（有机化学专业论文）苯甲醚合成β羰基己二酸.pdf

摘要 本文简述了固氮酶的结构及其活性中心铁钼辅基的人工模拟合成的研究情况。综 述了高柠檬酸内酯和b 一羰基己二酸的合成进展。 以苯甲醚、乙二胺、丙胺、叔丁醇和金属锂为起始原料，经过b i r c h 还原反应得 到卜甲氧基一1 ，4 一环己二烯。在酸性条件下水解化合物2 得到3 一环己烯- 1 - 酮。化合 物4 与催化量的高锰酸钾和化学计量的高碘酸钠反应，再用热乙酸乙酯提取，可得到 b 一羰基己二酸的晶体。其总产率为7 9 。用元素分析、红外光谱、核磁共振等检测 手段对所合成的各化合物进行了检测与表征。化合物7 是进一步制备高柠檬酸及其它 多种有用化合物的重要中间体。本文采用化学方法合成b 一羰基己二酸。 关键词：固氮酶；高柠檬酸；苯甲醚；1 3 _ 羰基己二酸 s y n t h e s i so f1 3 - k e t o a d i p i ca c i db ym e t h o x y b e n z e n e a b s t r a c t t h es t r u c t u r eo fn i t r o g e n a s ea n dt h es y n t h e s i so fm a n u a ls i m u l a t i o no fi r o n - m o l y b d e n u mc o f a c t o r a r cs u m m a r i z e dw i t hs t u d y i n gt h ed e v e l o p m e n t a ls y n t h e s i so f h o m o c i t r a t ea n db - k e t o a d i p i ca c i d t h e1 - m e t h o x y - 1 ，4 - c y c l o h x a d i e n e ( c o m p o u n d2 ) i s s t a r t i n g f r o mt h e m e t h o x y b c n z c n e ，p r o p y l a m i n e ，e t h y l d i a m i n e ，t e r t b u t y l a l c o h o la n d l i t h i u mb yb i r c hr e a c t i o n t h ec o m p o u n d2w a sh y d r o l y s e db ym i x i n gw i t ha c i ds o l u t i o n , a n dt h e3 - c y c l o h e x e n e 1 - o n e ( c o m p o u n d4 ) w a so b t a i n e d t h ep o t a s s i u mp e r m a n g a n a t e c a t a l y s ta n dt h es o d i u mp e t i o d a t ea r ea d d e dt ot h ec o m p o u n d4 ，t h eb - k e t o a d i p i ca c i d ( c o m p o u n d7 ) m a yb er e c r y s t a l l i z e df r o mh e a te t h y l a c e t a t e ，i t st o t a ly i e l d sa r e7 9 a l lt h e p r o d u c t sh a db e e ni d e n t i f i e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i rs p e c t r aa n dh n m r t h et a r g e t m o l e c u l a ri sak e yi n t e r m e d i a t ef o rt h eh o m o c i t r i ca c i da n do t h e rv a r i e su s e f u lc o m p o u n d s i nt h i sp a p e r , c o m p o u n d7w a s s y n t h e s i z e db ya n e wc h e m i c a lm e t h o d k e yw o r d s ：n i t r o g e n a s e ；h o m o c i t r i ca c i d ；m e t h o x y b e n z e n e ：夕k e t o a d i p i ca c i d d ir e c t e db y ：p r o f l lz e n g c h u n a p pi ic a n tf o rm a s t e rd e g r e e ：s i q i n b i l i g ( o r g a n i cc h e m i s t