（系统工程专业论文）肿瘤生长过程的仿真分析.pdf

华中科技大学硕士学位论文 摘要 肿瘤是当自世界上危害人类生命健康的主要疾病之一。为了找到防治肿瘤的有效 方法，研究人员进行了大量的医学生物实验，获得了不少关于肿瘤生长的知识。由于 任何事务都可以用简练的数学方程式( 组) 来表述，通过对这些数学方程的研究，人 们就可以了解这些事物的演化规律。因而从2 0 世纪7 0 年代开始国外一些科研人员开 始跨学科的联合起来，试图建立新的数学模型来模拟肿瘤细胞的生长、扩散和转移过 程。积极跟踪国外研究的最新动向，加强各学科间的合作一一尤其是与医学研究人员 的合作，对模型进行修正和改进，通过对数学模型的分析和仿真为生物实验提供帮助， 对更好的认识肿瘤生长规律，提高我国的肿瘤诊断和防治水平具有一定的意义。 本文第一项工作是研究了一个考虑坏死区域的肿瘤生长模型。该模型以生物动力 学为基础，考虑了细胞间的物质守恒和压力平衡，并认为细胞间的压力是肿瘤生长的 动力。绘制了不同氧气浓度下肿瘤细胞出现坏死区域前后的生长曲线和在坏死区域出 现以前的倍增时间曲线，经分析表明降低氧气浓度可以抑制肿瘤细胞的生长速度，减 小肿瘤细胞的尺寸，延缓肿瘤坏死区域的出现时间和减小坏死区域的尺寸。因此从这 个结论出发，在治疗中可以用多种手段阻止肿瘤获得充足的氧气，抑制肿瘤的生长， 从而达到治疗的目的。给出了在给定氧气浓度下，肿瘤区域在不同时刻的压力曲线， 验证了压力生长驱动机制的合理性。 第二项工作是研究了一个营养物质和抑制物质浓度对肿瘤生长影响的数学模型。 通过绘制出不同营养物质和抑制物质浓度时肿瘤区域的生长啦线图，表明在肿瘤的早 期生长过程中，存在着一个临界营养物质浓度。当实际的营养物质浓度不同时，肿瘤 细胞会呈现出不同的生长特性，要么趋于消失，要么趋于一个稳定的休眠状态，不会 无限制的长大。并且抑制物质总是可以抑制肿瘤细胞的生长。通过分析不同营养物质 浓度下的肿瘤生长倍增时间曲线图，可以看出营养物质浓度对肿瘤细胞的体积( 数量) 的增长有着重要的影响。因此，可以通过两种途径来治疗肿瘤，第一种是切断肿瘤的 营养获得途径，使其获得的营养物质低于临界浓度；第二种是增加抑制物质的量来抑 制其生长。 华中科技大学硕士学位论文 上述两个模型比较好的描述了肿瘤生长初期的情况，因此可以以其为基础，参考 别的模型的合理之处，并结合医学研究的成果，构建更准确的，更清楚的描述肿瘤生 长的数学模型，并通过对其进行仿真，可以更清楚的了解肿瘤的生长特性，以便为肿瘤 的防治提供更多的帮助。 关键词：肿瘤生长数学模型仿真 压力营养物质 i i 华中科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t t u m o ri so n eo ft h ed i s e a s e sw h a td oal o to fh a r mt oh u m a i lh e a l t h r e s e a r c h e r sd oa l o to fb i o l o g i ce x a m i n a t i o n si no r d e rt of i n dt h em e t h o d sw h a tc a nt r e a tt h et u m o r a n y t h i n g c a nb ed e s c r i b e dw i t hm a t h e m a t i c se q u a t i o n s ，w ec a nk n o wt h er o l e sw h a tg o v e r nt h e s e t h i n g sb ys t u d y i n gt h e s ee q u a t i o n s m a n yr e s e a r c h e r sw a n tt oe s t a b l i s han e wm a t h e m a t i c s m o d e lw h i c hc a nd e s c r i b et h eg r o w i n g 、d i f f u s i n ga n dd i v e r s i o no f t u m o r w em u s tk n o wt h e p r o g r e s sa b o u tt u m o ri nt h ew o r l d ，e n h a n c et h ec o o p e r a t i o nw i t hm e d i c i n a lr e s e a r c h e r s ， b e c a u s ew ec a nm o d i f yo u rm o d e lb yt h e s ew a y s w ec o u l dp r o v i d et h eh e l pt ob i o l o g i c e x a m i n a t i o n sb ya n a l y z i n ga n ds i m u l a t i n gt h em o d e l s ，b yw h i c hw ec o u l du n d e r s t a n dt h e r u l e so f t u m o r g r o w t ha n di m p r o v et h el e v e lo f t u m o rd i a g n o s i n ga n dc u r i n g f i r s t l y , t h i s t h e