5氟尿嘧啶合成工艺与研究.pdf

武汉科技大学硕士学位论文 第1 页 摘要 5 氟尿嘧啶是一个重要的抗肿瘤药物，也是合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体， 本文对其合成工艺进行了研究。以自制的氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠的甲苯溶液中使之 与甲酸乙酯缩合生成甲酰氟代乙酸酯烯醇式钠盐，不经分离直接与o 甲基异脲硫酸盐环合 得2 甲氧基5 氟尿嘧啶中间体，再经稀盐酸水解得到5 氟尿嘧啶，总收率4 5 5 ，产物纯 度大于9 5 0 。 对影响中间体合成的相关因素做了较为详细的研究，结果表明：整个过程都需在氮气 保护条件下进行，且温度和时间对反应的影响特别重要：缩合过程中应分段控温，即先在 2 0 ( 2 条件下反应2 0r a i n ，再升到3 5 ( 2 反应一段时间，2h 为宜；环合温度不宜过低或过高， 选择4 0 - - 5 5 之间的某个恒定温度为宜，波幅应严格控制在2 之内。中间体的最佳合成 条件为：n 2 保护，缩合温度3 5 1 2 ，缩合时间为21 1 , n ( 氟乙酸甲酯) ：n ( 钠) ：1 1 ( 甲酸乙 酯) ：n ( o 甲基异脲硫酸盐) = 1 0 ：3 0 ：2 5 ：1 0 ，环合温度为4 0 ，环合时间为6h ，此时 目标产物的收率为5 9 5 。 中间体水解生成5 氟尿嘧啶的过程比较简单，当原料用量为0 5 0 0g 时最佳合成条件为： 盐酸浓度2 0 ，盐酸用量1 2m l ，反应温度6 0 ，反应时间4h ，此时收率达n 7 6 3 。在不 影响原料浓度的情况下，增大盐酸的浓度或将反应时间延长1 2h ，产物收率基本无变化。 关键词：5 氟尿嘧啶；合成；2 甲氧基5 氟尿嘧啶；氟乙酸甲酯；0 甲基异脲硫酸盐 第页武汉科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t 5 - f l u o r o u r a c i li sa ni m p o r t a n ta n t i t u m o rd r u g ，a sw e l la st h ek e yi n t e r m e d i a t ef o r p r o d u c i n ga n t i t u m o rd r u g so ff l u o m p y r i m i d i n ea n a l o g u et y p e t b i st h e s i sf o c u so nt h es y n t h e t i c t e c h n i q u e so f5 - f l u o m u r a c i l c o n d e n s i n gm e t h y lf l u o r o a c e t a t ea n de t h y lf o r m a t ei nt h ep r e s e n c e o fs o d i u m m e t h o 对d ea n dt o l u e n ew i t ht h ef o r m a t i o no fm e t h y l f o r m y l f l u o r o a c e t a t ee n o l a t e ， w h i c hw a sn o ts e p a r a t e da n dr e a c t e di m m e d i a t e l yw i t ho - m e t h y l i s o u r e as u l f a t et of o r mt h e i n t e r m e d i a t eo f2 - m c t h o x y l - 5 - f l u o r o u r a c i l ，f o l l o w e db yh y d r o l y z e di na q u e o u sc h l o f i ca c i dt o o b t a i n5 - f l u o r o u r a c i l 1 1 舱o v e r a l ly i e l do ft h ef i n a lp r o d u c tw a s4 5 5 a n di t sp u r i t yw a sa b o v e 9 5 0 e f f e c to fm a n yf a c t o r so nt h es y n t h e s i so f2 - m e t h o x y l - 5 - f l u o m u r a c i l 、懈s t u d i e dw i t hg r e a t e m p h a s e s ，f o re x a m p l et h ep r e s e n c eo fn i t r o g e n , 北瓤嫩o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，f e e dr a t i o ， e t c 1 1 地r e s u l ts h o w