（化学工程与技术专业论文）抗溃疡药奥美拉唑及吡啶类化合物的合成研究.pdfVIP

浙江大学博士学位论文 摘要 奥美拉唑( 三) 是一种新型的抗消化性溃疡药，本论文在综述了其合成方法 文献资料的基础上，选择以2 ，3 ，5 一三甲基吡啶( 量) 为起始原料，经氮氧化，硝化， 甲氧基化，重排，水解，氯化，硫醚化，硫醚氧化八步有机反应合成得到奥美拉 唑( 1 ) 。对各步单元有机反应及相关中间体化合物的分离方法进行了系统研究， 合成总收率为4 5 5 ，含量 9 9 5 ，产品质量指标达到美国药典2 4 ( u s p2 4 ) 要求。 t 选择3 0 过氧化氢和冰醋酸反应形成过氧醋酸作为氧化剂与2 ，3 ，5 ，三甲基吡 啶( 量) 进行氧化反应，最佳的原料配比为2 ，3 ，5 一三甲基吡啶( 墨) ：3 0 过氧化氢 = 1 ：1 5 5 ，1 7 0 ，过氧化氢的滴加时间 6h 。研究了反应温度对转化率，选择性和 收率的影响。优选出最佳反应温度9 5 1 0 0 * c ，时问9 1 0h ，得到2 ，3 ，5 三甲基吡 啶n 一氧化物( 量) 粗品收率 9 8 o ，纯度 9 8 o ，与文献报道的收率9 6 5 ， 纯度9 4 k g 较有一定的提高。由于简化处理后粗品纯度高，不须经过文献采用的 、 高真空精馏方法，可直接用于下步反应。， 对2 ，3 ，5 - 三甲基吡啶一n - 氧化物( 鱼) 的硝化反应进行了理论探讨，提出了硝 化剂活性是影响硝化定位选择性的主要因素，为实验的设计和工艺条件的筛选提 供了理论依据。分别采用6 5 硝酸和文献方法的发烟硝酸作为硝化剂，对反应 温度和时间对选择性，收率的影响进行了研究和对比，实验结果表明，与文献方 法使用的发烟硝酸作为硝化剂相比，使用6 5 硝酸，由于硝化活性降低，4 ，位 硝化的选择性明显提高，有效地控制了6 位硝化和4 ，6 一位二硝化副产物的生成， 酸性强度降低后，避免了硝化反应过程中产物脱氧形成4 一硝基2 ，3 ，5 三甲基吡啶。 最佳反应温度8 0 。c ，时间6h ，硝化产物4 硝基一2 ，3 ，5 一三甲基吡啶n 氧化物( 2 ) 粗品收率9 7 8 9 8 5 ，纯度 9 8 o 。粗品可不经纯化直接用于下步反应，反应 周期缩短，同时减少了使用发烟硝酸在生产过程中对环境和设备的严重污染。 研究了工业级甲醇钠作为甲氧基化试剂与4 硝基一2 ，3 ，5 一三甲基吡啶一n 氧化 物( 2 ) 进行甲氧基化反应，其物料配比为硝化物( 2 ) ：甲醇钠= 1 ：1 5 i 8 ( m 0 1 ) 。 在反应体系中加入5 催化量季铵盐- - = l 基苄基氯化铵，降低了反应温度，缩短 了反应时间，反应温度5 5 。c ，时间5 h ，得到4 一甲氧基2 ，3 ，5 三甲基吡啶- n 一氧化 浙江大学博士学位论文 物( 8 ) 粗品收率9 5 o ，纯度9 7 5 ，与文献报道的硝化和甲氧基化二步收 率6 8 5 ，纯度仅为8 9 o 比较，本文上述二步收率9 3 1 ，纯度 9 7 5 ，收 率和纯度明显提高，粗品不需纯化可直接用于下步反应，简化了工艺操作。研究 了一种合成4 甲氧基2 ，3 ，5 三甲基毗啶的简便新方法，以价廉的2 ，3 ，5 三甲基吡 啶( 5 ) 为原料，经氧化，硝化，甲氧基化，脱氧四步反应合成得到4 甲氧基一2 ，3 ，5 、 三甲基吡啶，总收率高达8 2 0 。、j 从理论上探讨了4 。甲氧基2 ，3 ，5 三甲基吡啶n 氧化物( 8 ) 在醋酐中重排反 应的机理以及在重排反应过程中可能形成的副产物。研究结果表明，反应温度是 形成副产物的主要因素，按照文献的反应温度9 0 1 3 0 ，经过对照品比较，4 甲氧基2 ，3 ，5 一三甲基吡啶一n 一氧化物( 墨) 脱氧副产物增加，降低了反应的选择性。 重排反应温度降低至7 0 8 0 。c ，可得到最佳的反应收率。将重排反应和酸性水解 二步反应合并成一步进行，简化了成盐步骤，其收率7 5 0 ，纯度 9 9 o 。 通过各步单元有机反应的研究，有效地控制了各步副产物的生成，提高了反应的 选择性，由于各中间体粗品纯度高，因此，在合成过程中氮氧化，硝化，甲氧基 化，重排，水解匠步反应可采用“一锅合成法”，中间体不需分离纯化，简化了 设备和操作，提 】j 了效益，其收率以2 ，3 ，5 一三甲基吡啶( 量) 计，得到2 一羟甲基3 ，5 一 二甲基一4 一甲氧基毗啶盐酸盐( 业) 总收率达到7 0 ，纯度 9 90 ，与文献总收 率4 1 7 比较提高了2 8 3 。 以2 一羟甲基一3 ，5 二甲基- 4 一甲氧基吡啶盐酸盐( 业) 为原料，于二氯甲烷溶 剂中与过量的氯化亚砜进行亲核取代反应，低温滴加，反应温度2 5 3 0 。c ，时间 3h ，得到收率高达9 8 o 的2 氯甲基一3 ，5 二甲基4 甲氧基吡啶盐酸盐( 3 ) ，纯度 9 9 o ，合成工艺简单，反应条件易于控制，操作方便 首先研究了2 一氯甲基- 3 ，5 一二甲基- 4 一甲氧基吡啶盐酸盐与5 - 甲氧基- 2 - 巯基 苯并咪唑( 鱼) 在甲醇水氢氧化钠体系中进行亲核取代反应制备5 甲氧基2 ( 3 ，5 二甲基4 一甲氧基1 - 吡啶基) 甲硫基 - 1 h 苯并咪唑( 2 ) 的方法。