第四十四篇 人工合成抗菌药PPT课件.ppt

,第四十三章人工合成抗菌Artificialsyntheticantibacterialdrugs,1,人工合成抗菌药分类,喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物,2,第一节喹诺酮类药物一概述,第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1973）第三代（含“F”）1990年前上市诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星,3,第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星克林沙星,1990年后上市氟罗沙星洛美沙星左氧氟沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）,欧美已撤出市场,4,二共同特点,1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广4、不良反应较少,5,三化学结构与作用关系,母核：4-喹诺酮（3位均有-COOH）1.6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期,R7,6,2.N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。3.7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。4.光敏反应(8位):8位引入氟后,会增强药物的光敏反应,如被甲氧基取代,则光敏反应降低.5.中枢神经系统毒性(7位),7,四抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感氟喹诺酮类属于广谱杀菌药,8,2、机制：（1）抑制细菌DNA回旋酶（G-）（2）抑制细菌拓扑异构酶IV（G+）干扰DNA复制（哺乳动物的是拓扑异构酶II，因此不良反应较小）,9,细菌直径12MDNA分子长度1000M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶）,10,DNA回旋酶,ADNA链断裂与重接B能量转换，ATP水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为A亚单位,11,12,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势机理回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓主动排出机制,13,五药动学,吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）,14,15,六临床应用,敏感菌感染1、泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他：骨髓炎、关节感染五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,16,七不良反应,1、胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）2、中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），儿童大剂量应用可致关节痛。孕妇、哺乳期避免用。跟腱炎、肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性,17,八禁忌及药物相互作用,1、H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用4、不宜用于儿童、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫病史者,18,九常用药物特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为3545%，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,19,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药,20,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,21,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍3、不良反应少,22,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用度高（90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、t1/2长，存在PAE，1次/d4、光敏反应发生率较高,23,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体感染,24,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA（耐甲氧西林金葡菌）高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2、t1/2长（17.6h），1次/d3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌（2）支原体、衣原体感染（3）第二线抗TB药4、不良反应光敏性皮炎,25,第四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效,26,第二节磺胺类药物,SulfonamidesProntosil，1935,27,磺胺药是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构是对氨基苯磺酰胺，其对位氨基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被杂环取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长。,28,一分类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,29,30,二抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体磺胺类药物属广谱抑菌药,31,选择：SD脑膜炎球菌SMZ伤寒SDM疟原虫（麻风、结核）SML、SD-Ag绿脓,32,三作用机制抑制二氢叶酸合成酶抑制核酸、蛋白质合成由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。,33,甲氧苄啶,（-）,34,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等,1、抗菌谱广？,2、毒性低？,3、首剂加倍？,4、耐药性（交叉）？,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力比PABA低5000-25000倍,同一机制,35,四注意事项,磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小得多，因此应首剂加倍脓液和坏死组织中含大量的PABA，可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为PABA，也减弱磺胺药的作用，故有必要排脓并避免伍用普鲁卡因,36,五耐药性,较易产生,磺胺药之间有交叉耐药性机制：合成过量的PABA产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶降低细菌对药物的通透性而降低菌体内药浓改变代谢途径而直接利用外源性叶酸,37,六体内过程,1.吸收用于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全，4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。2.分布吸收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两种形式存在：(1)游离型（有抗菌作用）(2)结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不易从肾排出）但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一,38,3.代谢磺胺主要在肝内代谢,主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶，损害肾脏。4.排泄从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。,39,七临床应用,1、流脑首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率低,脑脊液浓度高)，PNCG次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP(抗菌作用强,口服吸收快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低),40,4、肠道感染溃疡性结肠炎SASP肠炎、菌痢SMZ+TMP伤寒SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2）眼部感染SA（无刺激性、穿透力强）6、疟疾预防SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,41,八不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见（1）多饮水：大于1.5l/d尿量、药浓（2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史,42,3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力用药期间不应从事高空作业和驾驶6、肝功能损害新生儿黄疸：幼儿肝功能不完善,解毒能力差，处理血中游离胆红素差,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离胆红素增多，从而出现黄疸。,43,优点：1、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,44,甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）1968,特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）,45,3、应用：与磺胺合用，不单用（1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道（4）伤寒4、不良：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,46,硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）,呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎冲洗。,47,硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、尼莫唑应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效）2、滴虫病3、阿米巴病4、贾第鞭毛虫病（见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）,48,光毒性,光毒性是喹诺酮类药物中较为严重且常见的毒性反应。由于某些喹诺酮类药物的光稳定性较低，服用后可能发生光诱导突变和光致癌作用。沉着在皮下的某些药物，经紫外线照射可产生皮肤的色素沉着，并引起皮肤过敏反应，如红斑、瘙痒、风疹、皮疹等，严重者甚至会出现皮肤脱落现象。一般认为喹诺酮类的光毒性反应和产生单线态氧有关。研究表明具有不同光毒性反应的喹诺酮化合物产生单线态氧的产生速率和其光毒性呈正相关。,49,光毒性与构效,一般认为8位取代基决定其光毒性的大小。如8位卤素取代可提高吸收度从而增强抗菌活性，但其光毒性极大；引入烷氧基抗菌活性不变但可降低光毒性；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。此外5位取代也与光毒性有一定的关系。如司帕沙星，8位F取代，5位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光毒性最大，小剂量即可引起光敏反应。根据上述关系，可以通过改造母环8位的取代基，降低光毒性。如莫西沙星和加替沙星8位取代基为甲氧基，几乎无潜