r y ) ( c o l l e g eo fc h e m i s t r y , i n n e rm o n g o f i au n i v e r s i t yf o rn a t i o n a l i t i e s , t o n g l i a o0 2 8 0 0 0 , c h i n a ) 插图和附表清单 图1f e m o c o 的结构示意图1 图2 卜甲氧基一l ，4 一环己二烯的核磁氢谱图1 3 图3 卜甲氧基一l ，4 一环己二烯的红外谱图1 3 图4 卜甲氧基一1 ，4 一环已二烯的紫外谱图1 4 图53 一环己烯一卜酮的核磁氢谱图1 4 图63 一环己烯一卜酮的红外谱图1 5 图73 一环己烯一卜酮的紫外谱图1 5 图8b 一羰基己二酸的核磁氢谱图1 6 图9b 一羰基己二酸的红外谱图1 6 1 0 表l乙醚和硫酸的加入量及3 一环己烯- i - 酮产率的比较1 5 l 乞 乱 乱 豇 豇 l 钆 o ； 缩略语表 f e m o c o ( i r o n - m o l y b d e n u mc o f a c t o r ) a t p ( a d e n o s i n et r i p h o s p h a t e ) a d p ( a d e n o s i n et r i p h o s p h a t e ) n i f ( t e t r a h l y d r o f u r a n ) m 6 0 ( d i m e t h y ls u l f o x i d e ) d m a p ( 4 - d i m e t h y l a m i n op y r i d i n e ) d c c ( d i c y c l o h e x y l c a r b o d ii m i d e ) t f a ( t r if l u o r o a c e ti ca ci d ) e d a ( e l e c t r o nd o n o r a c c e p t o r ) i r ( i n f r a r e d ) n m r ( n u cl e a rm a g n e ti cr e s o n a n c e ) u y ( u l t r o v i o l e t ) 铁钼辅基 三磷酸腺苷 二磷酸腺苷 四氢呋喃 二甲基亚砜 4 - - - - - 甲基氨基毗啶 二环己基碳二亚胺 三氟乙酸 电子给体一受体 红外 核磁共振 紫外 内蒙古民族大学硕士学位论文作者声明 本人声明：本人呈交的学位论文是本人在导师指导下取得的研究 成果。对前人及其他人员对本论文的启发和贡献已在论文中做出了明 确的声明，并表示了感谢。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外， 不包含其他人已经发表或撰写的研究成果。 本人同意内蒙古民族大学保留并向国家有关部门或资料库送交 学位论文或电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权内蒙古民族大 学可以将本人学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名：勘篷纽粒 日期：赳年上月羔日 1 苯甲醚 7 b 一羰基己二酸 o 相关化合物的编号、名称和结构式 一环己二烯 9 高柠檬酸 o h 2 卜甲氧基一1 ，4 一环己二烯 4 3 一环 6 3 ，4 一 o 8 b 一氰基- 8 - 羟基己- 二酸 10 乙酰辅酶a 6一。一6 6 一积 一。0 甲 环 1 2 3 5 a 一羰基戊二酸 1 3 ( r 一( 一) 一高柠檬酸内醋 1 5 ( r ) 一( + ) 一高柠檬酸内酯 1 7 丙二二酸一乙酯 。 o i o 0 0 1 9 ( r ) 一高柠檬酸根 1 2 ( l ) 一乳酸 於c 吩 1 4 ( l ) 一丝氨酸 c o o h n 心 o h 1 6 柠檬酸 h 0 2 c 。0 蝉 1 8 6 一甲氧羰基一b 一羰基戊酸乙酯 o o 2 0 3 - 2 l 羟基乙基一2 一羟基环戊- 2 - 烯酮 0 h 2 1 ( 5 r ) 一l 。7 一二二氧螺 4 4 壬烷一2 。6 一二酮2 2 2 一羟基一2 - 羟基乙基一戊二二酸二甲酯 o o ：二o 9 ； j 7 叩o o t 。o 。c h h 3 h oj 洲 。芦c 锡 活。 h o 薹伽 2 5 儿茶酚 2 7 己二烯二酸 e 蒜 2 9 对苯二酚 o h 2 4 三甲基乙醛 2 6 原儿茶酸 o h o h 3 4 4 一氟苯酚 酸。 馓 跳 审洲苯a譬 内蒙古民族大学硕士学位论文 1 1 前言 1 1 生物固氦酶研究 氮肥对提高农作物的产量具有重要作用。虽然大气中氮量充足，但氮是惰性很强 的气体，破坏氮分子需要很大的能量，尽管如此，哈伯于1 9 1 3 年还是发明了合成氨 工艺n 】，并获得了1 9 1 8 年的诺贝尔化学奖。