e dt h a ti tw 弱n e c e s s a r yt oo p e r a t et h ew h o l ep r o c e s su n d e rt h ep r o t e c t i o no f n i t r o g e n , d u r i n gw h i c hf a c t o r so ft c m l r a t u ma n dl c a c t i o nt i m ep l a y e di m p o r t a n tr o l e s o no n e h a n d , c o n d e n s a t i o np r o c e s sn e e d e dp r o g r a m m e dt e m p e r a t u r e s ，n a m e l yc o n d u c t e dt h e 北a 砸o n u n d e r2 0 cf o r2 0m i n u t e s ，t h e nr a i s e dt h et e m p e r a t u r et o3 5 ca n dm a i n t a i n e df o ra n o t h e r2 h o u r s o nt h eo t h e rh a n d , t e m p e r a t u r ei nt h ec y c l i z a t i o np | s ss h o u l db em o d e r a t ea n dc o n s t a n t w i t ht h ef l u c t u a t i o nn o tb i g g e rt h a n2 ，ac e l t a i nv a l u eb e t w e e n4 0 ca n d5 0 v c a ss u i t a b l e m o p t i m u mc o n d i t i o n sw e 托a sf o l l o w s ，n i t r o g e np r o t e c t i o n , c o n d e n s a t i o nt i m eo f2h ，n ( m e t h y lf l u o r o a c e t a t e ) ：nq 瑚：n ( e t h y lf o r m a t e ) ：n ( o - m e t h y l i s o u m as u l f a t e ) = 1 0 ：3 0 ：2 5 ： 1 0 ，c y c l i z a f i o nt e m p e r a u n e4 0 a n dc y c l i z a t i o nt i m e6hy i e l d i n g5 9 5 o f2 一m e t h o x y l 5 - f l u o m u r a c i l n 地p r o c e s so fh y d r o l y z i n g2 - m e t h o x y l - 5 一f l u o r o u r a c i li na q u e o u sc h l o r i ca c i dw 撼s i m p l e w h e n h y d r o l y z i n g0 5 0 0gi n t e r m e d i a t ei n1 2m l o f2 0 c h l o r i ca c i da tt h et e m p e r a t u r eo f6 0 f o r4h o u r s ，7 6 3 y i e l do f5 - f l u o r o u r a c i lw 懿o b t a i n e d h i g h e rc o n c e n t r a t i o no fc h l o 血a c i do r l o n g e rr e a c t i o nt i m ew i t h i n2h o u r sh a dl i t t l ee f f e c to nt h er e a c t i o ni ft h ec o n c e n t r a t i o no ft h e r e a g e n tk e p tc o n s t a n t k e yw o r d s ：5 - f l u o r o u r a c i l ；s y n t h e s i s ；2 - m e t h o x y l - 5 f l u o r o u r a c i l ；m e t h y lf l u o r u 蛐t e ； o - m e t h y l i s o u r e as u l f a t e 武汉科技大学硕士学位论文 第1 页 第一章综述 1 1 含氟医药及其中间体介绍 自1 8 9 6 年首次合成氟乙酸乙酯以来，含氟有机化合物开始引起人们的注意。三十年 代氟氯烃类制冷剂的应用、二战期间曼哈顿工程的实施以及五十年代抗肿瘤药物5 氟尿嘧 啶的合成等历史性突破极大地促进了有机氟化学的发展【1 1 。有机氟化学品因其独特的性能、 功效和生理活性，在材料、农药尤其是医药等方面的研究和应用十分活跃，几十年来一直 方兴未艾。 