( 实验结果表明， 反应温度降低，选择性好，但反应速度慢；反应温度升至回馏，3 与氢氧化钠发 生水解生成羟甲基物( 业) 的竞争副反应速度加快，对收率影响明显，其该反应 体系中最佳收率为8 5 8 9 ，操作条件难以控制。利用相转移催化作用原理，使 用甲苯水两相反应体系，采用价廉易得的季铵盐四正丁基溴化铵作为催化剂， i j 浙江大学博士学位论文 降低反应温度至5 0 5 5 ，反应速度加快，缩短了反应时间，使副产物得到了控 制，提高了反应的选择性。反应时间4 h ，物料配比2 一氯甲基一3 ，5 一二甲基一4 - 甲氧 基吡啶盐酸盐( 蓟：5 一甲氧基一2 巯基苯并咪唑( 鱼) ：氢氧化钠：四正丁基溴化铵 = 1 ：1 1 ：2 4 ：0 0 3 ( m 0 1 ) ，重结晶分离得到的收率高达9 7 ，纯度 9 9 o 。与文 献使用的甲醇水体系得到的收率8 5 和使用昂贵的相转移催化剂18 冠醚一6 的 收率8 47 相比，收率有较大的提高，反应条件温和，产物易于分离，质量好心 在文献综述的基础上，选择温和型氧化剂间氯过氧苯甲酸使5 一甲氧基2 ( 3 , 5 二甲基一4 一甲氧基一2 一吡啶基) 甲硫基 一1 h 苯并咪唑( 互) 选择性地氧化成产品奥美 拉唑( 1 ) ，有效地控制了产品( 亚砜) 进一步氧化和吡啶环上的氮氧化产生，其 硫醚物( 兰) ：间氯过氧苯甲酸的配比为1 ：1 0 5 ( t 0 0 1 ) 。j 石开究结果表明，溶剂是影 响原料的转化率，产品收率和质量的重要因素。按照文献方法使用的溶剂二氯甲 烷和三氯甲烷，由于在低温下对硫醚物( 至) 溶解性小，反应速度慢，转化率低。 升高反应温度，尽管溶解性增加，提高了转化率，但产品质量差，须经过二次重 结晶得到合格产品，收率低于5 0 。本文选用质子极性溶剂甲醇，对硫醚物( 2 ) 和氧化剂间氯过氧苯甲酸在低于一3 0 均有好的溶解性，并在反应结束于低温下 用液体有机碱三乙胺碱化，使分离过程中蒸馏和重结晶时产品质量稳定，产品收 率达到7 0 ，含量 9 9 5 ，质量稳定。按照u s p2 4 的质量要求对本文工艺合 成的产品奥美拉唑( 三) 进行测定，其结果达到u s p2 4 要求。 本论文所合成的吡啶类化合物和产品奥美拉唑( 旦) 利用i r 光谱和1 h n m r 对结构进行了表征及分析。、1 i i i 浙江大学博士学位论文 a b s t r a c t o m e p r a z o l e i s a s p e c i f i cd r u gf o rt h et r e a t m e n to fg a s t r i cu l c e lb a s e do nt h e r e v i e wo f t h el i t e r a t u r e s ，as y n t h e s i sp r o c e s so f o m e p r a z o l e o ) w i t ha no v e r a l ly i e l do f 4 55 ( a s s a y 9 9 5 ) f r o mc h e a pa n d e a s i l ya v a i l a b l e2 , 3 ，5 一t r i m e t h y l p y r i d i n e h a s b e e ns t u d i e dm dd e v e l o p e d t h e s y n t h e t i c r o u t e c o m p r i s e se i g h tr e a c t i o ns t e p s ： n o x i d a t i o n ，n i t r a t i o n ，m e t h o x y l a t i o n ，a c e t o x y l a t i o nr e a r r a n g e m e n t ，h y d r o l y s i s ， ：h l o r a t i o n ，e t h i f i c m i o na n ds - o x i d a t i o n t h eq u a l i vo ft h ep r o d u c tc o n f o r m st ou s p 2 4 n o x i d o + no f2 , 3 ，5 一t r i m e t h y l p y r i d i n e ( 5 ) w a sc a r r i e do u tb yu s i n gp e r a c e t i c a c i df o r m e di n 币uw i t h3 0 h y d r o g e n p e r o x i d ea n d a c e t i ca c i da st h eo x i d i z i n g a g e n t t h ee f f e c to fr e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt i m eo nt h e c o n v e r s i o n ，s