但是工业合成氨多在高温( 4 0 0 - 5 0 0 ) 和高压( 2 0 0 a t m ) 及铁催化条件下进行，不但消耗大量能源，而且连年施用化肥，其残 留物破坏土壤良性结构，污染河流和水源。 实现常温常压固氮的努力沿两条不同的途径进行：一条是通过模型化合物研究设 法合成生物固氮酶。另一条是通过过渡金属的n 2 分子配合物活化n - - n 键。 早在1 8 8 8 年人们就发现豆科植物的根瘤菌能把大气中的游离氮转化成有利于植 物吸收的铵盐，这其中起主要作用的是微生物中的固氮酶生物固氮可以直接利用 空气中的氮，在常温常压下将其还原成氨。1 9 6 0 年，c a m a h a n 等人c j ，成功地建立了 具有稳定固氮活性的无细胞提取物的方法。1 9 6 5 年m o r t e n s o n 等人n ，首次以巴氏梭菌 ( c p ) 为材料，分离纯化得到了固氮酶的两个蛋白组分。固氮酶由组分i 和组分i i 两种 蛋白质复合而成，组分i 称为钼铁蛋白，组分i i 称为铁蛋白。实验证实，固氮酶这两 部分的结合是一种不紧密的结合。当它们单独存在时不呈现固氮活性，只有组合在一 起时，在一定条件下才有固氮功能c 力。目前在固氮菌中已鉴定出3 种固氮酶体系：钼 铁固氮酶、钒铁固氮酶、铁铁固氮酶c ，后两种并不常见，只有某些固氮微生物在缺 钼条件下才产生，而且固氮活性低，放h ：活性高m 。一般所说的固氮酶都是指钼铁固 氮酶。 钼铁蛋白中含有两种金属原子簇：m 一簇和p 一簇。m 一簇通常称为铁钼辅因子 ( f e m o c o ) ，f e m o c o 是固氮酶的活性中心，7 0 年代末由s h a hc ”，经酸处理钼铁蛋白后， 用有机溶剂提取出来，在适当条件下，能直接催化乙炔加氢成乙烯。铁钼辅基是由2 个缺口的立方烷型簇合物m o s 3 f e 3 和f e s 3 f e 3 通过3 个非蛋白配体s 桥联而成t ，习，其 中，高柠檬酸通过一个羧酸根和脱质子的羟基与铁钼辅基的m o 原子共价连接，形成 双齿配位“。1 9 9 2 年，美国学者r e e s 等人 m - m 用x 光衍射技术，先后解析了 一镊鋈淤m 听 舢一弋发签之爻h 2 c h 乒0 2 图1f e t i o c o 的结构示意图 2苯甲醚合成b 一羰基己二酸 a v i n e l a n d i i ( 0 2 9 n m 分辨水平) 和c 。p a s t e u r a n i u m ( 0 3 0 n m 分辨水平) 的钼铁蛋白及其 f e m o c o 和p 一簇的三维结构，使人们对固氮酶的结构及其催化机制有了更深入的认识。 1 2 化学模拟固氮 1 2 1 铁钼辅基的人工模拟 有关f e m o c o 的人工模拟合成由于其结构未知决定了以前的人工模拟合成带有很 大的盲目性，人们只能就f e m o c o 部分特征进行模拟( 如模拟合成m o 的微环境，m o 、 f c 比等) 。f e m o c o 结构的确定给人工模拟合成指明了方向，同时也提出了挑战。到 目前为止，有关f e m o c o 对n 2 的活化方式已提出几十种模型c i ，。 近几十年来，化学模拟生物固氮的研究一直是国际上生物化学和化学界研究的一 个热点哪删。早在7 0 年代，我国化学家卢佳锡和蔡启瑞等人阳n 就参与固氮酶活性部位 的研究，分别先后提出了厦门模型和福州模型，在8 0 年代又提出了根瘤菌固氮酶活 性中心是铁钼簇合物的假说嘲。1 9 9 7 年张纯喜等提出了一种n 2 活化的新模型阻卅。 1 2 2 高柠檬酸在铁钼辅基中的作用 高柠檬酸是f e m o c o 中的有机组分，是还原底物n ，所必须的。其作用一直引起 人们的兴趣。钼铁蛋白晶体结构表明，高柠檬酸在f e m o c o 中是与m o 配位的，并被 若干掩蔽的水分子所包围。高柠檬酸位于f e m o c o 距离p 一簇对最近的一侧，通过一个 羧酸根和脱质子的羟基做为双齿配体与m o 原子结合，并从f e m o c o 伸向p 一簇对。p e t e r 等人的研究表明，至少有一部分h + 是在f e m o c o 上被还原，高柠檬酸在放h 2 反应中 起中介作用。若高柠檬酸被柠檬酸取代，n 2 的还原活力会大大下降陬。目前的研究 认为，在固氮酶辅基的生物合成中，三羧根的功能可能是转移和存储酶中的钼或钒， m o o t 7 。或v 0 4 3 。与( 高) 柠檬酸的复合物经还原、硫交换和固氮基因辅基结合等过程形 成f e m o c o ，f e m o e o 插入缺辅基的钼铁蛋白形成有活性的固氮酶。 1 2 3 含柠檬酸和高柠檬酸配体的金属簇合物研究 化学制备的高柠檬酸不易得到，高柠檬酸内酯白q 市售价格高，而且不能满足有些 实验的要求。目前常采用柠檬酸、草酸、苹果酸等多羟基羧酸代替高柠檬酸研究钼钨 钒等金属配位的情况1 1 4 1 1 ，以其了解高柠檬酸在固氮机制中的作用。f i l i n 等最早测定 了第一个柠檬酸的钒氧配合物”。吉林大学的徐吉庆、李冬梅、邢永恒等对含有柠檬 酸配体的钼硫配合物圳、双核钨氧柠檬酸配合物k 2 w 2 0 5 ( c i t ) 2 1 6 h 2 0 进行了合成一。 