s i si n t r o d u c e sat u m o rg r o w t hm o d e lw h a tc o n s i d e r st h en e c r o t i c r e g i o n s i nt u m o r s t h eb a s eo ft h i sm o d e li s b i o d y n a m i ct h e o r y , t h i sm o d e lt a k e s i n t o a c c o u n tt h ec o n s e r v a t i o no fm a s sa n db a l a n c eo f p r e s s u r eb e t w e e n t h ec e l l s t h ed r i v eo f t u m o rg r o w t hi st h ep r e s s u r eb e t w e e nt h ec e l l si nt h i sm o d e l w ed r a wt h et u m o rg r o w t h c u r v e sa n dt h et i m ec u r v e sb yw h i c hw ec a r ld e s c r i b et h et i m ew h i c ht u m o rg r o w st ot h e d o u b l es i z ei nd i f f e r e n t o x y g e n c o n c e n t r a t i o n t h e s ec u r v e si n d i c a t et h a t o x y g e n c o n c e n t r a t i o nh a sa i m p o r t a n t a f f e c to nt h e g r o w t hv e l o c i t y a n ds i z eo ft u m o r , t h e a p p e a r a n c et i m ea n ds i z eo fn e c r o t i cr e g i o n si nt u m o r s t h e nw ec a nc u r et h et u m o r sb y p r e v e n t i n gt h e mo b t a i n i n gt h ea m p l eo x y g e n , w h i c hc a r l i n h i b i tt h et u m o r sg r o w t h d r a w t h ep r e s s u r ec u r v ei nc e r t a i no x y g e nc o n c e n t r a t i o nw h a ti n d i c a t e st h er a t i o n a l i t yo f p r e s s u r e d r i v et h e o r y s e c o n d l y ，t h i st h e s i si n t r o d u c e sam a t h e m a t i c a lm o d e lo f t h ee f f e c to fn u t r i m e n t sa n d i n h i b i t o r so i lt h e g r o w t ho ft u m o r s i tc a nb e f o u n dt h a tt h e r ei sac r i t i c a ln u t r i m e n t c o n c e n t r a t i o ni nt h ef o r e p a r to ft h et u m o rg r o w t hb yt h ec u r v e sw h a ti n d i c a t e st h ec h a n g eo f t u m o rr e g i o ni nd i f f e r e n tn u t r i m e n t sa n di n h i b i t o r sc o n c e n t r a t i o n t h er e s u l ts h o w st h a ta v a s c u l a rt u m o re i t h e r g r a d u a l l yd i s a p p e a r s o r c o n v e r g e s t oad o r m a n ts t a t e ，a n dt h e i n h i b i t o ra l w a y sr e d u c e st h et u m o rr a d i u s s ow ec a nc u r et h et u m o r sb yt w ow a y s t h ef i r s t w a y i s p r e v e n t i n g t h et u m o r s o b t a i n i n g t h en u t r i m e n tw h a tm a k e st h en u t r i m e n t c o n c e n t r a t i o nl e s st h a nt h ec r i t i c a lc o n c e n t r a t i o n ，t h es e c o n dw a yi sa