由于氟原子半径小，具有较大的电负性，它所形成的c - f 键键能要比c - h 键大很多， 能够显著增加有机氟化合物的稳定性和生理活性；氟原子半径与氢原子半径接近，以氟原 子置换有机物中的氢原子后，生物体往往不能识别而摄入，从而发挥良好药效g 含氟有机 物还有较高的亲脂性和疏水性，易于被生物体吸收和传递，因而很多含氟医药具有用量少、 毒性低、药效高、代谢能力强等特点，从而使其在医药领域的应用日益普遍叫j 。 1 1 1 含氟医药及其中间体的发展现状 含氟医药的发展始于2 0 世纪5 0 年代，至今已有6 0 多年的历史网。7 0 年代商业氟化 剂的研究和应用以及安全、有选择性地向有机物中引入氟原子方法的实现，使得含氟医药 产业开始迅猛发展，大量的新药不断上市，使用范围日益广泛，目前已涉及消炎类、中枢 神经系统类、抗肿瘤类、抗代谢类、抗病毒类、抗原虫类、抗真菌类、降血脂类等各个方 面。有文献报道，1 9 7 0 年到2 0 0 6 年间含氟医药的产量增幅从2 急速增加到1 8 左右；在 美国，2 0 0 2 年批准上市的3 1 种新药中有9 种含有氟原子，占2 9 n 。含氟医药在新药开 发中所占的比例逐渐增大，其需求量也在膨胀，这直接促进了含氟医药中间体的发展，其 前景十分看好。目前国内外围绕含氟医药的研究依然十分活跃，重点在手性含氟化合物和 原有药物的药效改进等方面d 】。 我国萤石资源丰富，在发展氟化工方面有着得天独厚的原料优势，目前已经成为含氟 有机中间体和含氟药物产量最大的国家之一川。但就整体而言，国内生产企业规模小、分 布散、技术含量不高，生产质量好、附加值高的产品难度很大。 1 1 2 含氟医药及其中间体的合成方法 含氟有机化合物如此重要，但在自然界中存在极少，能够作为药物使用的更是微乎其 微，目前市场上的含氟药物均由人工合成方法得到。向有机物中引入氟原子的方法主要有 直接氟化法、b a l z - s c h i e m a n n 法、无水氟化氢重氮法、电化学氟化法、卤素交换氟化法、 氟代脱硝法、特殊氟化试剂氟化法等阻加】。其中b a l z - s c h i e m a n n 法在重氮盐热分解的过程 中会产生大量的有毒气体b f 3 ，限制了其在工业上的应用；特殊氟化试剂氟化法也仅在实 验室使用。 第2 页武汉科技大学硕士学位论文 1 1 3 抗肿瘤药物5 一氟尿嘧啶简介 5 氟尿嘧啶( 5 f l u o r o u r a c i l ，5 f u ) 由d u s c h i m k y 等【l l 】于1 9 5 7 年首次合成，它是第一 个根据一定设想而合成的抗代谢药，并且是目前临床上应用最广的氟代嘧啶类抗肿瘤药 物，对消化道癌以及其它实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有极其重要的地位。 用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物 的体积与原化合物几乎相等，加之c - f 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代 替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶( t s ) 抑制剂。5 - f u 及其衍生物在体内首先转变 为氟尿嘧啶脱氧核苷酸( f i j l ) i 心) ，与t s 结合，再与5 ，1 0 次甲基四氢叶酸作用，由于 c f 键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸( t i ) r p ) ，使酶( t s ) 失活。从 而抑制d n a 的合成，最后肿瘤细胞死亡。 由于5 - f u 在体内半衰期短( 约2 0 分钟) ，选择性较低；引起骨髓抑制而毒副作用大； 且其治疗剂量与中毒剂量接近，需要静脉持续用药，给病人带来不便和痛苦，多年来国内 外学者对其进行了大量的化学修饰工作，并对其药理、毒性、代谢等进行了深入研究，在 合成低毒高效、性质稳定的5 - f u 前体药方面取得了很多成果嗡1 2 - 1 9 1 。其中，有些药物已经 上市或进入、期临床研究阶段，如替加氟( f t ) 、卡莫氟( h c f u ) 、双呋氟尿嘧啶 ( f d 1 ) 等。这些前体药的结构如图1 1 所示。 f o f o 卜乙酰基一3 邻甲苯皓5 - 氟尿嘧啶 1 ，3 - 取代+ 氟尿嘧啶替加氟f t o h 卡莫氟 l 剧 图1 1 一些5 - f u 前体药的结构 啦! 1s t r u t t u r e so fs o m e 5 - f up r o d r u g s 5 氟尿嘧啶类抗肿瘤药物从发现到现在取得了长足的进步，但为了不断降低其毒副作 用，增强其疗效，目前对5 f u 的结构修饰工作仍在不断进行之中。 武汉科技大学硕士学位论文 第3 页 1 25 一氟尿嘧啶的合成方法 作为合成氟嘧啶系列抗肿瘤药物的重要中间体，5 氟尿嘧啶的合成引起了国内外科学 工作者的广泛兴趣。