肝细胞癌伴门静脉癌栓的治疗现状_程树群.pdf

中国普外基础与临床杂志2015年10月第22卷第10期 Chin J Bases Clin General Surg, Vol. 22, No. 10, Oct. 2015 1157 述评 肝细胞癌伴门静脉癌栓的治疗现状肝细胞癌伴门静脉癌栓的治疗现状 程树群， 孙居仙， 石洁， 吴孟超 第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科 （上海 200438） DOI： 10.7507/1007-9424.20150301 作者简介： 程树群 （1966 年-） ， 男， 浙江省嘉兴市人， 医学博士， 教授， 博士生导师， 研究方向为肝癌伴门静脉癌栓的基础与临床研究， E-mail： chengshuqun 通信作者： 吴孟超院士/教授， E-mail： qiufujian 肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma， HCC， 以下 简称肝癌） 是目前国内最常见的恶性肿瘤之一， 约占 全世界新发病例的一半， 而死亡率仅次于肺癌位居 第2位。随着影像学及外科技术的发展， 肝癌的预后 有了一定的改善， 但是文献 1显示近 20 年来肝癌患 者生存率的提高已经遇到了 “瓶颈” ， 因为肝癌发病 隐匿、 进展迅速， 70% 80% 病例发现时已处于中晚 期， 如合并门静脉癌栓 （portalvein tumor thrombus， PVTT） 、 肝外转移等， 若不进行有效干预， 预后极差， 极大地影响了肝癌整体疗效的提高。 肝癌发生发展 过程中易侵犯门静脉形成 PVTT， 文献报道 PVTT 发 生率为 44.0% 62.2% 2， 而一旦合并 PVTT， 如果不 进行治疗， 中位生存时间仅为 2.7 4 个月， 远低于 不合并 PVTT 的肝癌患者 （10 24 个月） 3。虽然 索拉非尼的问世可提高 PVTT 患者平均 2.7 个月的 生存期 4， 但是仍有极大的提升空间。首先， PVTT 患者数量庞大， 相互之间预后相差极大， 东方肝胆外 科医院依据门静脉侵犯范围提出了 PVTT 的东方肝 胆医院分型 5， 为评判 PVTT 的治疗效果提供了科 学的分层工具。 其次， 由于缺乏有效的循证医学证 据， 国内对于 PVTT 治疗方法选择上缺乏统一的认 识和规范， 导致目前临床治疗相对盲目和混乱， 总体 效果欠佳， 多学科联合诊疗 （MDT） 是 PVTT 日后的 治疗方向。因此， 对 PVTT 患者进行准确分层， 并积 极给予相应的多学科系统诊疗， 同时注意开展临床 随机对照研究， 将有助于改善 PVTT 患者的预后， 进 一步提高肝癌患者的总体疗效。 1 PVTT 的临床分型 目前世界上针对 PVTT 的分型方法主要有东方 肝胆医院分型 5 及日本门静脉癌栓 （VP）分型 6。 日本 VP 分型中 VP0 代表无门静脉癌栓， VP1 为门 静脉级分支癌栓， VP2 为门静脉级分支癌栓， VP3 为门静脉级分支即门脉左右支癌栓， VP4 为 门静脉主干癌栓。由于临床上门静脉/级分支影 像学上难以区分， 很难推广应用于非手术的 PVTT 患者， 且 VP 分型中未纳入微血管癌栓及肠系膜上静 脉癌栓， 因此， 东方肝胆外科医院于 2007 年提出了 PVTT 的东方肝胆医院分型 （即程氏分型） 5。PVTT 依据侵犯范围大体分为 4 型： 型， 癌栓侵犯肝叶或 肝段的门静脉分支， 其中0型代表微血管癌栓； 型， 癌栓侵犯至门静脉左支或右支； 型， 癌栓侵犯 至门静脉主干； 型， 癌栓侵犯至肠系膜上静脉或以 上。依据上述分型， 、 、 、 型接受手术的 PVTT 患者的 1、 3 年生存率有显著差别， 分别为 52.1% 和 25.1%、 38.2% 和 17.7%、 24.7% 和 3.6% 以及 18.3% 和 0 （P0.05） 7。因此， 程氏分型的制定对评估 PVTT 患者病情、 选择治疗方案及监测预后提供了更为科学 的依据， 有利于 PVTT 患者治疗的规范化。 2 PVTT 的治疗 2.1 手术治疗 手术切除是 PVTT 患者的首选并有可能治愈的 方法， 适用于原发灶可切除且 PVTT 分型为/型 的肝癌患者， 因为切除原发灶及癌栓同时降低了门 静脉压力， 可在一定程度上改善患者肝功能和提高 其生活质量。