d d i n gt h ea m o u n to f t h ei n h i b i t o r 华中科技大学硕士学位论文 t h et w om o d e l sd e s c r i b et h es i t u a t i o no ft h ee a r l yt u m o rg r o w t h ，w ec a nc o n s t r u c ta n e v vm o d e lw h a tc a dd e s c r i b et h et u m o rg r o w t hm o r ec l e a ra n de x a c tt h a np r e v i o u sm o d e l b yc o n s u l t i n go t h e rm o d e l s a n dt h ep r o d u c t i o no fm e d i c i n e w ec a l lk n o w t h ec h a r a c t e r i s t i c o ft u m o rg r o w t hm o r ed i s t i n c ta n dp r o v i d et h ea s s i s t st ot h et r e a t m e n to ft u m o rb yt h e s i m u l a t i o no f t h en e wm o d e l k e y w o r d s ：t u m o rg r o w t h m a t h e m a t i c a lm o d e l s i m u l a t i o np r e s s u r e n u t r i m e n t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个 人或集体己经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：关互 日期：o o 垆年，月，广日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和 借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在年解密后适用本授权书。 本论文属于， 不保密留。 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：关重 日期：0 。甲年，月r 日 雌名：席k 日期：知“年 月c f 日 华中科技大学硕士学位论文 1 1 课题的提出 1 绪论 肿瘤( t u m o r ) 是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严 重的一类疾病。据w h o 统计，全球每年因患癌症死亡的人数约为6 0 0 余万。在欧美 一些国家，恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。在我国，恶性肿瘤 的现症患者有3 0 0 多万人，每年新发病人约有1 6 0 多万人，每年死于恶性肿瘤的患者 约有1 0 0 万人。根据我国1 9 9 2 年卫生事业发展情况统计公报，城市地区居民恶性肿 瘤死亡率居死因第一位，为1 2 3 9 2 1 0 万，其中男性为1 5 1 0 8 1 0 万，女性为9 5 1 2 1 0 万。农村地区居民恶性肿瘤死亡率居第死因第二位，为1 0 1 3 9 1 0 万。其中男性为 1 2 5 7 9 1 0 万，女性为7 8 8 5 1 1 0 万。目前我国开始进入老龄化社会，城市人口比例逐 年增高，城镇工业生产迅速发展，环境污染日益严重，吸烟等不良生活习惯仍相当普 遍，可以预见，恶性肿瘤对人们生命健康的危害性还将日益增加。因此，对恶性肿瘤 进行积极的防治是世界各国的科研工作者所关注的焦点【lj 。近百年来为了攻克癌症这 一医学难题，世界各国都投入了大量的人力物力来研究它的生长规律和防治办法。 肿瘤是人体器官组织的细胞在各种内在和外界的致癌因素长期作用下，逐渐发生 持续性异常增生( 繁殖) 所形成的细胞团，其细胞增殖不受身体内部调节机构的控制。 医学上一般将肿瘤分为两类：( 1 ) 良性肿瘤瘤细胞在形态和功能上接近于相应组 织的f 常细胞。肿瘤多呈缓慢、膨胀性生长，压迫周围的正常组织，可以形成包膜， 所以分界清楚。肿瘤在局部生长，产生压迫和阻塞等症状，但瘤细胞不会从原发部位 脱落、转移到其他部位而形成新的转移瘤。大多数可被完全切除而不复发，能完全治 愈，对人体危害较小；( 2 ) 恶性肿瘤瘤细胞的结构和功能与相应正常细胞有较大 的差异，形态怪异，功能减弱、增强或丧失。肿瘤生长的速度快，常侵入周围的正常 组织，分界不清。瘤细胞很容易从瘤体上脱落下来，通过淋巴管、血管或其他腔道运 行到他处形成新的转移瘤。恶性肿瘤除了引起压迫和阻塞症状外，还可能合并出血、 坏死、发热等。由于恶性肿瘤呈浸润性生长，难以完全切除，术后容易复发，而且肿 瘤常常转移到局部淋巴结或向全身播散，难以彻底治愈，最终往往可导致患者死1 。：。 我们通常所悦的癌症就是指的恶性肿瘤。 华中科技大学硕士学位论文 肿瘤的生长速度取决于肿瘤细胞的产生和死亡速度。肿瘤细胞的产生速度则依赖 于完成有丝分裂的细胞的数目，通过动物试验，研究人员发现肿瘤细胞的生长速度在 最丌始呈指数增长形式，但随着肿瘤细胞的变大，细胞死亡数目的增多，其生长速率 会逐渐变慢。