4家药厂卡马西平片溶出度和生物利用度考察.docx

实验研究4 家药厂卡马西平片溶出度和生物利用度考察萍1张全英2 潘杰2王1南京医科大学第二附属医院 (南京210011)2苏州大学附属第二医院 (苏州215004)摘 要 :目的 对四家药厂卡马西平片溶出度 、生物利用度及其相关性考察 。方法 按照中国药典 2000 年版要求 ,测定四家药厂生产的卡马西平片含量 、崩解时限 、溶出度 ;家兔单次口服卡马西平 011 g 后 ,紫外分光光度法测定血药浓度 ,计算其 药代动力学参数 tmax 、cmax 、和 auc 。结果 3 个厂家的卡马西平片含量均符合 2000 年版中国药典规定 ,1 个厂家溶出度不符 合规定 ;溶出度 、tmax 、cmax 、auc 均有显著性差异 ;体外溶出度参数 t50与体内吸收参数 cmax 、auc 具有较好的相关性 。结论 四家药厂的卡马西平片的质量及生物利用度差异大 ,同厂不同批号的生物利用度也存在很大差异 ;体外溶出度与生物利用度 均具较好的相关性 。关键词 :卡马西平 ;溶出度 ;生物利用度中图分类号 tq460. 7 + 2文献标识码 a文章编号 10072306 (2004) 05201203dissolution rate and bioava ila bility comparisonof carba mazepine ta blets from different factorieswang ping1 , zhang quan2ying2 , pan jie21 the second aff iliated hospital of n anjing medical university( n anjing210011) ;2( s uzhou 215004)the second aff iliated hospital , s uzhou universityabstract :objective to compare the dissolution rates and biovailability of four carbamazepine ( cbz) tablets1 methods according to chinese pharmacopoeia ( ch. p. 2000) ,the dissolution rates , content and disintegration time of cbz tablets were measured ( the tables were made by three factories and totally four batches of sample had be tested) ;the concentration of cbz were determined by uv spectrophotometry after a single 100 mg oral dose given to rabbits ,calculated the parameters of tmax , cmax and auc1 results the contents and dissolution rates of cbz samples complied with ch. p. 2000 ,with the exception of dissolution failure of one sample , however ,there are significant difference of dissolution rates , tmax , cmax and auc between factories and batches1the correlations between t50 , cmax and auc had been ob2 served1conclusion the quality of cbz provided by different factories was remarkably different1there were significant difference of biovailabil2 ity between factories and batches.key words :carbamazepine ;dissolution rate ;bioavailability卡马西平 ( carbamazepine ,cbz) 是抗惊厥镇痛类药物 ,对各种类型的癫痫和躁狂症 , 均有较好的疗 效 。由于 cbz 治疗指数范围窄 , 个体差异较大 , 是需要监测的药物之一 。有 报 道1 ,2 , 不 同 药 厂 cbz 的溶出度及质量之间存在较大差异 ,而体外溶出度 与体内吸收关系密切3 。