厦门大学的周朝晖、颜文斌、黄幼青等对柠檬酸镍( i i ) 配合物、含质子柠檬酸氧 钒( v ) 配合物中1 日j 体、苹果酸钼的外消旋体进行了合成1 ”。 高柠檬酸足含陉基的三元羧酸，高柠檬酸及其甜，i 三物是酵母和真菌生物合成赖氦 内蒙古民族大学硕士学位论文 3 酸的中间体c ，也是生物合成青霉素和先锋霉素的中间体c 一，。以高柠檬酸为原料 o r m e - j o l m s o n 等合成和结构表征了内消旋的高柠檬酸钒( v ) 酰络合物 【k 2 ( h 2 0 ) s ( v 0 2 h ( r ，s h o m o c i t r a t e ) 2 h 2 0 ，络合物的配位形式与柠檬酸钒( v ) 酰钾相 似，高柠檬酸仍以独特的双齿配位与钒( v ) 形成二聚体，分子中分别含有r 一和s 一构 型配位的高柠檬酸组成的二聚体。2 0 0 0 年报道了李冬梅、徐吉庆、李增春等人首次合 成了k s o a h ) 2 m 0 0 2 s 2 ( c 7 h 6 0 7 h 4 h 2 0 咖2 0 0 6 年报道了周朝晖等合成了 k 2 ( n h 4 ) 2 ( m 0 0 2 ) 4 0 3 ( r ，s h o m o c i t ) 2 6 h 2 0 和k 2 ( m 0 0 2 ) 4 0 3 ( r ，s - h o m o c i t h c l 5 h 2 0 m 值得一提的是，自1 9 9 7 年起，国内进行化学模拟固氮活性研究的两个课题组： 徐吉庆和周朝晖开始使用李增春新法合成的消旋高柠檬酸丫- 内酯合成了高柠檬酸钼 配合物阻剜。 1 3 高柠檬酸的合成进展 国内外有关高柠檬酸合成的研究现总结如下： ( 1 ) 1 9 6 6 年m a r a g o u d ak i s 和s t r a s s m a n n 第一个用生化法以乙酰辅酶a 与a 一羰基戊 二酸在固氮基因蛋白( n i f v ) 存在下完成外消旋高柠檬酸的合成。同年他们又从( 一) 一 奎宁酸出发得到了s 一高柠檬酸汹，。 心声c 。s 泓 h 1 0 + o 夕一c o ：, h l i l rp l t t i t l nl r 籼i kn i ，l 譬锄- - - - - _ _ - - _ - _ - _ _ i h q c 1 1 ，c o ：h h b h 如? - - o r 4 l c o 一 9 ( 2 ) 1 9 6 9 年t u c d , a e 、c l 癌，ln 用丙二酸二乙酯合成了8 一羰基己二酸二酯，然后用 氰化物加成，水解得到了高柠檬酸洲。 ( 3 ) 1 9 8 4 年s c c b a c h ，d 用化学方法通过d i e l s - a l d e r 反应从l 乳酸合成了高柠檬酸 内酯旧，。 ( 4 ) 1 9 9 6 年g a s t 6 nh 、r o d r i g u e zr 和j e a n f r a n c o i sb i e l l m a m n 分别以( 一) 一l 乳酸和 ( 一) 一卜丝氨酸为起始原料，经过亲双烯体的合成、热的d a 反应、臭氧化反应、最 后再经过酸性水解合成了目标产物。该种方法虽然最终产率只有7 5 ，但是，它首 次采用不对称合成法合成了r 、s 型对映异构体的高柠檬酸删。 4苯甲醚合成b - 羰基己二酸 瓷生，h w 辱一熔 一搿 o h h 僦醛h o o c 产d h h c c c 产 0 眦h - - - - - - - ? 一c p _ , ch o o h ( 5 ) 1 9 9 7 年r a c h a e laa n c l i f f 、a n d r e wt 、r u s s e l l 和a d a mj ，s a n d e r s o n 用拆分柠 檬酸衍生物的方法合成了( r ) 一( 一) 一高柠檬酸内酯旧1 。 掇甚c q h l 】 舯l cc o t h 口y 到l i s c l 2 ( 2 0 ) i ) o a n y ! o i m i d b 良t 7 n i l 喁) t - ) c j l z n 2 e t - z o 岭k p o c i o a 如 h n m c ： rt ( 9 5 毛1 n o 删， 0 c 0 2 m c a b n 伤t m f ：h ：o 2 ：1 1 l t 3 6 k o 2 nh c i l帆 v爱i酗 y 一 内蒙古民族大学硕士学位论文 5 警虫 - - _ _ - _ l l - - _ - _ - l， 黜加k 协 ， o 嘞h u s1 1 3 ( 6 ) 1 9 9 7 年李增春、徐吉庆对n 埘a e 、c c c i ，l n 咖的方法进行了研究，进行改进从 而用新方法合成了高柠檬酸。以丙二酸一乙酯为起始原料合成了d - 甲氧羰基- b 一羰基 戊酸乙酯，再与氢氰酸加成，水解成高柠檬酸一脱水得到高柠檬酸内酯产品的样品 提供给总部设在瑞士的联合国教科文组织支持的国际分子多样性保护组织( m p d i ) 留 存，并提供给国内相关课题组眦川研究使用。 