导致这种现象的主要原因是随着肿瘤细胞的增大，其对营养物质的需求 也在不断的增加，而原有的获取营养的方式已经不能满足需要，从而抑制了肿瘤细胞 的有丝分裂并导致未分化细胞的死亡，这一现象在一些生长迅速的肿瘤中表现的非常 明显。但不幸的是，当患者被确诊为癌症病人时，肿瘤细胞通常已经经过了早期的指 数增长阶段，其生长速度已经趋于平缓，并开始向周边组织扩散，错过了最佳治疗时 期。因此研究肿瘤细胞的生长特性对提早肿瘤的发现和诊断时间，提高肿瘤的治愈率 有着非常重要的作用。 生物实验是人们对肿瘤的传统研究方法，通过这种方法人们积累了大量的经验， 加深了对肿瘤的认识，直到现在它仍然是研究人员了解肿瘤的重要手段。但是，由于 肿瘤细胞并不是一些随机的、无组织的和分散的细胞团，因为它具有快速增长和恢复 的能力，所以研究人员可以将它当成一个自组织复杂动力学系统来研究和治疗。丽传 统的试管模型、活体模型和普通的数学建模方法就对此显得力不从心，因此迫切需要 多学科( 如医学、工程学、统计物理学和数学等) 加强合作，建立新的数学模型来仿 真肿瘤细胞的生长、扩散和转移过程。一些学者认为，近3 0 0 年来各项科学技术所取 得的巨大进展都是基于一个这样的思想：由于某种原因，宇宙间的万物都遵循这样 个规则它们都可以用简练的数学方程式( 组) 来表述，通过对这些数学方程的研 究，人们就可以了解这些事物的演化规律。因此，这一工作在2 0 世纪7 0 年代开始受 到国外一些研究人员的重视而逐渐开展起来，并取得了一系列的成果，国内这方面的 研究则起步于2 0 世纪9 0 年代。但由于起步较晚，且资料比较匮乏，应用的数学模型 较简单，因此，积极跟踪国外研究的最新动向，加强各学科间的合作尤其是与医 学研究人员的合作，利用生物实验的数据与数学模型仿真结果进行对比，从而对模型 进行修正和改进，并通过对数学模型的分析和仿真为生物实验提供帮助，以更好的认 识肿瘤生长观律，提高我国的肿瘤诊断和防治水平是目前研究工作的重点。 从系统科学的角度来看，肿瘤细艳可看成是一个复杂演化系统，肿瘤细胞的生长 过程是一个复杂系统演化的过程。研究肿瘤生长模型的演化规则，有助于加深对肿瘤 演化规律的理解和认识。利用数学工具，结合医学研究的成果和数据构造数学模型 为医学和系统科学提供了一个虚拟的肿瘤实验研究平台。在这个平台上对肿瘤进行虚 华中科技大学硕士学位论文 拟的仿真实验研究，对肿瘤细胞生长规律的认识和理解，提高肿瘤的预测、诊断和治 疗水平都具有积极的意义。 1 2 肿瘤细胞生长规律建模与仿真研究的状况 肿瘤生长并非是一种随机的和无组织的行为。作为一种生命体，肿瘤可以被视为 一个自组织的复杂动态系统，它并不是众多肿瘤细胞的彼此无关的简单堆积，其复杂 的行为很难用试管模型( i n v i t r o ) ，活体模型( i n v i v o ) 或一般的数学模型来描述和模 拟。但各个领域的学者依然做了大量的努力，试图对肿瘤生长过程建立一套理想的模 型【卫。下面介绍几种比较典型的肿瘤细胞生长模型和研究方法。 1 2 1 肿瘤细胞生长模型 医学家m e n d e l s o h n 等认为不同类型的肿瘤，在不同的环境下其生长方式可能不 同：肿瘤大小和时间的关系，有的表现为指数函数，有的表现为立方根函数，而有的 则是线性函数。 如果我们设v 为肿瘤的体积，k 为生长速率常数，b 为形状参数，m e n d e l s o h n 建 立了如下的肿瘤生长微分方程 业：k v 6 ( 1 1 ) d r 解出其解析解为 v 1 = r 1 一b ) ( k t + “ ( 1 2 ) 当取b = 2 3 时， l 1 v 3 _ ( 衙+ c ) ( 1 3 ) j 这表明肿瘤的生长可以表现为立方抛物线函数，根据临床观察c 3 h 小鼠乳腺癌细 胞的生长曲线就符合这种情况，其中b = 0 6 1 z2 3 。 当b = 1 时， d v ：k v ( 1 4 ) 山 这表示肿瘤的生长速率与肿瘤的大小成正比，其解析解为 i ，：c p “ ( 1 5 ) 华中科技大学硕士学位论文 这醴明肿瘤的生长呈指数形式。 1 ) 指数模型 1 9 3 5 年m o t t r a m 在研究小鼠皮肤癌生长规律的时候，认为肿瘤的肿瘤细胞总数n ( 或者体积v ) r 随时间t 的变化速度与n 是成比例的，从而提出了一个指数生长模型 3 1 。设n ( t ) 为时刻，的肿瘤细胞数目，设肿瘤细胞的相对增长率为五，如果( r ) 相对， 的变化率与n ( t ) 的瞬时值成正比，则有 d n ：a n ( 1 6 ) 设肿瘤细胞数目初值为。，则式( 1 6 ) 的解为 n ( t ) = n o e “ ( 1 7 ) 设肿瘤细胞增加一倍所需的时间为t ，即n ( t + r ) = 2 n ( t ) ，由此可得 = i n 2 t ( 1 8 ) 这就是肿瘤生长的指数模型，但是这种模型只适用与肿瘤的生长初期，当观察时 间较长时，肿瘤的生长将按指数关系递减，然后生长曲线逐渐趋于平坦。因此，在肿 瘤生长的后期理论值与实际观测值会出现较大的偏差。 2 ) l o g i s t i c 模型 荷兰生物数学家v e r h u l s t 提出的l o g i s t i c 模型对指数模型进行了修正。由于生理 上的限制，记肿瘤细胞数目的极限值为n 。，则关于( ，) 的微分方程可写为 型：肼监二型 ( 1 9 ) d t n 。一n o 一。陪 e 一惫丁 对式( 19 ) 求导，得 挚：五詈( 糕 圳1 = 五警( 糕 其拐点的横坐标为年，当c 粤时，二阶导数为正，曲线( f ) 是凹的；当 4 华中科技大学硕士学位论文 孥 n 。