我们在实际血药浓度监测 工作中也发现 ,患者在未改变给药方案情况下 ,突然 发生不能控制癫痫发作 的 情 况 。为 此 对 相 关 cbz片与不同药厂以及同厂不同批号的 cbz 片进行体外溶出度和体内生物利用度比较 ,并对其进行体外溶出度与体内吸收相关性作分析 。1试药与仪器111试药cbz 对 照 品 ( 江 阴 制 药 厂 , 含 量 9811 % , 批 号010508) ;cbz 片 (011 g/ 片) :a (江苏某药业有限公司 ,批号 00041321) ,b1 、b2 ( 江苏某制药厂 ,批号 001103 、020112) ,c (江苏某制药厂 ,批号 9903041) 。1 江苏药学与临床研究2004 年第 12 卷第 5 期112仪器uv 24012pc 紫外 分 光 光 度 计 ( 日 本 岛 津) ;lb288 ic 型 六 管 崩 解 仪 ( 上 海 分 析 仪 器 厂 无 锡 分 厂) ; zrs24 智能溶出试验仪 (天津大学无线电厂) 。取 cbz 6 片 分 别 置 于 6 个 容 器 内 , 加 入 溶 出 介 质1000 ml ,调节温度为 (37 015) ,转速 150 rmin21 , 分别于 10 、20 、30 、40 、50 、60 min 抽取溶出液 5 ml3 , 用 018 m 微孔滤膜过滤 ,随即补充同温空白介质 5 ml 。精密量取滤液 1 ml ,加溶出介质至 5 ml ,摇匀 , 在 285 nm 波长处测定吸收度 ,按 c15 h21 n2 o 的吸收2方法和结果211含量与崩解时限的测定按中国药典 2000 年版 ,对 cbz 片含量 、崩解时 限 (未加挡板) 分别进行测定 ,结果见表 1 。对崩解 时限参数进行 t 检验 ,结果显示各样品间均有极显著性差异 ( p 0101) 。表 1 cbz 含量和崩解时限 ( n = 6)系数 ( e1 % ) 为 518 计算出不同时间累积溶出量 ,按威1cm布尔拟合法计算溶出度曲线参数5 ,结果见表 2 、表3 。经方差分析 ,3 个药厂样品的 t50 、td 、m 均有极 显著性差异 ( p 0101) 。213 家兔血药浓度测定绘制标准曲线取 cbz 对照品配成 0102 %乙 醇储备液 ,用水稀释成 2 、4 、6 、8 、10 、12 mgl21的各种浓度 ,分别取各液 110 ml , 加空白兔血清 015 ml 混 匀 ,加 1 moll21氢氧化钠液 110 ml ,加乙酸乙酯 510 ml ,旋涡振荡 2 min ,以 3000 rmin21 离心 5 min ,取上 层液在 285 nm 处测定吸收度 。以浓度 c 与吸收度 a 作 直 线 回 归 , 得 方 程 : c = 77169 a + 0178 ( r =019996) ,平均回收率 (8713 212) % ( n = 6) ,日内和 日间差 rsd 均小于 5 % ( n = 5) 。样品含量 ( 标示量 %)崩解时限 (min)1011110016100. 79919015331484 . 236174a b1b2c2 . 2溶出度测定按中国药典 2000 年版二部附录溶出度测定法第二法4, 溶出介质为盐酸 24 ml 加水至 1000 ml 。表 2 各药厂卡马西平片不同时间累积溶出百分率 ( % , n = 6)样品10 min20 min30 min40 min50 min60 mina b1b26210 2125116 4134617 2106912 2105913 3165713 1197215 4136419 3156218 3117914 2106715 2146513 2168112 1157110 2156912 2168219 1157118 2147014 214 c 3216 315 4417 316 5317 518 6215 519 6514 417 6816 611 表 3 cbz 体外溶出度参数 ( x s , n = 6)表 4cbz 药物动力学参数及相对生物利用度 ( n = 5)样品t50 (min)td (min)cmax (gml21)auc (ghml21)m样品tmax ( h)f ( %)318 017911 2181213 1161113 1142717 6123317 5110134 01030133 01040137 0104a b1b2114 014215 015311 018619 112411 012210 01210313 61710017 2193113 9141001097153013a b1b2 c 2610 613 4715 1310 0162 0105 c 215 014 116 014 2513 918 2415 取健康家兔 20 只 , 体重分别为 ( 210 014) kg ,随机分成 4 组 ,实验前禁食 24 h ,每组家兔分别口服4 个药厂 cbz 1 片 ,分别于 0 、20 min 、40 min 和 1 、2 、3 、4 、5 、6 、8 、10 、12 、24 h 取耳静脉血 3 ml ,离心取血 清 015 ml ,按标准曲线方法测定吸收度 a ,代入标准曲线方程 ,计算血药浓度 , tmax 、cmax 为实测值 ,按梯 形法计算 auc0224 ,计算相对生物利用度 。