1 9 5 7 年到现在的半个多世纪中，各国投入大量的人力物力对5 氟尿嘧 啶的合成进行了研究，取得了很多重要成果，概括起来主要有以下几种方法。 1 2 1 直接氟化法 7 0 年代元素氟与有机化合物的反应被广泛研究后，直接氟化制取5 - f u 的方法也应运 而生。该法主要以尿嘧啶、胞嘧啶、乳清酸等为原料，以惰性气体( n 2 ，h e 2 ) 稀释的f 2 或活泼性的含氟化合物( s f 6 ，c f 3 0 f ，f o s 0 2 f ，c 1 9 x e f 6 ，c s s 0 4 f 等) 为氟源，在酸性 溶剂中反应生成相应的中间体，经后处理得到5 f u 。 1 2 1 i 以尿嘧啶为原料 该法研究最早最充分，与之相关的文献报道也最多，在此仅举几个使用不同溶剂的突 出例子，其它相关合成路线如图1 2 所示。 一、o 叫f ，戍 a f 2 咿，从 a 慨一- 乃。眠 f 2 , n 2 ( i ：i ) f o s o a v ： f 2 i 惦o o h c l w v 时s c h _ a 2一厶 i f 羽o ：9 ) p o i 桃即- 奴 帕 揣- 砖呲眦 c 吼f 刚洲 图1 2 以尿嘧啶为原料直接氟化合成s - f u f i g 1 2s y n t h e s i so fs - f ub yd i r e c t f l u o r i n a t i o nu s i n gu r a c i la ss t a r t i n gm a t e r i a l 第4 页武汉科技大学硕士学位论文 在2 0 左右，将1 ：5 f 2 - n 2 以2 0 0 - 3 0 0n d j m i n 的速度通入到2g 尿嘧啶1 7 0m l 乙酸溶 液中，持续1 2 1 5h ，得到5 2 - 5 5 的5 f u l 2 0 。 2 0 - 2 5 下，将l ：2 1 4 他- 1 屺通入到含有2 1 6g 尿嘧啶的3 0 0m l 冰乙酸中，通气速度 为1 5 0 - 1 8 0m l m i n ，反应1 2 1 5h 后，再在9 0 , , - 9 5 下回流4 5r a i n ，直至中间体5 氟- 6 乙氧基5 ，6 二氢嘧啶转化为5 - f u ，收率8 0 , 8 4 1 2 1 1 。该反应需在剧烈搅拌条件下进行，工 业生产存在一定的安全隐患。 1 0 下，将l ：3 f 2 通入到含有0 0 4 5g 尿嘧啶的质量分数为6 0 的i - i f 溶液中 ( w ( u r a c i l ) = 1 0 ) ，反应1h ，得8 8 的5 f u 网。此反应用到腐蚀性和毒性都较大的氢氟 酸，对设备和劳保要求高。 在3 0 - 5 0 下，将尿嘧啶在磷酸溶液中氟化，然后加热反应混合物，即可得到5 - f u ， 收率6 7 5 8 4 5 。将含有尿嘧啶的8 5 磷酸溶液，在5 下，通入f 2 h e ( 1 0 ：9 0 ) 的混合物， 进行氟化，然后，在常压下，于1 8 0 加热5r a i n ，收率8 4 5 p 3 1 。 于0 1 2 左右，以6 0 - 1 2 0m l m i n 的速度将l ：钔已- 1 叱引入到含有9g 尿嘧啶的3 0 0m l ( f 3 c ) 2 c h o h 溶液中，保持1 0 0r a i n ，得到中间体化合物，收率9 9 2 ，然后在甲苯中回流， 冷却至沉淀析出，得到5 - f u ，收率9 9 2 4 。 将0 3 3 6g 尿嘧啶溶于6n 1 l 三氟乙酸和2 0m l 水的混合溶液中，于7 8 ( 2 下加到溶有 4 5m m o lc f 3 0 f 的5 0m l 二氯一氟甲烷中，将温度升至室温，剧烈搅拌反应1 5 小时，用 氮气吹扫出残留的c f 3 0 f ，减压蒸干溶剂，残留物在2 1 0 - 2 3 0 下减压升华，然后在甲醇 乙醚中重结晶得0 3 3 9 5 f 1 j ，收率8 5 p s 。 室温下，将1m m o l 尿嘧啶与等摩尔量的c 1 9 x e f 6 溶于2 0m l 无水二氯甲烷，维持无 水环境搅拌反应2 4 小时，可得9 0 的5 则瞄】。 1 2 1 2 以胞嘧啶为原料 在4 0 - 5 0 下，将f 2 通入含有1 1 lg 胞嘧啶的5 0m l 水溶液中，3 5r a i n 后原料反应完 全，停止通入f 2 ，升温至8 0 反应4 h ，减压蒸干溶剂，残留物在甲醇中重结晶得0 8 7 9 5 f u ， 收率6 7 ；若将f 2 改为f o s 0 2 f ，改变反应条件后，5 f u 收率可达到8 8 口7 1 。 1 2 1 3 以乳清酸为原料 在3 0 0m l 聚四氟乙烯反应釜中，将2 5g 乳清酸单水化合物溶于2 0 0m lc f 3 c 0 2 h ， 以1 2 0m l m i n 的速度通入1 ：2 f 2 - n 2 ，维持温度0 - - - 1 0 ( 2 反应3 小时，得到5 氟乳清酸单水 化合物( 收率8 0 ) ，然后直接或在高沸点溶剂三乙二醇二甲醚中加热、脱水、脱羧得5 - f u ， 总收率分别为6 4 和7 2 田】。 