时，二阶导数为负，曲线( ，) 是凸的，并且曲线的凹凸弧段基本上是关 于拐点对称的。但在实践中专家发现，肿瘤细胞的实际生长曲线一般并不关于l o g i s t i c 模型的拐点对称，即l o g i s t i c 模型不能与实际数据很好的吻合。 3 ) g o m p e r t z 模型 g o m p e r t z 模型是肿瘤生长数学模型中比较著名的一个，其具体形式为 一d n ：一a n l n 旦 ( 1 1 2 ) d f 。， 其中( ，) 、a r j ，和五表达的意义与l o g i s t i c 模型中的参数相同a 方程( 1 1 2 ) 的解 为 阶一愕h “) 对式( 1 1 3 ) 分析可知其有下列性质： ( 1 ) 当，斗o o 时，( r ) 。这表明在肿瘤细胞生长的后期 ( 1 13 ) 肿瘤细胞数目将 ( 2 ) 当r 较小时，e “z 1 2 t ，则式( 1 1 3 ) 化简为( ，) z n o p “，可以看出 当，较小时，g o m p e r t z 模型近似的是一个指数模型。这和肿瘤细胞在生长初期呈指数 增长的实际情况是相符和的。 ( 3 ) g o m p e r t z 模型的解曲线的拐点的横坐标是：生，这说明它的解曲线不 是关于拐点对称的，所以该模型可以比较灵活的与实际数据吻合。 随后j r u s h e r 在此模型的基础上提出了一个更加一般的模型： 警= 等i 一( 寄h ，a ， 它的解为 n ，c r ，= ，。 ( 甓 。+ e i 一( 惫 。 一i c ，- ，s ， 华中科技大学硕士学位论文 研究这个模型可以发现上面介绍的三个模型均为u s h e r 模型的特殊形式： ( 1 ) 当口斗。时，警斗一删1 n 瓦n ，这就是g 。m p e r t z 模型； 心，当一- 时，警一心l 卜嵩j ，这就铘盯h 触模型； ( 3 ) 当口斗1 且。斗时，d d f n _ a n ，这样就得到了指数模型。 4 ) 引入阻滞因子的g o m p e r t z 模型 l a i r d 在研究肿瘤细胞生长的过程中，提出了一个引入阻滞因子的g o m p e r t z 模型 坚：限一b i n i v ) ( 1 1 6 ) d t 解出的g o m p e r t z 函数形式为 ：n 1 一“ ( 1 1 7 ) ( 1 ) 其中b 为阻滞因子，如果肿瘤细胞生长过程中没有阻滞因子的影响，即b = 0 时，其函数形式为 d n ：k n d ， ( 1 1 8 ) 这表明肿瘤细胞的生长是一个指数生长过程。 ( 2 ) 当0 功能细胞。有证据表明，肿瘤起源于机体的正常干细胞。肿瘤的发生主要表现 为一种分化障碍，不是逆分化现象，而是未能获得细胞成熟的特性。肿瘤组织中存在 的干细胞是一种能自我更新和增殖产生肿瘤细胞群体的细胞。肿瘤千细胞在肿瘤的发 生、发展和转移中起着十分重要的作用。 对职业性癌症、移民研究、地理流行病学和肿瘤发病趋势的研究结果均表明，环 境因素在肿瘤发生过程中也起着重要的作用 2 7 。 2 2 2 肿瘤细胞的生长方式和扩散 研究人员发现一个肿瘤细胞群体一般包含有四类细胞：( 1 ) 终末细胞：未分化为 成熟的细胞，已经丧失了分裂增殖能力；( 2 ) 过渡细胞：由干细胞分裂而来，增殖活 跃，可以使肿瘤细胞数目成倍增加；( 3 ) 千细胞，即肿瘤细胞群体的起源细胞：( 4 ) g n 期细胞。 从肿瘤生物学的角度看，肿瘤细胞群体的形成和发展，无论在数量、形态和功能 上都处于不断变化之中，它包括细胞增殖、分化、休眠和死亡。大多数的细胞群体是 由三种不同的亚群体混合而成，即连续的周期细胞、g o 期细胞和不可分裂的将要死亡 的终末细胞。各种肿瘤的生长速度有极大的差异，主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程 度。一般来讲，成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长较缓慢，几年甚至几十年。如果 其生长速度突然加快，就要考虑发生恶性转变的可能。成熟程度低、分化差的恶性肿 瘤生长较快，短期内即可形成明显的肿块，并且由于血管形成及营养供应相对不足， 易发生坏死、出血等继发性改变。 2 2 2 i 肿瘤细胞的生长方式 研究人员将肿瘤细胞的生长方式分为三类： ( 1 ) 膨胀性生长：大多数良性肿瘤表现为这种生长方式。这种肿瘤细胞生长缓 慢，不侵袭周围正常组织，随着肿瘤体积的逐渐增大，有如逐渐膨胀的气球，向四周 组织推挤。因此肿瘤往往呈结节状，周围常有完整的包膜，与周围组织分界清楚，一 般不会明显破坏器官的结构和功能。 ( 2 ) 外生性生长：良性肿瘤和恶性肿瘤都可发生外生性生长。发生在体表、体 腔表面或管道器官( 如消化道，泌尿生殖道等) 表面的肿瘤，常向表面生长，形成突 起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其摹 华中科技大学硕士学位论文 底部往往也呈浸润性生长，又由于其生长迅速，血液供应不足，这种外生性肿物容易 发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。 ( 3 ) 浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。