o o i j m t b c o h 纽盟 1 7 1 2 竖：竺：竖! o 0 ( n th ( i m = ( o 日) ： 一e | o h p 舳p h 血a l m m m 岫fa d ( 伯1 ) _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ o _ _ _ _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ - o _ _ 一 7 6 蕾 一琏0 o o 1 8 勋。h o o c 八。 91 3 ( 7 ) 2 0 0 0 年g u o x i a n gm a 和d a v i dr j ，p a l m e r d 一- , v - 果酸六步合成了高柠檬酸内酯3 ； 总产率是1 2 。以d 一节果酸为原料，首先采用三甲基乙醛对d 一苹果酸进行保护，在 分子中引入叔丁基，然后用烯丙基溴为亲电试剂和含有两个锂的烯醇化合物进行烷基 化反应，之后进行羧酸酯化、对烯烃进行硼氢化反应、氧化、去保护基等i 步过程最 6 苯甲醚合成b 一羰基己二酸 后得到高柠檬酸三钠盐。 l i h 卜f d sn l f _ - 7 8 。c a d 7 1 r e f l u xih 、i “j 1 1 r c t h n x4 h _ - _ _ _ _ _ - _ - _ l - _ - _ - - - b t l ，弋、i r 。f1 i i ，i 、：5 。t 4h t 、il l l l l l i l l l l | k “- 一i d i ci l ) ii a i i ：ib r o m i d e f p _ 尘坐= 竺：业型：f c 、- ，! n 永) t l 1 9 ( 8 ) 2 0 0 4 年a n n ep a j i 、t 6 n i sk a n g e r 、t 6 n i sp e h k 、m a r g n sl o p p 用对映体选择性反应 合成了高柠檬酸内酯c 种，。a l l r l ep a j i 等采用3 - 2 一羟基乙基- 2 - 羟基环戊- 2 - 烯酮( 化合 物2 0 ) 在s h a r p l e s s 催化剂存在下发生不对称氧化得到螺环双内酯，然后螺环双内酯和 甲醇发生酯交换，得到二酯。二酯经过琼斯试剂氧化后得到了高柠檬酸内酯的单一对 映体。为了提高产率，该研究组继续对该反应进行摸索，结果发现用k m n 0 4 或者是 s 2 0 8 为氧化剂就可以将螺环双内酯直接氧化得到目标产物。产率分别为5 6 和 7 4 。 o 6 船。了七一邺嗽_ o 之o 。o j ， 2 12 2 厂一、c o o h 啼。入。c o 。h 1 3 ( 9 ) 2 0 0 5 年p e n g - f e ix u 、t s n g o s h im a t s u m o t o 、y a s u h i r oo l f l d 和k a z u y u k it a t s u m i d e n g 等用d 一或l 一苹果酸三步合成了高柠檬酸内酯。以d 一或l 一苹果酸为起始原料，用三 甲基乙醛保护d _ 苹果酸的一个羧基，当l i n ( s i m e 3 _ ) 2 和t h f 存在时将温度控制在一7 8 向分子中引入锂，使之成为含锂的烯醇化合物，然后改用3 一碘丙酸酯当作烷基化试 剂，在温度为- 5 c 的条件下实现烷基化的中间产物，其产率为8 i ，第三步在三氟乙 酸的酸性条件下，保护基很容易去掉。分别得到产率为3 2 和：；：；的( r ) 一( 一) 一和 ( s ) 一( + ) 一型的高柠檬酸内酯。 内蒙古民族大学硕士学位论文 7 h i , , 1 2 s 0 4 a n dp t s o t - i ( ；：a t ) o 夕 o h 9 8 1 l u n 囟蝴偿嘲 t i l l ：一7 8 屯 _ - - - _ _ _ _ _ _ - _ _ - _ - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ 。_ 2 ) r x 3 ，1 5 n h a 。匕 p 5 0 i f a 。结o h = 旧妒 饼旧拇。 o h o 。 1 3 1 4b 一羰基己二酸的合成进展 b 一羰基己二酸是重要的中间体，在有机合成中多有应用，可用它合成高柠檬酸。 以往文献报道的都是生物合成法。 ( 1 ) 1 9 4 8 年k i l l y 首次报道了b 一羰基己二酸是细菌新陈代谢的产物m 】。 ( 2 ) 1 9 4 9 年r y s t a n i e r 、b e s i e c p e r 利用生物酶分别氧化儿茶酚和原儿茶酸得到了b 一 羰基己二酸m ，。 o h + 。2 + 。一o 蒜 c o o h 2 6 o h 厂c 洲 + 0 l + 凰。一v + 0 仉 ( 3 ) 1 9 5 1 年b a k i i b y 以苯酚经过弧菌的代谢作用得到了b 一羰基己二酸。 