武汉科技大学硕士学位论文 第5 页 0 c o o h oo f h hh 直接氟化法所用的氟源大多性质活泼，反应剧烈，由于碳碳单键的键能仅为6 0 k c a l m o l ，为避免其断裂必须及时移走氟化反应所放出的大量热量，最有效也最常用的方法 就是将氟源用惰性气体稀释后通入冷的反应体系。两类氟源中，f 2 相对价廉易得，但总的 反应效率没有s f 6 等另一类氟源好；第二类氟源一般由f 2 或h f 为制取而来，虽然操作较 方便，但稳定性差、不便运输和保存、合成难度大、价格也太贵，一般只适用于实验室研 究，工业化应用的可能性较小。 反应所用的溶剂有水，无机酸( 磷酸、氢氟酸) ，小分子有机酸( 甲酸、乙酸) 和全 氟溶剂( - - 氟乙酸、三氟乙醇等) ，他们的效果呈递增趋势。由于原料浓度及其与氟化物 的接触面积对氟尿嘧啶的收率有很大影响，选择对原料溶解度好的酸类和含氟溶剂，同时 加大搅拌速度，有利于提高产物收率。考虑到非全氟有机酸会发生氟代副反应，含氟溶剂 价格高、用量较大，实际生产中的常用的溶剂为酸和它们的水溶液。 直接氟化除了因传热不均易使原料断裂生成小分子物质之外，还会产生各类多氟取代 的中间体。辛运的是，这些中间体一般都不稳定，加热处理后可转为最终产物5 - f u 。 总的来说，直接氟化法工艺简单，收率较高，不失为制备5 - f u 的较佳方法，这也是 发达国家工业生产的首选方法。但是目前国内氟气价格较贵，也普遍缺乏相应的劳动保护 措施，因而未能推广应用。 i 2 2 缩合环化法 此法是最早合成5 氟尿嘧啶的方法，也是是目前国内大多数生产氟尿嘧啶的厂家所采 用的合成方法。以氟取代的1 ，3 二羰基化合物为中间体，与脲类环合，直接或经后处理后 得到5 - f u 。根据出发原料不同，该法可细分为以下三种： 1 2 2 1 以氟乙酸乙醅为原料 氮气保护下，将氟乙酸乙酯滴加到冰冷的c 2 地o k - 乙醇乙醚介质中，再滴加甲酸乙酯， 反应完毕后于室温静置过夜，析出氟代甲酰乙酸乙酯烯醇式钾盐。将新制的上述钾盐、s 甲基异脲硫酸盐和甲醇钠在无水甲醇中回流反应，蒸干溶剂，残留物用水溶解后滤去不溶 物，滤液经酸化得到2 甲硫基5 氟尿嘧啶，然后在酸液中水解得5 - f u 。用草酸乙酯和甲 苯分别代替甲酸乙酯和乙醚，通过相似操作则得到2 乙硫基5 氟乳清酸乙酯，然后熔融脱 羧得5 - f u 2 9 1 。 陈芬儿在去氧氟尿苷的合成中提到5 - f u 的合成方法，甲异脲及其与硫酸单甲酯的混 合物与氟代甲酰乙酸乙酯烯醇式钠盐反应得到2 甲氧基5 氟尿嘧啶，然后在2 0 稀盐酸中 水解生成5 f u 3 0 1 。 亦有文献报道直接用硫脲【3 1 1 、胍口2 】和尿素d 3 1 作环合剂，分别得到2 硫5 氟尿嘧啶、 第6 页武汉科技大学硕士学位论文 5 氟异胞嘧啶和5 氟尿嘧啶，收率分别为1 3 8 、4 0 和2 9 。2 甲硫基5 氟尿嘧啶可通 过双氧水氧化得到5 - f u ，但此法总收率太低；5 氟异胞嘧啶的合成特别耗时，且后续脱氨 基过程选择性不高，总收率2 9 ，还不如直接选用尿素路线。 以上反应路线可归纳为如图1 3 所示。 图1 3 以氟乙酸乙醑为j 泵科合成孓f u 啦! 3s y n t h e s i so f5 - f ub yu s i n ge t h y l f l u o r o a c e t a t ea ss t a r t i n gm a t e r i a l 上述反应可分为三个阶段：( 一) 缩合反应，氟乙酸乙酯与甲酸酯( 或草酸酯) 在碱 性条件下经克莱森酯缩合生成甲酰氟代乙酸酯烯醇式盐( 或氟代草酸酯) ，该物通常不经 分离直接用于后续反应；( 二) 环合反应，将上步所得产物与脲类或其衍生物缩合成环， 然后经酸化处理得到中间产物( 用氟乙酸乙酯和尿素可直接得到5 - f u ) ；( 三) 中间产物 通过水解、氧化等反应生成5 - f u 。 缩合反应中的碱起拨氢作用，促使氟乙酸乙酯生成碳负离子，可用醇钾或者醇钠，前 者效果更好，但从价格和安全性的角度来看，后者显然最合适。甲酸酯可选甲酸甲酯、甲 酸乙酯和原甲酸三乙酯，前者沸点太低，对反应温度有较大的限制；后二者效果相当，目 前研究较多的是甲酸乙酯，因为其价格相对便宜。溶剂一般为极性溶剂甲醇、乙醇与非极 性溶剂乙醚、甲苯的混合液，工业上使用较多的为甲醇和甲苯。 环合反应中所用的脲类及其衍生物包括尿素、硫脲、胍、异脲和异硫脲，它们的活性 呈递增趋势，其中异脲和异硫脲的效果比前三者高很多，虽然其价格较贵，但和价格昂贵 的氟尿嘧啶产物相比用其做原料还是比较划算的。 武汉科技大学硕士学位论文 第7 页 目前，氟乙酸乙酯有被氟乙酸甲醅取代的趋势，因为后者相对分子质量较小，更符合 绿色化学的要求。国内大多数生产氟乙酸乙酯的厂家也都改为生产成本更低和销量更好的 氟乙酸甲酯跚。 1 2 2 2 以丙二酸二乙醑为原料 在一定条件下，将尿素、原甲酸三乙酯和丙二酸- - z , 酯缩合，然后在乙醇钠- 乙醇介质 中环合得到5 酯基尿嘧啶，此物需通过直接氟化才能得到5 f u 伫4 。 c h ( c o o e t ) - hh 1 2 2 3 以5 - f l u o r o - i ，5 - d io x a s p i r o 5 5 3u n d e c - 3 - e n - 2 一o n e 为原料 n h h 2 n 2 c h 2 c h 。