择性和可预见 构型的方式被加氢。 一 婴! ! ! 查堂堡圭堂垡笙苎 o - h h 2 。人吖x 掣堂业 o “胁b 总釜r u ( )笋 x 型竺g a c x x = 杂原子，如o n ，c i ，sc = s p 2 或s p 3 碳 n ：1 - 3 f i g 1 7a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no ff u n c f i o n a l i z e dk e t o n e s r u c l 2 c o i n a p ) ( s 。i v ) 2 嵩刍 r u h c l ( b i n a p ) ( s o l v ) 2 】 o0 r 人八o r r u h c l ( b i n a p ) ( s o l v ) 2 】 a 旷s o i v s o l v = s o l v e n t 鳓m w _ + ；：肇t 斜i 4 淑蚕 。叁w r 。? _ 7 ： 戳 ( | ) r 科删 n _ _ b 岫n ( f ) f i g1 8m e c h a n i s mo f 争k e t o e s t e rh y d r o g e n a t i o n c a t a l y z e db y ( r ) - b i n a p - r u 1 0 四川大学硕士学位论文 n o r o y i 等【2 2 5 5 1 研究了用r u c l 2 ( b i n a p ) 催化b - 酮酸酯不对称加氢反应的机 理( f i g1 8 ) 。当催化剂与氢气接触时，r u c l 2 失去一个氯离子形成r u h c i ( b i n a p ) ， 然后它与酮酸酯可逆地形成酮酯配合物b ，b 再从r u 中心向配位酮的负氢转移 形成c ，c 通过溶剂分子加氢产物的配体交换反应形成d ，d 再与氢气反应， 完成催化循环。在研究中发现，由于b i n a p 有极好的手性识别能力，在o r u 作用的协助下，决定立体选择性的两个非对映体的过渡态( t s ) 可以很好地区 分，形成( r ) 构型的过渡态远比形成( s ) 一构型的过渡态有利，因为后者中存在强 的r 和苯基间的排斥作用( 见f i g1 8 f ) 。0 r u 键的形成在加速加氢反应中发 挥了关键作用。 1 2 i 5 2 不合官能团的酮的不对称催化加氢 不含官能团的酮由于不具备可和催化剂中心金属进行配位的辅助功能基， 通常其加氢的对映选择性不高。因此，高对映选择性地实现不含官能团的酮的 不对称加氢一直是催化工作者所追求的目标。 ( 1 ) 脂肪酮的不对称催化加氢 简单脂肪酮的不对称加氢需要手性催化剂能有效的区分两个不同的烷基之 间的差别，这样的要求对设计手性催化剂相当困难，所以至今仍没有得到很好 的解决。正丁基、异丁基、异丙基、环己基和叔丁基甲基酮的不对称催化加氢， 在m e p e n n p h o s - r h 2 ，6 二甲基吡啶k b r 体系中，对映选择性达到t 9 4 【5 6 1 。各 种叔丁基酮在r u c l 2 ( s ) - t o l b i n a p ( p i c a ) t b u o k 倒k 系中获得了8 0 到9 8 茧j e e 值【5 7 】 环丙基和环己基甲基酮的不对称催化加氢在t r a n s 。r u c l 2 ( s ) - x y l b i n a p ( s ) d a i p e n b u o k 体系中分别获得j 9 5 和8 5 的e e 值【5 引。另外，外消旋的2 异丙基环己酮在r u c l 2 【( s ) b i n a p ( d m f ) a ( r , r ) l - d p e n k o h 体系中不对称加氢， 获得( 1 民2 r ) 醇的e e 值为9 3 ，并且同时实现了动力学拆分【5 9 】；同样地，1 异丙 基环己酮在l r a n s r u h 0 1 1 - b 出) ( s ) - x y l b l n a p ( r ，r ) - d p e n 体系中也可实现不 对称加氢和动力学拆分，得至u ( i r , 2 r ) 醇的e i e 值为8 5 【椰】。 ( 2 ) 不饱和酮的不对称催化加氢 由于还原c = c 双键在热力学上比c = o 双键容易，所以长期以来，选择性 还原不饱和酮的羰基一直是个困难的问题。现有的成功的选择性还原羰基的例 子不多，比较好的催化剂是i r - d i o p t 6 1 l 和 i r ( b i n a p ) ( c o o ) b f 4 【6 2 1 。在a ，p 不饱 四川大学硕士学位论文 和酮的不对称加氢反应中，n o y o r i 等报道的r u x y l b i n a p d a i p e n k 2 c 0 3 体系 可高选择性还原羰基( 9 9 ) ，并得到了较高的对映选择性( 9 0 ) 。对碱高度 敏感的3 一壬烯2 一酮用t r a n s 一 r u h ( r 1 1 - b i g ) ( s ) 一b i n a p 【( s ，s ) 一d p e n 作催化剂在 无碱条件下也可高选择的还原羰基，且产物的对映选择性达到了9 9 p 。2 , 4 ，4 三甲基2 环己烯酮在t r a n s r u c l 2 ( s ) - t o l b i n a p ( r , r ) 一d p e n t b u o k 催化下，选 择性还原羰基的对映选择性可达到9 4 e e ，( r ) 香芹酮在r u c l 2 ( s ) b i n a p 】 ( d m f ) “r ) d p e n k o h 催化体系中可加氢得到顺式产物( r ，r ) 香芹醇，而 c = c 双键不受影响p 。但是，目前对a , 1 3 炔基酮选择性还原羰基形成炔丙基醇 仍然难以实现。 ( 3 ) 芳香酮的不对称催化加氢 利用金属r h 、i r 和r u 的配合物对芳香酮的不对称催化加氢已经早有研究，但 其对映选择性在相当长段时问内都很难得到提高。用手性双膦一铑配合物 d i o p r h 【6 3 】和b d p p r h 畔】在叔胺存在下对苯乙酮的不对称加氢，只得到了中等 的对映选择性( 分别为8 0 和8 7 e e ) 。环取代的芳香酮在i r - b i