h - - - - 一2 h h 一 舛丁罨 伽一艾u 8苯甲醚合成b 一羰基己二酸 h c o o h c o o h ( 4 ) 1 9 5 4 年w r s i s t r o m 和r y s t a n i e r 利用邻苯二酚酶氧化邻苯二酚生成己二烯二酸， 在内酯化酶的作用下得到b 一羰基己二酸m ，。 ：一e 嚣鱼s 答磐。裟一。蒜 ( 5 ) 1 9 9 1 年j i mc s p a i n 和d a v i dt g i b s o n 用生化法从对硝基苯酚出发合成对苯二酚， 对苯二酚和l ，2 ，4 一苯三酚在酶的作用下分别得到了b 一羰基己二酸m ，。 n 0 2 2 8 o h 3 0 0 2h 2 0 争 ， n a d p hm o p + n 皤 o o o o h 2 9 o oo ( 6 ) 1 9 9 2 年s e n i s h i n o 、j c s p a i n 使氯苯在生物酶的作用下先生成3 一氯邻苯二酚， 再得到了b 一羰基己二酸i 。 诛妒 ，丫c z 1j 内蒙古民族大学硕士学位论文 9 一 3 1 一 c o o n o m o 。 c o o h c o o h c o o h c o o h ( 7 ) 2 0 0 4 年c v a u in a c h i y a r 、g s u s e e l ar a j a k u m a r 利用生化法降解n a v i t a nf a s tb l u e s 5 r 得到了b 一羰基己二酸佃，。 童蕊一寸 c 渊，o k 兮佣一今明一。辱 ( 8 ) 2 0 0 6 年c v a l l in a c h i y a r 、g s u s e e l ar a j a k u m a r 利用生化法从8 一苯胺基一卜萘磺酸 得到了b 一羰基己二酸c - ，。 sp 击一吝一辱啪u d 佣一硼一。辱 3 3 ( 9 ) 2 0 0 7 年1 2 月m a r i ai s a b e lm f e r r e i r a 、j u l i a nr m a r c h e s i 、d i c kb j a n s s c n 利用生 物酶降解4 一氟苯酚得到了8 一羰基己二酸。 2 n a d h4 - 2n a d + n a d h + h + o n a 伊+ h ，o 泸n a u d n a d n 沪 吼 + h 洲太f 致 o ： 叱晰 2 _ 0 k 嚣毒溯f 供哞f 1 0 苯甲醚合成b 一羰基己二酸 1 5 课题选择与研究目的 1 5 1 研究的目的和意义 b 一羰基己二酸是酚、苯等芳香族化合物由微生物分解所产生的中间代谢产物。 苯环发生开裂，一般是通过儿茶酚或原儿茶酚途径阻”，产生b 一羰基己二酸。由于b 一 羰基己二酸带有一个羰基和两个羧基，可以合成许多化合物。文献报道的合成b 一羰 基己二酸的方法大多数是生化法，化学方法很少，前面只有一例也是合成的酯，主要 因为以往文献报道的t u c c i a e 合成法与生化法相比合成成本太高。本化学合成的目 的是找到合成b 一羰基己二酸简易而价廉的方法。以苯甲醚为起始原料，通过b i r c h 还 原反应、氧化反应得到b 一羰基己二酸。在酸性条件下将k c n 与b 一羰基己二酸加成生 成羟基和氰基，之后对氰基进行酸化水解，就能得到高柠檬酸c m s s 。b 一羰基己二酸的 生成是化学合成高柠檬酸的关键步骤。 o 0 ho h 8 h c ih 2 0 9 碱金属和碱土金属溶于液氨中产生溶剂化电子。这些溶剂化的电子是一种强力的 还原剂，可以还原许多共轭多键体系，这个以b i r c h 命名的反应方法提供了一种从取 代的芳环选择性生成环己二烯的方法。在质子供给体叔丁醇存在下，用碱金属液氨溶 液作还原剂，可使酚醚或芳胺部分还原成烯醇醚或烯胺c 一，继而水解得到环己烯酮。 烯醇醚的水解根据不同的条件可得a $ 一不饱和酮或b ，丫- 不饱和酮旧1 。胺对有机化合物 有较大的溶解度和较高的沸点，因此，以胺代替液氨效果更好，在反应体系中加入一 些铵盐能促进还原反应的进行汹，。酮一般情况下不易被氧化，在强氧化的条件下羰基 两侧的碳链断裂，生成羧酸的混合物c - ，。k m n 0 4 在中性介质中的氧化反应要温和一 些，适合于由烯烃制备邻二醇c j s - s t 。使用催化量的k m n 0 4 和化学计量的过碘酸可达到 烯烃首先被k m n 0 。氧化成邻二醇，生成的邻二醇被过碘酸进一步氧化裂解成羰基化合 物，若生成的羰基化合物为醛，可被k m n 0 4 氧化成酸。a ，b 一不饱和羰基化合物的c ：c 也能发生上一步氧化裂解，羰基酯基均不受影响 s s ，。3 一环己烯一卜酮被高锰酸钾和 高碘酸钠氧化生成8 一羰基己二酸胁”：。 1 5 2 选择的合成路线 本文采用一种新的化学合成路线柬合成b 一羰基己二酸。 以苯甲醚为起始物，1 j n k i t ：肉胺、乙：胺、叔r 醇和会槿锂通过b i r c h 反j 赶使 内蒙古民族大学硕士学位论文 ” 苯甲醚还原成卜甲氧基一1 ，4 一环己二烯。