（有机化学专业论文）γ氧代αβ不饱和酯的加成反应研究.pdf

t 氧代一t x , 伊不饱和酯的加成反应研究 摘要 铲氧代肛不饱和酯是一类多官能团的缺电子烯烃，本论文研究了几类亲核试剂 对它的区域选择性加成反应。本论文的研究内容主要分为两部分。 第一部分以下氧代p 不饱和酯为底物，分别研究了其与吲哚，硝基烷烃和1 ， 3 二羰基化合物的区域选择性加成反应。结果发现，在无水f e c l 3 的催化下，吲哚的 3 位对下氧代噶伊不饱和酯发生区域选择性共轭加成，从而为合成新型的吲哚3 烷 基化产物提供了一个有效的方法；在t - b u o k 催化下，硝基烷烃与t 氧代钙p 不饱和 酯的加成反应室温就可发生，从而得到一种新的( p 硝基) 寸氧代苯丁酸酯；在 k 2 c 0 3 催化下，1 ，3 二羰基化合物可以高选择性地对铲氧代一伊不饱和酯发生共轭加 成，从而为合成另一种含更多官能团的新型l ，3 二羰基化合物提供了一种实用的方 法。 第二部分研究了铲氧代一促伊不饱和酯与肼的双加成( 构环) 反应。研究发现， 甲基肼的两个氮原子可高选择性地分别进攻下氧代噶伊不饱和酯的2 位和4 一位，得 到吡唑啉衍生物，反应室温条件下就可完成，且无需催化剂。而芳肼与下氧代肛 不饱和酯的加成反应相对困难，需在回流条件下完成，此时得到吡唑化合物，是吡唑 啉在反应条件下自动脱氢生成的。 关键词： 下氧代伊不饱和酯，吲哚，硝基烷烃，1 ，3 二羰基化合物，甲基肼，芳肼 s t u d i e so nt h ea d d i t i o nr e a c t i o n so ft - o x o 必 b - u n s a t u r a t e de s t e r s a b s t r a c t 3 , - o x o o r , b - u n s a t u r a t e de s t e r sa r eac l a s so fe l e c t r o n d e f i c i e n ta l k e n e sw i t h m u l t i - f u n c t i o n a lg r o u p s t h ed i s s e r t a t i o ns t u d i e dt h er e g i o s e l e t i v ea d d i t i o no fs e v e r a l n u c l e o p h i l e st o7 - o x o - o r , b - u n s a t u r a t e de s t e r s t h ec o n t e n t sc o n s i s to ft w op a r t s t h ef i r s tp a r ts t u d i e dt h er e g i o s e l e c t i v ea d d i t i o no fc - n u c l e o p h i l e ss u c ha si n d o l e s ， n i t r o a l k a n e sa n d1 ，3 - d i c a r b o n y lc o m p o u n d st ot - o x o 一必r - u n s a t u r a t e de s t e r s i tw a s f o u n d e dt h a t ，c a t a l y z e db ya n h y d r o u sf e c l 3 ，i n d o l ea n ds u b s t i t u t e di n d o l e su n d e r w e n tt h e r e g i o s e l e c t i v ec o n j u g a t e a d d i t i o nr e a c t i o ns m o o t h l yw i t ht h e i r3 - p o s i t i o n ，t h u sp r o v i d i n ga p r a c t i c a lm e t h o df o rt h es y n t h e s i so f3 - s u b s t i t u t e di n d o l ed e r i v a t i v e s ；w i t ht - b u o ka sa c a t a l y s t ，t h ec o n j u g a t ea d d i t i o nb e t w e e nn i t r o a l k a n e sa n d3 , - o x o 一必b - u n s a t u r a t e de s t e r s p r o c e e d e ds m o o t h l y a tr o o m t e m p e r a t u r e a n d g a v e t h e c o r r e s p o n d i n g 伊n i t r o ) 。