e l e c t i v i t ym a d y i e l d w a ss te d t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t ss h o w e dt h a tt h e y i e l d o f 2 , 3 ，5 一t r i m c t h y l ：d i n e n o x i d e ( 6 ) r e a c h e d9 8 0 w i t hap u r i t yg r e a t e rt h a n9 8 o 1 h c o p t i m u m c t i o nc o n d i t i o n sa r e a s f o l l o w s ：2 , 3 5 一t r i m e t h y l p y r i d i n e ( 5 ) ：3 0 h 3 7 d r o g e np e r ( e 。1 ：1 5 5 1 7 0 t h e d r o p w i s e a d d i t i o nt i m eo f 3 0 h y d r o g e n p e r o x i d e 6 ：、er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s9 5 - 1 0 0 va n dt h er e a c t i o nt i m ei s1 0h f h ec rd en 一( i：w a sd i r e c t l yn i t r a t e dw i t h o u tt h ep u r i f i c a t i o n b yh i g hv a c u u n l d i s t i l l a 1 j o i l t h en i t r a t l o am e c h a n i s mo f2 , 3 ，5 - t r i m e t h y l p y r i d i n e - n - o x i d e ( 6 ) w a sd i s c u s s e d a n di tw a sr e v ，7dt h a tt h ea c t i v i t yo f n i t r a t i n ga g e n tw a st h ek e yf a c t o ra f f e c t i n gt h e o r i e n t a li o ns e l ( i t yo fn i t r a t i o n b ys u b s t i t u t i n g6 5 n i t r i ca c i df o rf u m i n gn i t r i c a c i d ，t ms e l e c t，o f4 - p o s i t i o nn i t r a t i o nw a si n c r e a s e da n dt h ef o r m a t i o no f6 - n 0 2 a n d4 , 6 _ ( n 0 2 ) 21 v p r o d u c t sw a sc o n t r o l l e d t h e o p t i m u mr e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n d t i m er e e r ef o l ：t ob e8 0 a n d6 h r e s p e c t i v e l n t h e y i e l d o fc r u d e 4 - n i t r o 一2 ，3 ，5 一t r ；t h y l p y r i d i n e n o x i d e ( 2 ) w a s9 8 5 w i t hap u r i t y g r e a t e r t h a n 9 8 0 塑兰查兰塑主兰垡堡苎一一 n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o no f t h e n o zr a d i c a lb yt h e - o c h 3 r a d i c a lw a sc a r r i e d o u tb ys o d i u mm e t h o x i d eo ft e c h n i c a lg r a d e b yu s i n gb e n z y l t r i e t h y l a m m o n i u m c h l o r i d ea sc a t a l y s t ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a sd e c r e a s e df r o mr e f l u x t o5 5 * c u n d e r5h o fr e a c t i o nt i m e t h e y i e l d o fr a w 4 - m e t h o x y l 一2 ，3 ，5 一t r i m e t h y l p y r i d i n e n o x i d e w a