肿瘤细胞分裂增生，侵入周 围组织阳j 隙、淋巴管或血管内，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织。此类肿瘤 没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。 2 2 2 2 肿瘤细胞的扩散方式 具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延( 直接蔓延) 而且还可以通过多种途径扩散至身体其他部位( 转移) 。其方式有如下几种： 1 ) 直接蔓延：随着肿瘤的不断长大，肿瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、 淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏邻近正常器官或组织，并继续生长。 2 ) 转移( m e t a s t a s i s ) ：良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才可能发生转移。肿瘤细 胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到他处而继续生长，形成与原发瘤同样 类型的肿瘤，这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为转移肿瘤或继发肿瘤。常见的转 移途径有以下几种： ( 1 ) 淋巴道转移：肿瘤细胞侵入淋巴管后，随淋巴流首先到达局部淋巴结。肿 瘤细胞到达局部淋巴结后，先聚集于边缘窦，以后生长繁殖而累及整个淋巴结，使淋 巴结肿大，质地变硬。有时有转移的淋巴结由于肿瘤组织侵出被膜而互相融合成【虱块。 局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其它淋巴结，最后可经胸导管进入血 流再继发血道转移。 ( 2 ) 血道转移：由于动脉壁较厚，同时管内压力较高，故肿瘤细胞多经小静脉 进入血管。少数亦可经过淋巴管进入血管。肿瘤细胞侵入血管后随血液流到达远隔器 官继续生长，形成转移瘤。 ( 3 ) 种植性转移：体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时，肿瘤细胞可以脱落 并像播种一样，种植在体腔和体腔内各器官的表面，形成转移瘤。这种转移的方式称 为种植性转移或播种。有时候手术也可能造成种植转移。 2 2 2 3 肿瘤细胞的浸润和转移机制 恶性肿瘤的浸润和转移机制目前研究的比较多的是局部浸润和血行播散两种方 式。 1 ) 局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制是一个由一系列步骤组成的复杂过程， 6 华中科技大学硕士学位论文 目i u 尚未十分明了。前面提到的浸润能力强的肿瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形成 对此都起着重要的作用。肿瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基质( e x t r a c e l l u l a r m a t r i x e c m ) 。细胞外基质在机体内分隔上皮组织和结缔组织，包括基底膜和间质性 结缔组织，主要是由胶原、糖蛋白和蛋白多糖组成。正常上皮细胞与基质的结合是通 过存在于上皮细胞膜表面的整合素( i n t e g r i n ) 的粘附分子与存在于基质中的其配体的 结合来实现的。肿瘤细胞的e c m 主要成分基底膜的侵袭是一主动过程，可分为 三个步骤： ( 1 ) 癌细胞附着于基底膜( a t t a c h m e n t ) ：正常上皮细胞具有的- - * d o 整合素 层粘连蛋白( 1 a m i n i n ，l n ) 的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的l n 分子 结合而使上皮细胞附着。而癌细胞则有更多的l n 受体，分布于癌细胞的整个表面， 使癌细胞更容易与基底膜粘附。纤维粘连蛋白( f i b r o n e c t i n ，f n ) 也是基底膜的成分， 可与上皮细胞表面的一种整合素f n 受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞f i g 受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与l n 类似的关系； ( 2 ) 细胞外基质的降解( d e g r a d a t i o n ) ：在癌细胞与基底膜紧密接触4 - - 8 小时后， e c m 的成分，如l n 、f n 、蛋白多糖和胶原纤维( 型) 可被癌细胞直接分泌的蛋 白溶解酶( 包括型胶原酶、尿激酶型胞浆素原活化物、组织蛋白酶d 等) 溶解，使 基底膜产生局部的缺损。癌细胞也可诱导宿主细胞( 如纤维母细胞) 产生蛋白酶，使 e c m 溶解。 ( 3 ) 癌细胞的移出( m i g r a t i o n ) ：癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出是借助 于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞激肽，如自分泌移动因子 ( a u t o c r i n em o t i l i t yf a c t o r ) 可诱导瘤细胞的移动。