如果用液氨、无水乙醚、无水乙醇，温度很 难控制在一7 8 ，所以以正丙胺为助溶剂，乙二胺为电子给体，叔丁醇为质子源，在 一1 8 下即可发生反应。 l i 正d a i il h - p r o p y l a n , + 24 5 以丙酮为溶剂，将k m n 0 4 水溶液滴加到3 一环己烯一卜酮的丙酮溶液中，在0 1 0 条件下反应生成3 ，4 一二羟基环己酮，再加入n a l 0 4 使邻二羟基的碳碳键断裂生成8 一 羰基己二酸，用热乙酸乙酯提取后冷却结晶。 i n 0 4 2 实验部分 2 1 主要仪器 r e 5 2 c s 旋转蒸发仪 h a n g p i ngf a 2 0 0 4 电子天平 s h z - 真空循环水泵 h h 一4 数显恒温水浴锅 n i c o l e t 5 7 0 0 型傅立叶变换红外光谱仪 x - 4 数字显示显微熔点仪 f t - 8 0 a 型核磁共振仪 c a r i o - e r b a l1 0 6 型元素分析 【、一2 4 0 型紫外一1 1 丁见光分光光度汁 1 0 上海亚荣盛华仪器厂 上海天平仪器厂 巩义市英峪予华仪器厂 江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司 美国n i c o l e t 公司 北京泰克仪器有限公司 美国v a r i a n 公司产 德国e l e m e n t a r 公司 f i 本岛津公i 司 卤 l l 7 洲洲 6 。 1 2 苯甲醚合成b 一羰基己二酸 w z z 一2 a 自动旋光仪 低温恒温反应浴 2 2 试剂 金属锂( 分析纯) 正丙胺( 分析纯) 苯甲醚( 分析纯) 乙二胺( 分析纯) 叔丁醇( 分析纯) 无水乙醚( 分析纯) 氯化铵( 分析纯) 无水氯化钙( 分析纯) 碳酸氢钠( 分析纯) 无水硫酸镁( 分析纯) 氢氧化钾( 分析纯) 乙酸乙酯( 分析纯) 高锰酸钾( 分析纯) 丙酮( 分析纯) 氢氧化钠( 分析纯) 丙三醇( 化学纯) 硫酸亚铁( 分析纯) 高碘酸钠( 分析纯) 上海理达仪器厂 巩义市予华仪器有限责任公司 天津市大茂化学式剂厂 天津市光复精细化工研究所 天津市大茂化学试剂厂 天津市瑞金特化学品有限公司 天津市瑞金特化学品有限公司 天津市大茂化学式剂厂 天津市凯通化学试剂厂 沈阳市新西试剂厂 天津市大茂化学式剂厂 上海试剂四厂 天津市大茂化学式剂厂 天津市大茂化学式剂厂 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市凯通化学试剂有限公司 沈阳沈一精细化学品有限公司 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市永大化学试剂开发中心 2 3卜甲氧基一1 ，4 一环己二烯的制备n “州 1 - m e t h o x y - l ，4 - c y c l o h e x a d i e n e 取3 0 0 m l 正丙胺，加入3 0 9n a o h 振荡，放置一夜干燥，过滤，然后在水浴上 蒸馏，收集4 7 4 8 的馏分。取1 0 0 m l 苯甲醚，用2 0 r a lf e s 0 4 溶液分别萃取三次， 以除去过氧化物，合并萃取液加入1 0 9 无水c a c l 2 干燥，放置一段时间并要间歇振荡， 过滤，蒸馏，收集1 5 3 1 5 4 c 的馏分。取2 0 0 m l 乙二胺加入2 0 9 n a o h 干燥，过滤， 分馏，收集1 1 6 1 1 7 的馏分。取2 0 0 m l 叔丁醇放入2 0 9 无水c a o 干燥n ，过滤， 在水浴上分馏，收集8 2 - - - 8 3 x ：的馏分。 在低温恒温反应浴中放入7 0 甘油的制冷液，打丌电源和制冷丌关，当反应浴的 温度达到一1 8 c 时，将装有搅拌子、温度计、球形冷凝管的5 0 0 m l 三颈烧瓶放入制冷 液中，球形冷凝管后接装有k o h 的f 燥塔、安全瓶，并用水吸收尾气。 确15 0 0 m l 一三颈烧瓶中加入i6 0 m l ( i 9 4 0 m o i ) 丙胺、ig ( 0 0 2 m 0 1 ) n h c l ，搅拌卜 内蒙古民族大学硕士学位论文 1 3 加入5 0 4 9 ( 0 8 4 0 m 0 1 ) 提纯的乙二胺、4 7 2 9 ( 0 6 4 0 m 0 1 ) 提纯的叔丁醇、 2 2 4 9 ( o 2 2 0 m 0 1 ) 提纯的苯甲醚和金属锂3 6 9 ( 0 5 1 5 m 0 1 ) 。当反应瓶内的温度达到一1 0 时把锂带剪碎加入反应瓶内，温度立即会升高，待反应温度下降至一i o c 时再加入锂 屑，为了使升高的温度不超过1 2 c ，应少量多次的加入锂屑，加完锂需2 h ，然后使 反应温度保持在- 5 c 左右反应3 h 用恒压分液漏斗滴加3 2 0 r a l 冷却的水，控制滴加 速度使温度保持着1 5 之内。将混合液移入1 l 分液漏斗内，分别用乙醚1 5 0 r a l 、 1 0 0 m l 、1 0 0 m l 萃取三次，合并上层萃取液用2 0 0 r a l 、1 0 0 m l 、l o o m l 水分别洗涤三 次，再用饱和氯化铵水溶液1 0 0 m l 洗涤三次。