结果见表214cbz 体外溶出度与体内吸收相关性分析将各样品 tmax 、cmax 、auc 分别与 溶出参数 t50 及崩 解 度 进 行 线 性 回 归 , 得 相 关 系 数 r1 、r2 , 结 果 cmax 、auc 与 t50及崩解度具有较好的相关性 ,见表5 。表 5 cbz 体外溶出度与体内吸收的相关性项目r1r2崩解时限t50tmaxcmax4 。经 方 差 分 析 , 不 但 不 同 药 厂 样 品 的tmax 、cmax 、01952511000001476620182821100000195250170392019400auc 均有极显著性差异 ( p 0101) ,而且同一药厂不同批号的药品的 tmax 、cmax 、auc 也有极显著性差 异 ( p 0101) 。2 auc 2018122 2018190 江苏药学与临床研究2004 年第 12 卷第 5 期存在着非常显著的差异 ,因此质量合格并不代表具有较好的生物利用度 。提示癫痫病人不仅应进行常 规定时的血药浓度监测 ,而且在更改服用药品的药 厂及批号时 ,更应及时进行血药浓度的监测 ,调整剂 量 ,防止癫痫症状复发 。3讨论从体外 实 验 看 出 , 不 同 药 厂 及 同 厂 不 同 批 号cbz 片的含量 、崩解时限均符合中国药典 2000 版的 规定 ,但各样品间的崩解时限及溶出度差异较大 ( p 0101 ) , 且 c 厂 的 cbz 片 溶 出 度 未 达 中 国 药 典2000 版的规定要求 ,其虽然 60 min 内平均溶出度达65 % ,但有 2 片低于规定限度6 ;从体内吸收实验看 出 ,不 但 不 同 厂 cbz 片 的 主 要 药 代 动 力 学 参 数 tmax 、cmax和 auc 有显著的差异 ( p 0101) ,而且同药厂不同批号的生物利用度差异也很大 。提示生产 cbz 片的药厂要提高和规范处方工艺 ,提高和稳定 药品质量 ,减少差异 ,以确保临床用药安全有效 。从 cbz 体外溶出度与体内吸收相关性的分析 看出 , cmax 、auc 与 t50 及崩解时限均有较好的相关 性 ,在一定程度上可以从体外溶出速度来预测体内 吸收速度和程度 。但从本实验看出 ,b 厂 2 个样品 的体外质量均符合药典的要求 ,而其生物利用度却参 考 文 献肖克来提 ,郭英芳 ,阿丽艳 1 不同厂家卡马西平溶出度考察 j 1中国医院药学杂志 ,2000 ,20 (3) :1511521杨广声 ,钱东丽 ,娄素芹 1 不同厂家卡马西平片质量对比考察 j1 中国药师 ,2000 ,3 (3) :1671681陈幼亭 ,金卫坤 ,夏运岳 ,等 1 卡马西平体外溶出度与体内吸收相 关性j 1 中国临床药学杂志 ,1989 ,7 (2) :66681 国家药典委员会编 1 中华人民共和国药典 s 1 二部 ,北京 : 化学 工业出版社 ,2000 :附录 c1于香安 ,蔡怀友 1 用计算器求算片剂溶出度参数的运算程序 j 1中国药房 ,1995 ,6 (4) :21231国家药典委员会编 1 中华人民共和国药典 s 1 二部 ,北京 : 化学 工业出版社 ,2000 :1271281(收稿日期 :2004203229)123456阿奇霉素分散片的制备及质量研究军1伟2赛3陆徐刘1江苏省药物研究所 (南京210009)2福建中医学院药学系 (福州350003)3南京生命能科技开发有限公司 (南京210007)摘 要 :目的 制备阿奇霉素分散片 。方法 以崩解时间为指标比较不同崩解剂的作用 ,以正交试验设计确定最佳处方 ,并 与普通片进行了体外溶出度的比较 。结果 崩解剂以交联聚乙烯吡咯烷酮效果最优 ,最佳处方崩解时间为 9211 s ,溶出速度 远大于普通片 ,其崩解时间 、分散均匀度达到中国药典 (2000 年版二部) 要求 ,稳定性试验表明制剂质量稳定 。结论 研制的 阿奇霉素分散片溶出迅速 。关键词 :阿奇霉素 ;分散片 ;正交设计中图分类号 944. 4 文献标识码文章编号 10072306 (2004) 05203204apreparation and quality