基质成分( 如胶原、l n ) 的降解产 物和某些生长因子( 如胰岛素样生长因子i 和i i ) 对癌细胞有化学趋向性。癌细胞穿 过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管 壁时，可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。 2 ) 血行播散：因为单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的免疫细胞消灭，所 以进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一。但被血小板凝集成团的 癌细胞形成的瘤栓则不易被消灭，并可与形成栓塞处的血管内皮细胞粘附，然后以自 述机制穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶，如图2 , 2 所示。由于肿瘤的异质化 而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤其容易形成广泛的血行播散。 有关研究表明转移的发生不是随机产生的。早在1 8 8 9 年p a g e t 在对7 0 0 多例乳腺 华中科技大学硕士学位论文 癌的转移进行分析后，就发现有明显的器官倾向性，并提出有名的“种子和土壤”学 说。血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤来看具有特殊的亲和性，如肺癌易转移 到肾上腺和脑：甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨。产生这种现象的原因目前还 不清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分 子特异性结合的配体( 如血管细胞粘附分子) ，或者由于靶器官能够释放某些吸引癌 细胞的化学吸引物质( 如胰岛素样生长因子i 和i i ) 。与上面的情况相反，转移瘤在 某些组织或器官中不易形成，有的学者认为可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤 的生长有关。例如脾虽然血液循环丰富但转移癌少见，可能是因为脾是免疫器官；横 纹肌转移瘤很少，可能是因为肌肉经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过 高，不利于肿瘤生长。 剀2 2 恶性肿瘤浸润平转移机制 华中科技大学硕士学位论文 2 2 3 肿癯的测定 医学上一般采用同位素标记法来测定细胞周期时相的时间。应用标记分裂细胞百 分率的方法所获得的实体肿瘤细胞周期时间t c 为1 5 2 0 0 小时。 测定肿瘤的生长率有多种方法。如体表的实体肿瘤的生长率；通常用先后不同时 期直接测量肿瘤块的体积来表示。测定体内生长的肿瘤，常用体积倍增时间( d o u b l i n g t i m e ，t d ) 来表示。例如，肺部或腹腔内的肿瘤，可用x 射线或超声波扫描法测定肿 瘤直径，然后，间隔一定的时间再用相同的方法测定一次。两次测得得直径可按 g e r s t e n b e r g 公式计算t d ： t d = 面而0 i r( 2 1 ) l o g d ，一l o gd 0 其中，d o 为第一次测得的肿瘤半径，口为经过，时间后测得的肿瘤半径。 肿瘤生长中的重要参数还还包括细胞丢失因子、增殖比( g r o w t h f r a c t i o n ，g f ) 和 坏死比( n e c r o t i cf r a c t i o n ，n f ) 。增殖比g f 和增殖细胞数量p 、休眠细胞总数q ( 包 括处于分裂周期外的休止细胞) 之间的关系为： g f ：j l( 2 2 ) p + q 同理计算坏死比n f ： n f ：l ( 2 3 ) ，+ q 其中n 是坏死细胞数量。 细胞丢失因子最难估计，一般可根据倍增时d t 和潜在倍增时d t m 的比较来计算 细胞丢失因掏一鲁 ( 2 4 ) 应用放射性同位素的d n a 前体物体可标记s 期的细胞。通过放射自显影技术能 统计被标记的细胞数量。标记指数( 1 a b e l i n gi n d e x ，l i ) 可作为肿瘤细胞群体增殖的 一个大体上的度量。 具有高生长率、高增殖比和低丢失因子的肿瘤( 例如有较多处于m 期细胞的肿 瘤) ，对放射线的敏感性最大。具有高标记指数和高丢失因子的肿瘤( 例如有较多处 于s 期细胞的肿瘤) ，对药物的化学敏感性最大。因此测定肿瘤群体增殖动力学的各 种参数，对制定放射治疗或化学治疗方案都具有一定的参考价值。 1 9 华中科技大学硕士学位论文 3 考虑坏死区域的数学模型仿真 在肿瘤生长的早期阶段，肿瘤细胞通常是通过扩散的方法来获得营养物质：由于 细胞内外的营养物质的浓度不同( 一般是细胞外的营养物质的浓度大于细胞内的浓 度) ，则营养物质在浓度差的作用下，从细胞外向细胞内渗透。因此研究人员一般将 早期的肿瘤假设为一个各向同性的球体，从外层向里划分，一般可以分为下面几个相 邻的区域：最外面的部分是生长迅速的增殖细胞；向内看，接着的一个区域是由特有 的非增殖细胞组成；在最里面的就是坏死的肿瘤细胞区域，它由细胞外液体，细胞残 骸和细胞废弃物组成。