se n h a n c e du p t o9 5 w i t ha p u r i t y o f 9 7 5 c o m p a r e d t ot h ey i e l do f 6 8 5 ( p u r i t yo f8 9 0 ) r e p o r t e di nt h el i t e r a t u r e m e a n w h i l e ，an o v e lm e t h o df o rt h es y n t h e s i so f4 - m e t h o x y l 一2 ，3 ，5 一t r i m e t h y l p y r i d i n e w i t ha no v e r a l ly i e l do f8 2 0 f r o m2 , 3 ，5 - t r i m e t h y l p y r i d i n e ( 勤w a sd e v e l o p e dv i a n o x i d a t i o n ，n i t r a t i o n ，m e t h o x y l a t i o na n dd e o x y g e n a t i o n b a s e do n e x p l o r i n g t h em e c h a n i s mo ft h e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o no f 4 - m e t h o x y l 一2 ，3 ，5 - t r i m e t h y l p y r i d i n e n o x i d e ：w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ，o a c y l a t i o n a n ds u b s e q u e n ta c e t o x y l a t i o no ft h e2 - p o s i t i o nm e t h y lg r o u pa n da c i dh y d r o l y s i so f t h ea c e l o x y lg r o u pw e r es t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h eo p t i m u m r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n t e m p e r a t u r ew a s7 0 8 0 。c ，w h i l et h el i t e r a t u r er e p o r t e dt e m p e r a t u r ew a s 9 0 13 0 t h e y i e l d o f 2 - h y d r o x y m e t h y l - 3 5 - d i m e t h y l - 4 一m e t h o x y l p y r i d i n e h y d r o c h l o r i d e ( 1 少w a s7 5 o w i t hp u r i t y 9 9 o t h r o u g hs t u d yo ne a c hr e a c t i o n ， t h e b y - p r o d u c t s i ne a c h s t e p w e r ec o n t r o l l e d e f f e c t i v e l ya n dt h ep u r i t yo fe a c h i n t e r m e d i a t ew a se n h a n c e d t h e r e f o r e ，t h ef i v e s t e pr e a c t i o nc o u l db ec o n d u c t e di n “o n ep o t ”，t h u ss i m p l i f y i n gt h ee q u i p m e n ta n d o p e r a t i o n t h eo v e r a l ly i e l do f 1 0f r o m 2 , 3 ，5 。t r i m e t h y l p y r i d e ( 9w a sa sh i g ha s7 0 w i t hp u r i t y 9 9 o ，c o m p a r e dw i t ha n o v e r a l ly i e l d4 1 7 i nt h el i t e r a t u r e n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o no f o hr a d i c a lb yt h e c ir a d i c a lo fl oo ft h i o n y l c h l o r i d ew a sc a r r i e do u ti nm e t h y l e n ec h l o r i d ea ss o l v e n tu n d e r2 5 3 0 。