s u b s t i t u t e d7 - a r y l 一7 - o x o b u t a n o a t e si ng o o dy i e l d s ；b yu s i n gk z c 0 3a sa c a t a l y s t ,1 ， 3 - d i c a r b o n y lc o m p o u n d su n d e r w e n tc o n j u g a t ec o n d i t o n st o 7 - o x o o r , b - u n s a t u r a t e de s t e r se f f i c i e n t l yw i t hh i g hr e g i o s e l e c t i v e l y , t h u sp r o v i d i n gap r a c t i c a l m e t h o df o rt h es y n t h e s i so f m u l t i f u n c t i o n a l i z e d1 ，3 - d i c a r b o n y lc o m p o u n d s t h es e c o n dp a r tf o c u s e do nt h eb i s a d d i t i o no fs u b s t i t u t e dh y d r a z i n e st oa v a r i e t yo f 7 - o x o o r , b - u n s a t u r a t e de s t e r ss oa st os y n t h e s i z eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s w i t h m e t h y l h y d r a z i n ea st h es u b s t r a t e ，t h ec y c l i z a t i o nr e a c t i o np r o c e e d e ds m o o t h l ya tr o o m t e m p e r a t u r ew i t h o u ta n yc a t a l y s tt oa f f o r d4 , 5 一d i h y d r o 一1h - p y r a z o l ed e r i v a t i v e s ，w h e r et h e t w on i t r o g e na t o m sa t t a c k e dr e s p e c t i v e l yt h e2 - a n d4 一p o s i t i o no f7 - o x o 一必b - u n s a t u r a t e d e s t e r s w h i l ew i t ha r y l h y d r a z i n e sa st h es u b s t r a t e s ，t h ec y c l i z a t i o np r o v e dd i f f i c u l ta n d r e f l u xc o n d i t i o n sw e r er e q u i r e d i na d d i t i o n ，t h ep y r a z o l ed e r i v a t i v e sw e r eo b t a i n e d ，w h i c h w e r ed e d u c e dt or e s u l tf i o mt h ea u t o m a t i c a l d e h y d r o g e n a t i o no f4 ，5 一d i h y d r o 一1h p y r a z o l e s a b s t r a ( 了r k e y w o r d s ： p o x o o r , p - u n s a t u r a t e ae s t e r s ，i n d o l e s ，n i t r o a l k a n c s ，l ，3 - d i c a r b o n y lc o m p o u n d s ， m e t h y l h y d r a z i n e ，a r y l h y d r a z i n e 1 1 i 浙江师范大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人 或其他机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做 的贡献均已在论文中作了明确的声明并表示了谢意。本人完全意识到本声明 的法律结果由本人承担。 作者签名馓拥不，- f 胁唧年6 月岁日 学位论文使用授权声明 本人完全了解浙江师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关机关或机构送交论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和 借阅，可以采用影印、缩印或扫描等手段保存、汇编学位论文。同意浙江师范大 学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播论文的全部或部分内容。 保密的学位论文在解密后遵守此协议。 储躲纭堋红翩躲1 , 1 - 伍嗍为7 年乡月岁闩 第一章绪论 铲氧代c t , p 不饱和羰基化合物代表了一类重要的化合物，具有良好的药物活性 如：抗溃疡和保护细胞的特性等【l 】，一些天然的酰基丙烯酸表现出了明显的抗菌活性 【2 1 ，p 苯甲酰基丙烯酸酯不仅是一种合成药物，具有抑制胃酸分泌、保护胃细胞作用， 可用以治疗胃及十二指肠疾病，它还是一种钙拮抗剂，可与血管紧张素转化酶抑制剂 ( a c e i ) 并用治疗高血压，还是一种重要的医药中间体，可用以制备一系列的血管紧张 转化酶抑制剂a c e i ，如依那普矛u ( e n a l a p r i l ) 、喹那普币u ( q u i n a p r i l ) 、雷米普利等，而 芳酰基【3 a 1 或杂芳酰基【3 6 1 丙烯酸是制备t 氧代或t 羟基取代的氨基酸的一类重要非 常有用的合成子，作为结晶诱导不对称转化的模板【4 1 表现出很广阔的潜力。关于下 氧代肛不饱和羰基化合物的合成，国内外已有较多的报道。本文主要对下氧代饵伊 不饱和羰基化合物的常见合成方法以及在有机合成中的应用加以介绍。 