大多数的数学模型之所以认为会有坏死区域的存在，是因为随 着肿瘤细胞的迅速增长，肿瘤内层的细胞依靠扩散的方法获得的氧气或营养物质已经 不能满足其生长的需要，从而导致细胞的大量死亡。p l e a s e 在1 9 9 8 年就提出了一个 基于上面考虑的肿瘤生长模型 3 6 1 。图3 1 表明了随着时间的变化，肿瘤各个区域的演 化趋势。其中最外层的是迅速生长的增殖细胞层，中间的是静止的非增殖细胞层，最 里面的白色内核是坏死的细胞，周围的环境为正常的组织细胞。 t = 5 0t = 1 0 0t - - - - - 1 5 0 图3 1早期肿瘤细胞的演化 3 1 数学模型的提出 在这个肿瘤生长的数学模型中，考虑了坏死区域的发展过程，这个区域会随着时 间的推进而改变自己的形状 2 8 - 3 6 】。为简单起见，我们认为这个区域中的主要物质成分 是肿瘤细胞和细胞外液体，同时考虑三个主要的物理过程： 1 ) 氧气的扩散； 2 ) 液体的守恒； 3 ) 作用于细胞外液体和细胞的外力。 华中科技大学硕士学位论文 图3 2 表明了上述物理过程的相互关系。其中u 。表示的是细胞外液体流，u 。表 示的是细胞和细胞外基质流。这幅图还表明了细胞的分裂和生长机制和在这个过程中 对细胞外液体的消耗。 图3 2 三个物理过程的相互关系 在这个模型中作了如下假设： 1 ) 氧气浓度决定了肿瘤细胞的分裂和死亡速度，因此这个模型的基本组成部分 就是氧气的扩散过程和肿瘤细胞对氧气的消耗； 2 ) 肿瘤块内的肿瘤细胞本质上都是由水组成，因此可以认为肿瘤细胞的死亡过 程就是将细胞转变为水，与之相对应的肿瘤细胞的分裂就是水转变为细胞； 3 ) 在细胞外液体和细胞之间存在力的相互作用，正是这些力的作用决定了肿瘤 块内的肿瘤细胞的生长和坏死区域的发展。 由于氧气的扩散非常迅速，引入扩散系数d ，则肿瘤内部的氧气浓度c ( x ，) 服从 准静态方程 d v 2 c = a c ( 3 1 ) 为简单起见，假设活的肿瘤细胞消耗氧气的速度和本地的氧气浓度成难比，“为 这个比例常量。 假设肿瘤细胞全部由不可压缩的水组成，则细胞外液体转化为肿瘤细胞的速度为 华中科技大学硕士学位论文 s ( c ) ( 速率s ( c ) 表示的是单位体积的肿瘤在单位时间内产生的新的肿瘤细胞的数 量) 。在这个模型中，转化速度s ( c ) 满足下面的关系式s ( c ) = d c p ，其中d 和e 都 是常量。当s ( c ) o 时，表示肿瘤细胞开始死亡并转变为细胞外液体。肿瘤细胞的表 面移动速度用u 。表示，考虑到一些实际情况，实际的速度定义为u 。( 1 一) ，这里是 细胞外液体与给定的肿瘤数量的比值。则u 。满足如下等式： v u ，= s ( c ) ( 3 2 ) 与之相似的，细胞外液体的表面速度u 。满足下面的等式： v u 。= 一s ( c ) ( 3 3 ) 在肿瘤块和肿瘤细胞之间流动的细胞外液体含有一些细胞团，这些细胞团就像一 个多j l 的介质。作用在细胞外液体上的外力平衡可用下式描述： 玑一毛u 一胛 3 4 其中p 。细胞外液体的压力，k 是渗透常量。如果考虑到肿瘤细胞的运动，并且认 为肿瘤细胞是无粘性的，则这个模型的全部外力平筏为： 口胛只= 一( 1 一庐) v ( 3 5 ) 其中p 。是作用在肿瘤细胞之间的作用力。这种细胞间的作用力是独立于细胞外 液体作用力的，它通过包围着细胞的细胞外基质发生作用，而且这些细胞间作用力的 性质与细胞的内部作用力不同。 考虑到上面这些条件，则模型的解应该满足下面的关系式： u 。= 一u ， ( 3 , 6 ) 只确一半( 只咄) 7 这早p o 是肿瘤区域的背景压力。在以前的类似模型中是引入表面张力作为细胞和 液体流动的驱动机制，而这个考虑了压力的模型则认为细胞和液体流动的驱动机制是 细胞的死亡和生长， 为了得出这个模型的解，以描述肿瘤细胞和坏死区域是如何生长的，假设了如下 华中科技大学硕士学位论文 的边界条件：在肿瘤区域某些部分氧气的浓度为c = c 。由于肿瘤细胞是近似无粘性 的，在没有外部压力作用的情况下，细胞将会松弛的聚集在一起，而细胞压力迫使细 胞聚集在一起并保持肿瘤的紧密性。但是，如果细胞周围的细胞外液体的压力比当前 细胞的压力高，相邻的细胞间就会出现间隙，并有可能完全分开。因此，在这个模型 中，整个肿瘤细胞区域中的所有点的压力都满足关系式只只。尤其值得注意的是， 肿瘤细胞的边界必须不断移动以确保这一关系式在所有时间内都是有效的。根据这一 假设和公式( 3 6 ) 和( 3 7 ) 可以得出下面的结论：在任何边界都有关系式p = p 。成 立。 通过适当的比例缩放： c = c o i ( 3 8 ) 耻”器a c - f 芦 l l 一口】 ( 3 9 ) ( 3 1 0 ) 扛型i ( 3 1 1 ) 出。 并舍弃一些不必要的考虑后，可以得到下面的模型描述： v 2 c ：c ( 3 1 2 ) v 2 p ：口一c ，( 口： ) ( 3 1 3 ) d e o 而与细胞和细胞外液体流动相关的边界条件为： 一v p h 0 ( 3 1 4 ) 一v 户h p ，0 ( 3 15 ) ( 一v 尸n ) ( - v e - n u 。) = 0 ( 3 1 6 ) 在某些边界上氧气浓度满足c = 1 ，而同时在另外一些边界氧气浓度为0 。n 是指 向解区域外的法矢量，v 。是边界上这个方向的速度。 正 华中科技大学硕士学位论文 从上面的介绍可以看出，这个模型具有如下特征：首先，认为肿瘤细胞是无粘性 的，利用细胞外液体的内部作用