c a n d3ho f r e a c t i o nt i m e t h e y i e l d o f 2 - c h l o r o m e t h y l - 4 m e t h o x y l - 3 ，5 一d i m e t h y l p y r i d i n e h y d r o c h l o r i d e ( 蓟w a s9 8 o w i t hp u r i t y 一9 9 o a s t u d y h a s b e e nm a d eo ne t h e r i f i c a t i o n o f 2 - c h l o r o m e t h y l _ 4 m e t h o x y l - 3 ，5 一d i m e t h y l p y r i d i n eh y d r o c h l o r i d e a n d 5 - m e t h o x y 一2 m e r c a p t o b e n z i m i d a z o l e4 ( 4 ) w i t hn a o h t o s y n t h e s i z e 5 - m e t h o x y l 一2 ( ( 3 ，5 一d i m e t h y l 一4 一m e t h o x y l 一2 一p y r i d i n y l ) 一m e t h y l t h i o ) 一b e n z i m i d a z o l e 圆 v 浙江大学博士学位论文 a c c o r d i n g t ot h em e t h o di n t h e l i t e r a t u r e ，t h e r e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti n w a t e r m e t h a n o lu n d e rr e f l u x t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o w e dt h a th y d r o l y s i so f 三 w i t hn a o hi nt h ea b o v er e a c t i o ns y s t e mp r o d u c e db y p r o d u c t 0 ，s ot h es e l e c t i v i t y w a sd e c r e a s e da n d y i e l d w a s 8 5 8 9 u s i n gq u a t e r n a r y a m m o n i u ms a l t t e t r a b u t y l a m m o n i u mb r o m i d ea sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s ta n dh 2 0 t o l u e n ea sr e a c t i o n s o l v e n t ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a sl o w e da n dt i m es h o r t e n e dw h i l es e l e c t i v i t ya n d y i e l do f 兰w e r e e n h a n c e d t h e o p t i m u m c o n d i t i o n s a r e ：三：一4 ：n a o h ： t e t r a b u t y l a m m o n i u mb r o m i d e 21 ：1 1 ：2 4 ：0 0 3 ( t 0 0 1 ) r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：5 0 - 5 5 r e a c t i o nt i m e ：4h t h ey i e l do f 兰w a s9 7 0 w i t hp u r i t y 一9 9 0 ( a g a i n s t8 5 i nt h e l i t e r a t u r e ) t h es - o x i d a t i o nt oo m e p r a z o l e w a sc a r r i e do u tw i t hm - c h l o r o p e r b e n z o i c a c i du n d e rl o w t e m p e r a t u r e t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec o n v e r s i o no f 2 w a sl o ww i t h m e t h y l e n ec h l o r i d e a sr e a c t i o ns o l v e n t b e c a u s e 兰i si n s o l