目前围术期死亡率为 07.3%（其中 /型低于 3%） ， 且文献 8报道手术切除疗效优于 经皮肝动脉栓塞化疗 （TACE） 等非手术治疗， 5 年总 体生存率/型为10%59%， /型为026.4%。 手术方法包括肝原发灶切除并肝断面门静脉断端取 栓术、 门静脉癌栓同受累门静脉一齐切除并门静脉 重建、 门静脉癌栓取栓术并受累门静脉内膜剥脱术 等， 文献 9报道这 3 种手术方式效果相似。因此笔 者认为， 手术方式对 PVTT 预后并不重要， 笔者常用 的是肝断面门静脉断端取栓术， 常规术中 B 超及时 检测以保证 PVTT 吸除干净。有文献 10显示， 手术 切缘对 PVTT 预后影响较大， 但是 PVTT 患者多合 并肝硬变或肝功能储备功能不全， 因此， 一般认为切 中国普外基础与临床杂志2015年10月第22卷第10期 Chin J Bases Clin General Surg, Vol. 22, No. 10, Oct. 2015 1158 缘至少大于 1 mm。 由于 PVTT 患者术后复发率高达 56.9%， 因此 术后如何预防复发是提高 PVTT 患者手术疗效的 关键。术后辅助性 TACE 或联合门静脉化疗 （PVC） 可以提高 PVTT 的手术疗效。Peng 等 11 将 104 例 PVTT 手术患者分为术后辅助性 TACE 组 51 例及对 照组 53 例， 结果显示术后辅助性 TACE 组的 5 年生 存率明显高于对照组 （21.5% 比 8.5%， P=0.009 4） ； Li 等 12 研究发现， PVTT 术后辅助性 TACE+PVC 组 5 年无瘤生存率明显高于单纯手术组 （11.5% 比 0， P=0.000） 。笔者尚未发表的研究发现， 术后口服索拉 非尼可显著延长 PVTT 手术患者的总生存期， 2 年 生存率可提高 6%。此外， 我们一项纳入 180 肝癌手 术患者的随机对照研究结果 13显示， 肝癌术后口服 抗病毒药组的 4 年生存率明显高于对照组 （86.4% 比 47.4%， P0.001） ， 亚组分析显示术后口服抗病毒药物 对 PVTT 手术患者亦有效。根治性切除术后使用干 扰素、 肝动脉化疗 （HAIC） 、 辅助性放疗、 静脉化疗等 可能有效， 可根据患者实际情况选用。 另外， 对于原发灶可切除、 PVTT 分型为型的 肝癌患者可选用术前辅助性放疗+手术切除的方法 进行治疗。文献 14-15显示， 术前辅助性放疗可降低 PVTT 患者的术后复发率， 且不增加手术及术后肝功 能衰竭风险。 2.2 TACE TACE 是原发灶不可切除合并 PVTT 患者的主 要治疗方式， 理论上可以造成原发灶和 PVTT 的坏 死以达到治疗目的， 适用于 PVTT 分型为/型 的肝癌患者， 其中型且周围无侧支循环及型的 PVTT 患者为相对禁忌证。PVTT 患者行 TACE 治疗 的中位生存时间为 5.6 8.7 个月， 其中肝功能 Child- Pugh A 级患者的中位生存时间为 7.4 11 个月， 明 显高于 Child-Pugh B 级患者的 2.7 4 个月 16-18。 荟萃分析结果 8显示， TACE 效果明显优于 TACI， 因此建议术中使用栓塞剂， 且栓塞剂直径越小、 超选 越靠近供瘤动脉， 栓塞结果越好， 对肝功能影响越 小， 预后相应亦较好。Niu 等 19 研究结果显示， 接 受 TACE 治疗的 PVTT 患者的总生存期显著长于保 守治疗者 （8.67 个月比 1.4 个月， P0.05） ， 且副反应发生率低于索拉非尼。 2.4 索拉非尼 索拉非尼是 BCLC 指南 27 中治疗 PVTT 患者 的唯一方法， SHARP 试验的亚组分析显示， 索拉非 尼组 PVTT 患者的生存时间为 8.1 个月， 显著长于 对照组的 4.9 个月 4。而在我国多报道索拉非尼与 其他治疗方法如 TACE、 手术等联用， 取得了比较理 想的效果。Zhu 等 28 对研究组 46 例 PVTT 患者行 中国普外基础与临床杂志2015年10月第22卷第10期 Chin J Bases Clin General Surg, Vol. 22, No. 10, Oct. 2015 1159 TACE 联合索拉非尼治疗， 对照组 45 例患者仅行 TACE治疗， 结果显示研究组和对照组、 型PVTT 患者的总体生存时间分别为 15 个月比 10 个月及 13 个月比 6 个月 （P0.05） ， 表明 TACE 联合索拉非尼 的治疗要优于单纯 TACE 治疗。 2.5 系统治疗 2.5.1 HAIC HAIC 适用于无法行 TACE 治疗或者 TACE 治疗无效的晚期肝癌患者， 副作用多为骨髓 抑制及胃肠道反应。