h 2 n s c h 2 c h 5 方。审f 此法所需原料来源困难，需直接氟化，然后经三乙胺处理得到阅。 00 ( 1 ) f 2 圆( c x n 1 2 3 其它方法 5 氟尿嘧啶还可以通过其它含氮杂环，特别是嘧啶环的衍生物来合成，但原料大多来 源困难，不适合工业生产。根据原料的n 原子上是否有取代基或环上是否有氟原子，这些 方法可分为以下几种： 1 2 3 1 以2 ，4 ，5 - - - 氯嘧啶为原料的卤素交换氟化法 卤素交换氟化法是制备芳香族氟化物的较好方法，工业应用较多。虽然嘧啶环也有一 定的芳香性，但如果1 ，3 位碳原子上有羰基存在( 如5 氯尿嘧啶) ，5 位碳原子上氟氯交 换反应并不容易。 2 ，4 ，5 三氯嘧啶由于芳环上三个氯原子，其吸电子性使得嘧啶环上碳正离子的稳定性增 加，因而易于进行氟原子的交换反应，取代产物再经氢氧化钠溶液水解得到5 f u ，收率 4 0 左右【3 6 】。此法所用原料一般由尿嘧啶依次与氯气、三氯氧磷反应得到，主要副产5 氯 尿嘧啶也是一种重要的中间体，亦可回收套用，因而有一定的工业应用价值。 a c l k f f o h 第8 页武汉科技大学硕士学位论文 1 2 3 2 以l ，3 一二甲基一5 氮杂尿嘧啶为原料 c h u n gwc 等【3 7 1 发现，在大位阻强碱二异丙基胺基锂( l d a ) 催化下，1 ，3 二甲基5 氮杂尿嘧啶能够顺利地与氟乙酰胺反应生成5 - f u ，收率8 8 。此法所用的氟源氟乙酰胺为 杀鼠剂的主要成分，有剧毒，所用锂试剂也不易得到。 邺为。夕n 占h 3 【( c 喝x c i 珏ml i ，f c 玛c 咖毛 h 1 2 3 3 以其它含氟嘧啶衍生物为原料 这些特定结构的含氟嘧啶衍生物均需预先制备，不易得到，有些路线还涉及到催化加 氢，在研究和生产上存在较大的安全隐患。相关合成路线如图1 4 所示。 a h 一 五面0 h 2 ，p 托妯伽 珀】 0 hh f o h h c l f 图1 4 以其它含氟嘧啶衍生物为原料合成5 - 1 丌u f i g 1 4s y n t h e s i so f5 - 1 兀3b yw i n go t h e rf l u o r o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sa ss t a r t i n gm a t e r i a l s 1 3 本课题的研究目的和内容 虽然国外公开报道的关于5 氟尿嘧啶合成的文献较多，但由于涉及到商业利益而没有 详细的工艺流程：国内则暂无公开发表的研究成果，工业生产收率也较低。因此，研究5 氟尿嘧啶的合成工艺，改进其合成路线，提高其收率具有十分重要的现实意义。 。了 焱。焱：焱焱。焱：焱 a 寸a 由 武汉科技大学硕士学位论文 第9 页 与直接氟化等方法相比，缩合环化法尽管路线较长，产率不高，但原料价廉易得、操 作简单、相对安全，正是因为这些优点使得该法在国内应用最广。鉴于现有的相关文献未 对相关影响因素做详细分析，出于商业利益所报道的工艺路线也隐去了关键细节，所以研 究缩合环化法仍有必要。 在分析和总结国内外相关文献的基础上，本课题拟以氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠催 化下使之与甲酸乙酯缩合得甲酰氟代乙酸酯烯醇式钠盐，然后与各种脲类及其衍生物环合 得到中间体；中间体再经水解、氧化或脱氨基反应得到5 氟尿嘧啶。合成路线如下： x r 陀h 艘詈刊= c ；一c o o 日兰b对一。对 x = o - s ：r = - h - c h3 考虑到少量的氟乙酸甲酯不便购买，以及研究室其它人员也在研究其合成工艺，我们 打算自己在实验室合成原料；所用的脲类( 硫脲、尿素、0 一甲基异脲硫酸盐，s - 甲基异硫 脲硫酸盐) 则直接购买，因而具体研究内容主要包括以下几个方面： ( 1 ) 以氯乙酸甲酯和氟化钾为原料，探索在乙酰胺为助溶剂和其它反应条件下合成 氟乙酸甲酯，保证一定的收率，并通过精馏使其达到一定的纯度要求，然后用气相色谱准 确测定其纯度； ( 2 ) 探索甲酰氟代乙酸酯烯醇式钠盐的合成与分离方法，重点考察氮气保护、溶剂、 温度等因素的影响； ( 3 ) 比较各种脲类与甲酰氟代乙酸酯烯醇式钠盐的环合效果，择优选取一种脲类进 行深入研究，考察氮气保护、反应温度和时间、投料比、溶剂用量等因素对中间体合成的 影响，通过单因素试验和正交试验确定其合成工艺； ( 4 ) 确定由中间体水解生成5 氟尿嘧啶的最佳条件，通过核磁、红外、熔点等手段 表征最终产物，并准确测定其纯度。 