u b l e i n m e t h y l e n ec h l o r i d e b yu s i n gm e t h a n o l a s s o l v e n t ，o m e p r a z o l ew a so b t a i n e db y a d d i n ga no r g a n i cb a s es u c ha st r i e t h y l a m i n e ，d i s t i l l i n g ，e x t r a c t i n gw i t hm e t h y l e n e c h l o r i d ea n dr e c r y s t a l l i z i n gf r o me t h y la c e t a t eo ra c e t o n ew i t hay i e l do f7 0 w i t ha n a s s a yo f 9 9 5 t h ep r o d u c ti sw h i t ea n ds t a b l e t h es t r u c t u r eo fo m e p r a z o l e a n di n t e r m e d i a t ec o m p o u n d si nt h i sp a p e rw a s c h a r a c t e r i z e db yi r s p e c t r a a n d 1 h n m r v l 塑垩查兰壁主兰堡堡壅 1 1 概述 第一章文献综述 消化系统疾病包括多种常见，多发病。其中以溃疡病最为常见，消化性溃疡 发病率占世界人口的1 0 以上。消化系统药物是仅次于抗生素，心血管药物，中 枢神经系统药物的一大类药物。激烈的竞争是世界消化系统药物市场发生变化的 主要原因，如质子泵抑制剂崭露头角，新药不断投放市场。在消化系统药物中， 抗溃疡药一直占有主导地位，而其中质子泵抑制剂和h 2 受体拮抗剂( 如雷尼替丁， 西米替丁等) 占该类药品8 5 9 0 的市场份额。近年来，由于以奥美拉唑为代表 的质子泵抑制剂市场的迅速增长，h 2 受体拮抗剂所占的市场份额逐年下降。 奥美拉唑( o m e p r a z o l e ) 是一种新型的质子泵抑制剂，由瑞典a s t r a ( 阿斯特 拉) 公司研制并于1 9 8 8 年以商品名洛赛克( l o s e c ) 在瑞典首次上市 1 1 。用于治疗 包括消化性溃疡，食管反流病，n s a l d 相关的上消化道疾病和幽门螺杆菌的根除。 自上市至今，该药已在全球1 0 0 多个国家和地区上市和使用，累计治疗人次超过4 亿。其销售额在世界畅销药物中自1 9 9 6 年开始取代雷尼替丁已连续五年排名第一 位，2 0 0 0 年全球年销售额达到6 0 亿美元。 1 2 药理作用和临床应用 1 9 7 3 年g a n s e r 等人报道了动物胃壁细胞存在质子泵氢钾腺苷三磷酸酶 ( h + + k + 一a t p 酶) 。其后对其生理，生化等作用进行了深入研究，发现分布于动物 和人胃壁细胞分泌膜上的质子泵h + ，k + 一a t p 酶以无活性型存在于细胞质的小泡 中，经化学，神经或激素因子( 包括胃泌素，乙酰胆碱和组胺) 活化后，移位至 胃壁细胞分泌小管的原生质膜，活化了的h + ，k 十a t p 酶在该处主动分泌h + ，h + 穿透原生质膜以交换k + 。h + ，k + - a t p 酶的作用是胃酸分泌的最后步骤。因此抑 制h + ，k 4 - _ a t p 酶可特异性地阻断胃酸的分泌。 第一章文献综述 七十年代后期，有关这方面的研究取得了相当大的进展，研发了一些药物可 阻断h + ，k + a t p 酶，特别是苯并咪唑类衍生物。人们将h + ，k + a t p 酶作为抗酸 药物靶组织加以研究，证明苯并味唑类化合物奥美拉唑对动物和人都有持久抑制 胃酸分泌的作用。1 9 8 2 年世界胃肠病学会议报告了第一个奥美拉唑成功治疗十二 指肠球部溃疡病的l 临床研究口1 。经过动物和i 晦床研究，显示奥美拉唑短期治疗胃， 十二指肠球部溃疡病，返流性食管炎和z o l l i n g e r e l l i s o n 综合征( z e s ) 疗效显著， 且优于组胺h 2 受体拮抗剂阻5 1 。 奥美拉唑是一种具有新型药理作用的酸分泌抑制药，可选择地与h 十，k 十a t p 酶结合而抑制其活性。它是一弱碱性药( p k a = 4 ) ，本身无活性，在壁细胞的酸性 环境中经几步可逆反应转变成带正电荷的次磺酸和次磺酸胺活性型，最后与h + ， k + - a t p 酶半胱氨酸巯基结合成二硫化合物，使酶不可逆性失活，从而抑制酸的分 泌。 动物和人给药后吸收迅速，注射1 分钟可分布全身，人口服后血药浓度呈剂 量依赖性增加，血浆蛋白结合率约为9 5 。口服后几乎完全代谢，代谢后产物主 要是羟化物，砜和硫化物。口服或静注后6h6 0 代谢物经肾排除。肾功能不全可 明显影响药物的排除。 在临床方面，主要用于十二指肠溃疡，胃溃疡，返流性食管炎，z o l l i n g e r e l l i s o n 综合征的治疗，对h 2 受体拮抗剂治疗无效者也有疗效。