加入无水氯化钙2 0 9 干燥，过滤，安 装好分馏装置，先分馏出乙醚再收集1 4 8 1 5 0 的馏分，产量1 5 8 4 9 , 产率7 1 8 。 折光率：1 4 8 1 8 ( 文献值：1 4 8 1 9 ) 。元素分析，c h 1 0 0 实测值：c7 6 4 7 ：h9 ，3 9 。 理论值：c7 6 3 6 ：h9 0 9 。i r ( k b r ) ：v m a x c m 叫3 0 3 2 ( ：c h ) ，2 9 9 8 ( - c h 3 ) ，2 9 4 4 ( 删2 ) ， 2 8 9 0 ( - c h 2 ) ，1 4 6 5 ( _ c h 2 ) ，2 8 2 9 ( 一o c h 3 ) ，1 2 1 7 ( - o - c ) ，1 6 9 0 、1 6 5 2 ( c ：c ) 。其红外谱 图与谱库中卜甲氧基一l ，4 一环己二烯的匹配度为8 8 6 3 。h n m r ( c d c l 3 ) ，6 ( p p m ) ： 5 7 2 ( 2 h ，m ，c h ：c h ) ，4 6 1 ( 2 h ，m ，c h = c o - ) ，3 8 1 ( 3 h ，s ，o c h 。) ，2 6 5 ( 2 h ，m ，c = c c h 2 c 0 ) ， 2 3 ( 2 h ，m ，c = c c h 2 c = c ) ，7 2 7 ( c d c l 。溶剂残留质子的6 值) 。u v , 入m a x j n m ：2 1 0 ( 六元 环醚) ，3 3 0 ( 丙酮溶剂的剪切点) ，卜甲氧基一1 ，3 一环己二烯含有共轭双键，会在2 5 9 n m 处出现吸收峰。 。 一j i| | t摹2：口 围2 卜甲氩基一1 4 一环己二燔的核磁氢谱圈 茎州岫一丑。兰：薯一j江iif、” j 矿一 暂r v f i ：；譬!铡 ：； ；己 ! | | l f 1 4苯甲醚合成b 一羰基己二酸 图4 卜甲氧基- 1 ，4 - 环己二爝的紫外谱图 2 4 3 一环己烯一卜酮的制备。一1 【3 - c y c l o h e x e n e 1 - o n e l 在低温恒温反应浴中放入7 0 甘油的制冷液，打开电源和制冷开关，将装有搅拌 子、温度计、球形冷凝管的5 0 0 m l 三颈烧瓶放入制冷液中，球形冷凝管后接安全瓶， 并用酒精吸收尾气。在三颈烧瓶内加入1 5 0 r a ll o 的h 2 s 0 4 ，待溶液的温度降到o 时，加入乙醚1 2 0 m l 和1 7 5 7 9 ( 0 1 6 0 t 0 0 1 ) 卜甲氧基一l ，4 一环己二烯，反应的温度保持 在0 5 之间反应约5 h 。分离出有机层，水层用乙醚5 0 m l 分别萃取三次，合并有 机层提取液，分别用l o o m l 饱和n a h c 0 3 和1 0 0 m l 水各洗涤三次。加入2 0 9 ( o 1 6 7 m 0 1 ) 无水m g s 0 4 干燥，过滤，安装分馏装置，先分馏出乙醚，然后收集1 5 2 - 1 5 4 c 的馏 分。产量儿2 1 9 ，产率7 | 3 i 。折光率：1 4 9 1 0 。元素分析，c 6 h s o 实测值：c7 4 5 3 ； h8 5 3 。理论值：c7 5 0 0 ：h8 3 3 。 i r ( k b r ) ：v m a x c m 叫3 0 3 5 ( - - c h ) ，2 9 3 2 ( 一c h z ) ， 2 8 5 2 ( - c h 2 ) ，1 4 4 7 ( - c h 2 ) ，1 7 2 5 ( c = o ) 与文献( 1 0 9 ) 中的相同，1 6 0 0 ( c = c ) 。2 一环己烯 一卜酮的c = o 与c = c 共轭，其羰基峰在1 6 8 0 c m 。( 文献( 1 0 8 ) ) 。其红外谱图与谱库中 2 一环己烯- i - 酮的匹配度为7 7 3 4 。h n m r ( c d c l 3 ) ，6 ( p p m ) ：5 7 0 ( 2 h ，i t i ，c h = c h ) ，3 3 9 ( 2 h ，m ，c = c c h ：c o ) ，2 8 0 ( 2 h ，r n ，c o c h 2 c c = c ) ，2 4 2 ( 2 h ，m ，c o c c h 2 c = c ) ，7 2 7 ( c d c l 。溶剂 残留质子的6 值) 。u v ，入m a x n m ：2 1 0 ( 六元环酮) ，3 3 0 ( 丙酮溶剂的剪切点) ，2 一 环己烯- i - 酮含有共轭双键，会在2 4 5 n m 处出现吸收峰。 图53 一环己烯一卜酮的核磁氢谙图 !：；il-i目i一- r n 广一、 刑肭 、n ? i ；y ” 田6 娴：己燔1 一一的红外谱图 图73 环己烯一卜酮的紫外谱图 乙醚和1 0 h 2 s 0 4 加入量的确定：当分别加入3 o g 卜甲氧基一1 ，4 一环己二烯和不 同量的乙醚和1 0 h 2 s 0 4 时其产