第1 0 页武汉科技大学硕士学位论文 第二章实验部分 2 1 试剂及仪器 本实验用到的主要试剂及仪器如表2 1 所示： 表2 1 主要试剂及仪器 t s b 2 1m - h r e a g e n t sa n di n s t r u m e n t s 武汉科技大学硕士学位论文 2 2 实验装置 第1 1 页 氟乙酸甲酯和中间体2 甲氧基5 氟尿嘧啶的制备装置分别如图2 1 和2 2 所示：中间 体水解制备5 - f u 的装置与图2 2 相似，但无需氮气保护和加料所用的恒压滴管 8 1 反应瓶2 机械搅拌器3 温度计4 冷凝管 5 蒸馏柱 6 恒温油浴锅7 接收瓶 8 纸箱 图2 1 氟乙酸甲醑的制各装置 f 喀2 1d e v i c ef o rp r e p a r i n gm e t h y l f l u o r o a c e t a t e 1 氮气气球2 回流冷凝管3 温度计 4 - - - i z i 烧瓶5 恒压滴管6 恒温磁力搅拌器 图2 2 中间体二甲氧基辱氟尿嘧啶的制各装置 f i g 2 2d e v i c ef o rp r e p a r i n gi n t e r m e d i a t eo f2 - m e t h o x y l - s - f l u o r o u r a c f l 第1 2 页 武汉科技大学硕士学位论文 2 3 合成路线的确定 2 3 1 氟乙酸甲醅合成方案的选择 因氟乙酸甲酯有剧毒，从安全和实验室条件等角度考虑，我们打算按照“分批少量 的原则来合成，这样还可以考察一些因素的影响，为研究室其他人员的“氟乙酸甲酯合成 工艺 研究提供一定的参考。氟乙酸甲酯与氟乙酸乙酯互为同系物，理论上可以按照相似 的方法来合成，目前实验室和工业上都是通过氯乙酸甲酯与氟化钾的卤素交换氟化反应来 实现的。膨化氟化钾( s d - 】| ( f ) 与普通的氟化钾相比，有着粒度小、比表面积大、溶解性 能好等优点，因而选它作为原料。由于氟化钾吸水性很强，使用前必须对其进行了严格的 干燥处理。 氟乙酸甲酯或氟乙酸乙酯的合成方法见文献口1 1 ，从抑制副反应、缩短反应时间和 便于精馏提纯的角度考虑，我们选择了两种方法进行试验。一是按文献【4 l 】所述的步骤操作， 以四丁基溴化铵( 1 1 b a b ) 为相转移催化剂，在无溶剂条件下进行反应，结果体系呈干焦 状态，馏不出产物；二是按照工业合成法来，即以乙酰胺为助溶剂，在反应的同时馏出产 物，收率在4 5 o 左右。由于t b a b 价格较贵，制备氟乙酸甲酯主要是为了得到后续反应所 需的原料，对收率要求不高，所以选择第二种方法。 2 3 2 甲酰氟代乙酸酯烯醇式钠盐的合成 甲酰氟代乙酸酯容易氧化和水解，通常以其钠盐或钾盐的形式来保存和使用，它的合 成需在无水无氧条件下进行，通过氟乙酸酯和甲酸酯的克莱森酯缩合反应得到。常用极性 很小的溶剂( 如乙醚、甲苯等) 作为反应介质。实验发现，若以乙醚为溶剂，反应结束经 充分静止后产物易于析出，但颗粒极细，过滤损失大；若以甲苯为溶剂，则得到乳白色粘 稠状混合产物，不易通过常规方法分离。考虑到乙醚特别易燃易爆、危险性大，以及下一 步反应亦需在碱性条件下进行，我们确定用甲苯作溶剂，缩合产物不经分离直接参与后续 r - 反应o 2 3 3 环合试剂的选择与确定 向上述缩合产物中加入硫脲1 0 6 0g ( o 0 1 4t 0 0 1 ) ，甲醇4m l ，在3 5 - 6 5 反应o 5 1h ， 反应结束后蒸干溶剂，用水溶解，酸化，冷却结晶，结果如表2 2 所示。 表2 2 硫料作环合剂的实验结果 t a b 2 2e x p e r i m e n tr e s u l t sw h e nu s i n gt h l o u r e aa se y c l i z a t i o nr e a g e n t 武汉科辛支大学硕士学位论文 第1 3 页 反应粗产物的颜色随着温度的升高由棕黄色逐渐变为棕褐色，t l c 跟踪显示均有一个 新产物生成，其值相等。将第3 组实验所得粗品通过重结晶提纯，干燥，测得熔点为 1 5 3 。1 5 4 ( 2 ，与文献圆报道的2 硫5 氟尿嘧啶的熔点2 2 0 相差甚远；瓜图谱( 如图2 3 所示) 显示3 3 7 0 c m l 附近有较明显的马鞍型双峰，这是伯胺的特征峰，可知声物很可能是 未成环的酰胺状物质，因此接下来考虑提高反应温度和延长反应时间。 w a v e n u m b e r l c m 1 图2 3 硫脲作环合剂所得产物的红外图谱 f 唔2 3i es p e c t r u mo ft h ep r o d u c tw h e nu s i n g 恤i o u r e aa sc y c l i z a t i o nr e a g e n t 在3 5 条件下反应8h ，结果与上述一致；6 0 下反应1 6h ，仅得很少量的颜色很深 的颗粒状物质。我们设想，如果产物中有2 硫5 氟尿嘧啶，那么将其氧化后会生成5 一氟尿 嘧啶，故取部分产物在弱碱性条件下直接用双氧水氧化，但t ic 显示没有5 - f u 生成。从 这些分析来看，硫脲路线不通。 用溶解度较小的尿素1 0 0 0g ( 0 0 1 7t 0 0 1 ) 代替硫脲，同时溶剂甲醇的使用量增加到1 5 m l 。随着反应的进行，体系逐渐由澄清无色变为淡黄、棕黄色，浊度增大。5 0 下反应l h ，产物很少；4 0 下反应很慢，很久后体系才出现浑浊，反应6h 后静置片刻，仅下层有 少量不溶物：6 0 ( 2 下反应6h ，则得0 3 6 0 9 产物。