对难治性十二指肠，胃， 吻合部和食管溃疡者的研究中，奥美拉唑可治愈9 5 用雷尼替丁治疗无效者。 在几种动物实验中，奥美拉唑未发现有任何明显毒副作用。鼠类口服急性毒 性低，l d s o 为4 9 蚝，大鼠的大剂量( 1 5 0 5 0 0 倍临床量) 服用2 年，在胃部可 产生肠嗜铬样细胞( e c l 细胞) 选择性增生，可诱发胃部癌瘤，这是因为继发性 高促胃液素血症所致，并非奥美拉唑本身产生。其它不良反应发生率不到5 ，包 括头痛，恶心，腹泻，气胀，便秘，腹痛，呕吐，疲劳，无力，晕眩，皮疹和荨 麻疹等。上腹痛和消化不良稍多于5 。 1 3 奥美拉唑的合成方法 奥美拉唑，化学名为5 - 甲氧基2 【( 4 - 甲氧基一3 ，5 一二甲基一2 毗啶基) 甲基 亚磺酰 基】- 1 h 一苯并咪唑，分子结构式为三。 浙江大学博士学位论文 c h 3 文。c u k j u n g g r e n 等人6 1 首次报道了该化合物的合成方法，近二十年来已有 许多文献对奥美拉唑的合成进行了报道，常见的合成方法已有综述介绍【7 1 。尽 管在合成l 中包括许多反应步骤，但最后一步大都是将5 - 甲氧基一2 ( 3 ，5 二甲基 一4 - 甲氧基2 吡啶基) 甲硫基】- 1 h 苯并咪唑( 简称硫醚物) ( 2 ) 氧化而制得。即 用官能团互换表示为： c i h 3 l 呈 因此，硫醚物( 2 ) 的合成和氧化是合成奥美拉唑( 三) 的关键。 1 3 1 5 - 甲氧基- 2 ( 3 ，5 一二甲基一4 - 甲氧基- 2 一吡啶基) 甲硫基 。1 h 苯并咪 唑的合成 从互的分子结构分析，按照c o r e y 8 1 创立的合成子法，硫醚物( 2 ) 可按下列 方法切断，其表示方式为： h 3 h 寸s ： ( 2 ) ，删叛w ，、删， + 8 弋 p 3 川 吼盱 在 嗲 屹呱旷 & 蠡 第一章文献综述 因此，本节从( 合成子) 切断的角度对硫醚物( 盐的合成文献综述如下： ( i ) 切断方法一 由2 氯3 ，5 甲基- 4 一甲氧基毗啶与5 甲氧基2 一硫甲基苯并咪唑金属化合物反 应而合成【引。 c h m c h 2 s 一“ 8 h 3 ( i i ) 切断方法二 由2 _ 氯甲基一3 ，5 一二甲基- 4 一甲氧基吡啶( 三) 与5 - 甲氧基- 2 巯基苯并咪唑( 鱼) 及合成。 c h c h 3 乞今为止，文献对该合成方法进行了较多的报道吣1 叭。其典型的合成方法为三 扎巴在n a 0 h h 2 0 甲醇体系中反应得到收率为8 5 的硫醚物( 堡) 1 0 l ，在k o l a d 7 j 醇中回流 2 0 】，及在相转移催化剂1 8 一冠醚6 中于甲苯、水、氢氧化钾中得到8 4 7 0 j 硫醚物( 2 ) 川。 4 驴一言詈| 奇 浙江大学博士学位论文 在上述合成方法的基础上，文献也报道了由2 - 氯甲基一3 ，5 - 二甲基- 4 一硝基吡啶 或2 一氯甲基3 ，5 二甲基4 - 氯毗啶与5 一甲氧基2 巯基苯并咪唑( 垒) 在氢氧化钠中硫 醚化再经过甲醇钠甲醇合成2 2 2 】。 c t t c h 3 c l ：3 c 1 c “3 令 i t s 卅 9 c t t 3 c l ( 1 i i ) 切断方法三 由2 - 巯甲基一3 ，5 一二甲基4 一甲氧基吡啶与5 甲氧基一2 氯苯并咪唑反应而合成。 c i th 3 + c l 一” h 2 - - s h8 c h 3 z 该方法在氢氧化钠和乙醇或甲醇中反应而得 9 ，2 3 1 ，其改进的方法可由4 - 甲氧 基一l2 - 苯二胺在盐酸中回流直接成环合成硫醚物( 2 ) 【2 4 】。 h s ，广 u h 第一章文献综述 c h h 3 h 2 - - s - - c o o t t + 瓤了3“h 2 弋 在i ：述三种类型的合成方法中，其中( i ) 和( i i i ) 所述方法原料合成难度 大，不箩，得到。方法( i i ) 使用的中间体5 甲氧基2 巯基苯并咪唑( 垒) 易于合 成，可日。4 - 甲氧基一1 2 苯二胺于二硫化碳和氢氧化钾中【2 5 】方便地制得，收率可达 9 5 。 c h 32 。型竺 h s 一” 2 c 2 i i s o h 日 h 3 或由4 一甲氧基2 硝基苯胺先与硫化碱在聚乙二醇催化下还原，再加入二硫化 碳环合，二步反应“一锅煮合成，总收率高达7 2 i 2 刚。 c h 3 竺z n a 幽坦， n 0 2 c a t n h 2 c s 2 h s - - j ( n n h 2 一目 4 o c h 3 由于合成工艺相对简单，因此原料( 生) 货源充足，易购，价格低廉。方法( i i ) 主要是如何合成2 氯甲基3 5 二甲基4 甲氧基吡啶这一关键中间体。 1 3 22 。氯甲基。3 5 二甲基一4 甲氧基吡啶的合成 已经有许多文献对王的合成方法进行了报道，按照起始原料及反应类型进行 综述。 ( i ) 以2 3 5 - 三甲基吡啶为原料 以2 3 5 一三甲基吡啶( ) 为原料，经氮氧化，硝化，甲氧基化，重排，水解， 氯化六步反应制得，其合成路线如下： 浙江大学博士学位论文 c h 3h 3 h 3 型坠c h 3 c h 3 0 h 葑c 扎。