插管方法是从股动脉或左侧锁 骨下动脉插管至胃十二指肠动脉、 肝固有动脉。文 献 29 报道单用阿霉素有效率为 9%， 无进展时间仅 为 1.1 个月， 且副作用大， 不建议单独使用；单用铂 类有效率为 26.7%， 与 5-FU 合用的有效率为 48%， 中 位生存时间为 10.2 个月； 5-FU 联合干扰素有效率为 52% 63%， 中位生存时间为 11.8 个月， 1 年生存率 为 34%。 2.5.2 静脉化疗 以新一代铂类 （奥沙利铂）为核 心的系统化疗方案可使进展期肝癌患者获益， 使肝 癌不适合系统性化疗的传统观念正在受到挑战和质 疑。Qin 等 30发起的多中心 RCT 结果显示， 进展期 肝癌患者接受 Folfox4 方案化疗组的中位总体生存 期为6.1个月， 明显长于对照组的4.97个月 （P=0.07） 。 目前认为， PVTT 是系统性化疗的适应证之一， 并已 写入 2011 年版卫生部 原发性肝癌诊疗规范 31。 但是， 肝癌对细胞毒性药物敏感性总体仍较低且容 易产生耐药。我们的一项基础研究 32显示， 全反式 维甲酸 （ATRA） 可以诱导肝癌细胞分化而降低其对 铂类药物的耐药性， 能更好地在体内外抑制肿瘤生 长， 这为解决耐药、 提高化疗疗效提供了理论基础。 2.6 局部治疗 2.6.1 局部消融治疗 局部消融治疗可以快速减 少肿瘤负荷并实现门静脉血流再通， 且可重复操作， 效果明显。目前临床上报道的治疗方法包括无水 乙醇注射、 射频消融 （PRFA） 、 激光消融 （LA） 、 高能 聚焦超声 （HIFU）等。Giorgio 等 33 报道 10 例接 受 PRFA 的 PVTT 患者， 结果显示 7 例实现了门静 脉完全再通， 2 年生存率达 77%。Zheng 等 34 报道 134 例接受 PRFA 联合 TACE 治疗的 PVTT 患者， 结 果显示平均中位生存期长达 29.5 个月， 1、 3 及 5 年 生存率分别为 63%、 40% 和 23%。Lu 等 35报道 108 例 PVTT 患者经激光消融治疗后 1、 2 及 3 年生存 率分别为 55.56%、 33.58% 和 22.38%， 且门静脉再通 后患者临床症状得到了明显改善， 其中 44.00% 的患 者腹水消失 （11/25） 、 57.14% 的患者腹泻症状消失 （12/21） 。但是， 局部消融治疗有损伤门静脉壁及胆 管的可能性， 且短期内可再次形成 PVTT 而影响远 期疗效。故可与其他治疗方式联用。 2.6.2 门静脉支架置入术 门静脉支架置入术可使 PVTT 患者的门静脉血流再通， 增加肝脏门静脉供 血， 其和局部消融治疗相比的缺点在于虽然有开通 门静脉血流的可能， 但不减少肿瘤负荷。因此， 门静 脉支架置入术在改善 PVTT 患者肝功能及降低门静 脉压力同时主要为其他治疗方法如放疗、 TACE 等 争取机会。Vibert 等 36 报道 54 例接受门静脉支架 联合 TACE 治疗的 PVTT 患者， 1 年的支架通畅率为 75%， 1 和 2 年的总体生存率为 47% 及 36%。Zhang 等 37 将 45 例接受了门静脉支架置入及 TACE 的 PVTT 患者分为放疗组 16 例及对照组 29 例， 结果显 示放疗组的支架通畅时间长于对照组 (475136) d 比 (19961) d， P0.05 ， 且 1 年生存率亦明显高于对 照组 （32.5% 比 6.9%， P0.05） ， 表明支架置入 TACE 放疗序贯治疗可安全、 有效地适用于 PVTT 患者。 3 展望 PVTT 的程氏分型为评判 PVTT 的治疗效果提 供了科学的分层工具， 但是目前缺乏十分有效的治 疗方式， 除索拉非尼外其他治疗方式缺乏大规模临 床 RCT 研究等有力的循证医学证据， 亟待开发新的 有效治疗手段。我们的相关研究显示术前放疗降期 结合手术、 手术联合索拉非尼、 静脉系统化疗等有望 成为提高 PVTT 疗效的突破点， 将来有必要采用多 学科综合治疗 （MDT） 的方式， 共同探讨个性化治疗 方式以提高疗效。同时深入基础研究， 进一步阐明 PVTT 发生发展的分子机理， 为 PVTT 的治疗提供更 多的靶点。 参考文献 1 Jemal A, Bray F, Center MM, et al. 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