在三种展开剂体系( 三氯甲烷- 乙酸乙酯 1 ：3 ，石油醚甲醇2 ：3 ，石油醚乙酸乙酯2 ：2 3 ) 中，以上产物在g f - 2 5 4 硅胶板上均只有一 个点，且与5 氟尿嘧啶标准样品一致。这表明尿素路线是可行的，但此法收率太低，高压 条件下收率有可能会得到提高，但实验室不具备这个条件，因而不予进一步研究。 若用s 异脲硫酸盐作环合剂，反应特别顺利，但是即便在强碱性环境下也会产生具有 强烈恶臭气味的硫化氢和硫醇，这些硫化物会缓慢挥发到环境中，同时也掺杂在产品中难 以除去。o 甲异脲硫酸盐则兼具反应顺利、产率较高、无恶臭的优点，无疑是最佳的选择。 2 3 4 最终合成路线的确定 为了避免有机酸引起氟代副反应，中间体的水解应在无机酸介质中进行，反应条件比 第1 4 页武汉科技大学硕士学位论文 较简单。我们直接选用工业上最常用的盐酸，而不考虑氢溴酸、硫酸、磷酸等其它无机酸 的影响。 终上所述，本实验确定以自制的氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠的甲苯溶液中与甲酸乙 酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐，此物不经分离直接与o 甲基异脲硫酸盐环合得2 甲氧基一5 氟尿嘧啶，然后在稀盐酸中水解为5 氟尿嘧啶。合成路线如下所示： o c h 3 陀h e 骂一c 一：c c i i j o n a ；一c o o 。生鼍h 上 2 4 合成与表征 2 4 1 氟乙酸甲酯 将一定量的膨化氟化钾于1 5 0 ( 2 真空条件下干燥1 5 2 0m i n ，此时可以观察到氟化钾结 成一块，捣碎后倒出研细，再在15 0 1 2 下继续干燥3h ，此时氟化钾不再结块，备用。在2 5 0 n 1 l 二口圆底烧瓶内加入乙酰胺9 5 0g ( o 1 9m 0 1 ) ，加热熔融后，加入新干燥的无水氟化钾 1 4 0 0g ( o 2 4m 0 1 ) ，于1 5 0 搅拌0 5h 。加入氯乙酸甲酯1 6m l ，接装分馏柱，快速加热升 温，控制分馏柱馏出1 ：3 温度在1 1 0 c ，收集b p 9 5 一1 1 0 t 馏分；当馏出口温度下降至7 5 ( 2 时， 再减压蒸馏。将数次得到的氟乙酸甲酯粗品合并，用刺型精馏柱分馏，收集b p 1 0 2 - 1 1 0 馏分即为氟乙酸甲酯，平均收率4 5 0 ，纯度大于9 0 。 氟乙酸甲酯精馏品的气相图谱如图2 4 所示。c , - c 分析条件：以高纯度氮气为载气，流 速为1 2m l m i n ：进样口温度为2 5 0 ，检测器( f d ) 温度为3 0 0 ：程序升温，起始温 度8 0 ，保留2m i l l ，然后按8 c m i n 升温至2 0 0 ；柱温2 5 0 ，分流比5 0 ：1 ：进样量0 2 此。 图2 4 氟乙酸甲醑的气相色谱图 f i g 2 4g c o fm e t h y lf l u o r o a c e t a t e 武汉科技大学硕士学位论文 第1 5 页 标样保留时间：甲醇6 7 3r a i n ，氟乙酸甲酯7 7 7r a i n ，氯乙酸甲酯9 6 0m i n 。由上图可 知，精馏后产物中仅含有少量的氯乙酸甲酯杂质，这是未反应完的原料。氟乙酸甲酯的具 体纯度采用外标法分析，步骤如下： 准确称取氟乙酸甲酯标样1 5 0 2g ，用色谱级甲醇定容至, j 5 0m l ，摇匀，制成氟乙酸甲 酯母液，从母液中依次量取2 0m l 、4 0m l 、6 0m l 、8 0m l 、1 0 0m l 、2 5 0m l 定容到6 一i - 2 5m l 容量瓶中。取以上样品做气相色谱分析，以氟乙酸甲酯的浓度为横坐标，峰面积 为纵坐标，得如图2 5 所示的标准曲线。 1 1 0 01 5 02 0 02 5 03 0 0 戳叼 m 0 2 5 m l 图2 5 氟乙酸甲醋标准曲线 f i g 2 5t h es t a n d a r df f l l i w eo fm e t h y lf l u o r o a c e t a t e 回归方程y = 1 2 4 4 x + 7 0 9 0 ，相关系数r 2 = 0 9 9 6 。其中， r 峰面积； x 砷度c r a g 2 5m l 1 ) 。 准确称取1 6 5 3g 精馏过的氟乙酸甲酯产品于5 0n 1 l 容量瓶，用甲醇定容至刻度线，摇 匀后取5 0m l 定容至另- - 2 5n 1 l 容量瓶，取样三次做g c 分析，测得平均峰面积为1 4 0 5 ，由 此计算氟乙酸甲酯的纯度为9 0 5 2 4 22 甲氧基- 孓氟尿嘧啶 在5 0m i 三口烧瓶中加入无水甲醇1 0 - 1 2m l ，于搅拌条件下加入剪成细条状的金属钠， 待钠屑消失后，减压蒸干甲醇，将所得固体捣碎成粉状，冷却。在氮气保护下，加入无水 甲苯，滴加甲酸乙酯( 内温不超过1 0 t ) ，再滴加氟乙酸甲酯1 3 0 0g ( 9 0 5 ，0 0 1 3t o o l ， 内温不超过1 0 t ) ，约2m i n 滴毕，于室温搅拌2 0m 近然后升温到3 5 搅拌反应1 - 6h ，得 乳白或微黄色稠厚物。 第1 6 页武汉科技大学硕士学位论文 将上述