卢m c h 3 百h n o 3 c “3 c h 3 c 0 0 h弋h 一。“3 h 2 s 0 4 1 1 1 型2 1 c h 3 o fn a o h h 2 0 h 3 ( c h 3 c o ) 2 0 c h h 3 + h 31 1 1 11 。c h h 2 0 h 0 7 h 3 h 2 - - o c o c h3 h 3 h 2 c l h c h 3 h 3 2 3 5 一三甲基毗啶( 量) 早期来源主要从混合毗啶中分离，或由3 5 - 二甲基吡啶 与甲基锂反应制得【2 7 引，上述方法得到的2 3 5 一三甲基吡啶价格昂贵。近年来，由 于成功研究了工业化合成的工艺方法【2 9 铷】，并已在国内大规模生产，从而提供了 价廉易得的原料。 归纳文献，其反应步骤为在冰醋酸中，以过氧化氢作为氧化剂，生成的过氧 醋酸与进行氧化反应，经高真空精馏得到鱼，再与发烟硝酸和浓硫酸配成的混酸 硝化得到z ，王与金属钠和甲醇进行亲核取代反应得到墨，于醋酐中重排反应再与 盐酸或氢氧化钠水溶液水解得到卫，在氯化亚砜中进行氯化反应得到三。 以2 3 5 三甲基吡啶( 量) 为原料，其它相关的合成方法已见报道： 子 笙二兰苎整! 圭鎏 矿c 嘶h 3 哥比 5 p o c l ，c h ! ! ! ! ! ! 坠c h h 3h n o 3 c h - - - + h 3 h 2 s 0 4 h 3 旦。“ h 3 c h3 0 n a 乩首 h 2 0 h c h 3 - - 介吣一c h 3 蔷如 5 c h ，c o o l c h c h l o n a c h c h l o h o 7 h 3 h 2 0 c o c h 3 3 h 3 h n 0 3 c h - + h 3 h 2 s 0 4 h 3 螋! 骘。“ h 3 c a t o p b r 3 3 + ，c l o rp c i 3 8 h 3 h 2 c 1 h 3 h 2 c i 3 7 h 3 h 2 c 1 h c l h 3 h 3 h 3 h 3 浙江大学博士学位论文 3 c 。h ，3 岳“ ( c h 3 c o ) 2 0 些唑c h 3 c h 3 0 h 1 3 h n 0 3 c h h ，瓦面一 h 3 竺! 6 “ h 2 0 c o c h 3 h 2 0 10 h 31 1 堕。c h h 2 0 h ( i i ) 以3 5 二甲基吡啶为原料 3 o 7 h 3 h 2 0 h h 3 h 2 c 1 h c i h 3 h 3 以3 5 一二甲基吡啶为原料，经氮氧化，硝化，甲氧基化，甲基化，重排，水 解，氯化七步反应，其合成路线为f 3 1 i 。 1 ：) 黼嘶令o c h 3 兰。一嘶杏器 9 0 兰二兰苎璧堡堕一 该方法由于在硝化，甲氧基化时6 一位易于生成副产物，甲氧基化时分离困难， 且重排反应收率低，总收率仅为2 5 2 8 。 ( i l i ) 以环合反应的合成方法 以2 一甲基乙酰乙酸乙酯和2 甲基丙二酸二乙酯为主要原料，经高压氨化，环 台，水解，脱羧，氯化，高压催化还原，甲氧基化，氮氧化合成得到4 一甲氧基一2 3 5 一 三甲基吡啶- n 。氧化物( 墨) ，再经重排，水解，氯化共十一步反应得到3 3 7 3 8 1 。 “3 弋r ，c o o c 2 h 5“5 6 2 0 0 c r ，c “3 h 5 c 2 0 f “ + i 些鲢3 6 + 竺竺- 移、0 c 2 h 5 h ，n 。、c h3 h 3 h 2 h 3 p d c j 坐一c “ c h 3 c o o h h c l h 2 0 c h h 3 1 ) ! 竺2 旦- c h h 3 3 1 1 些，c h 2 0 h h ， h 2 0 c o c h 3 h 3 h 2 c l 该方法多步反应收率低，且使用高压氨化和选择性还原，其过程伴随许多副 ，勿，分离难度大，由起始原料至4 - 甲氧基一2 3 5 - 三甲基吡啶- n 氧化物( 墨) 八步 1 0 浙江大学博士学位论文 反应收率仅为2 6 。 ( 1 v ) 其它合成方法 3 9 圳】 c t ! 皇! q 2- c h 3 c h 3 c o o h “3 11 c h n r a n e y n i h 3 苎坠，c h h 2 0 h h 3 h 2 n h 2 h 3 h 2 c 1 1 3 3 5 - 甲氧基- 2 ( 3 ，5 一二甲基一4 一甲氧基- 2 一吡啶基) 甲硫基】一1 h 苯并咪 唑的氧化 采用不同的氧化剂，在较温和的反应条件下，可将硫醚物( 2 ) 选择性地氧化 成亚砜即奥美拉唑，其反应式为： h 3 文献报道的氧化方法归纳如下： ( i ) 间氯过氧苯甲酸 在低温( - 3 0 。c 一4 0 。c ) 反应条件下，使用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，在二氯 甲烷或三氯甲烷溶剂中氧化得到奥美拉唑( 三) 盼4 ”，在文献报道的低温反应条 件下，硫醚物( 2 ) 与氧化剂间氯过氧苯甲酸在上述溶