i 1y 一氧代q ，1 3 不饱和羧酸的制备 富电子芳( 杂) 环与顺丁烯二酸酐在无水三氯化铝作用下发生f r i e d e l c r a f t s 酰基 化反应是制备下氧代一j b 不饱和羧酸最常用的方法【5 1 ，操作简单，效果较好，三氯化 铝用量多于顺丁烯二酸酐用量的两倍，给后处理增加麻烦( s c h e m e1 一1 ) 。 洲+ 咚旦k 洲 - 6 0 s c h e m e1 1 最近又报道了两种新的制备下氧代必伊不饱和羧酸的方法，其中，方法- - ( s c h e m e 1 2 ) ，采用富电子的芳( 杂) 环与乙酰氯发生酰化反应后所得产物经缩合、消除得到目 标产物【6 1 ，但由于是多步反应，产率较低，其应用不及f r i e d e l c r a f t s 酰化法普遍。 o a 刑+ 八c l旦足 - - - - - - - - - - - _ s c h e m e1 - 2 o h 洲 o 0 。 + 第一章绪论 方法二采用富电子的芳( 杂) 环与顺丁二酸酐发生f r i e d e l - c r a f t s 酰化后再经溴化、 脱溴得目标产物【6 ( s c h e m e1 - 2 ) ，为多步反应，产率较低，所以它的应用受到限制。 洲+ 等一h 洲一时岭。h 一h 。h 1 27 - 氧代0 4 伊不饱和羧酸在有机合成中的应用 1 2 1 与氮亲核试剂的加成 t 氧代伊不饱和羧酸可以与氨水，伯胺，仲胺【6 】芳剧7 8 1 以及杂环胺( 四氢吡 咯，吗啉，六氢吡啶，哌嗪等) 【侧发生加成反应，生成相对应的2 - n 取代的苯丁酸， o h 洲 o n h 3 h 2 0 r 1 r 2 n h a r n h 2 s c h e m e1 4 时o n h 2 洲 o on r i r z 洲 0 h 另外，下氧代必伊不饱和羧酸还可以与含氮芳杂环吡唑和盐酸羟胺发生加成反 应，如s c h e m e1 - 5 8 9 】所示。 o h 洲 o q h 。q 肿人洲 o n - o h h 洲柏n d o s c h e m e1 5 2 峙 第一章绪论 y a m a d a ，m 等a t 1 研究了t 芳基一7 - 氧代- 伊不饱和酸与( s ) 1 苯乙胺在不同温 度下的共轭加成反应( s c h e m e1 6 ) ，得到了相当高的收率和良好的立体选择性和区 域选择性，而且还推测该加成反应的机理受动力学控制。 o s h 。h + p n 丫c h s o n h 2 人o n h 2 。h o s ：c h e m e1 - 6 通过结晶诱导不对称转换法使下芳基【3 a 】或杂芳基【l l 】铲氧代一o r , 肛不饱和酸与手性 胺的发生不对称加成反应，同样取得了较好的化学选择性( s c h e m e1 7 ) 。 1 2 2 与硫亲核试剂白勺加成 + 气：一儿0h。nj嚣rii n h 2 o 下氧代一铲芳环鸽肛不饱和酸与环状取代硫脲作用可得加成产物2 硫代4 氧代 丁酸，反应在哌啶【1 2 】的催化下加热即可进行，而且产率很高( s c h e m e1 8 ) 。 o 洲+ s p i p e d d i n e b e n z e n e ，h e a t i n g s c h e m e1 - 8 二芳基二硫醚首先被还原后与下氧代- t 芳环一饵伊不饱和酸进行反应得到相应的 环加成产物【1 3 】，避免了硫醇或硫酚的难闻的臭味，但收率较低，不够理想。 洲+ o s 、 s c h e m e1 - 9 3 1 ，s n c l 2 h 2 0 2 e t o h h o a c h o 竺h竺姒詈 蟒 w 一 第一章绪论 1 2 3 与碳亲核试剂的加成反应 1 2 3 1 与富电子杂环的加成 a m i n e ，m s 等人【1 4 】报道了铲氧代下芳环o r , 卢不饱和酸与噻吩在苯中的加成反 应，得到8 0 的收率，如s c h e m e l 1 0 所示。 o 纩飞儿办o h = = 旦 u + h e a l i n g s c h e m e1 1 0 1 2 3 2 对碳负离子的加成 k h o l o d o v a ，n v 等人【1 5 】报道了用k o h 催化的下氧代p 不饱和酸与对氯苯 乙酮的加成反应，研究发现该反应具有良好的区域选择性( s c h e m e1 1 1 ) 。 时儿oo h + c - 以 = _、 1 2 4 与双亲核试剂的加成反应 s c h e m e1 1 1 o 铲氧代下芳环鸽伊不饱和酸与氮，硫和碳单亲核试剂发生仅发生m i c h a e l 加成反 应，而且它与双亲核试剂的却可以发生成环反应，从而用于一些环状杂原子化合物的 合成，这方面的研究也越来越受到人们的关注。 1 2 4 1 与肼的加成 t 氧代铲芳环必伊不饱和酸与双亲核试剂肼在哌啶作用下选择性地发生双加成 生成哒嗪酮的衍生生物【16 1 ，而且产率较高( s c h e m e1 1 2 ) 。， 叭o0 h + 吖洲 一 h n n h 2 s c h e m e1 1 2 4 p i p e d d i n e b e n z e n e r t 们 a n ，n 吣吖o 。h 第一章绪论 水合肼或苯肼的盐酸盐与t 氧代铲芳环o r , 8 - 不饱和酸反应生成t - 氢吡唑衍 生物，如果使用眯唑等对双键进行保护则生成哒嗪酮的衍生物【1 7 1 ，如s c h e m e1 1 3 所示。 n h 2 n h 2 h 2 0 n h 2 n h 2h 2 0 e t o h b o i l e d 1 2 4 2 与二硫代氨基甲酸的加成 下氧代一下芳环一必伊不饱和二硫代氨基甲酸与在氨的作用下发生成环反应，高效 地生成目标化合物( s c h e m e1 1 4 ) 【18 1 。 9 h o 洲飞n 且s h 詈哪 s c h e m e1 1 4 1 2 4 3 与邻氨基苯硫酚的加成 2 氟3 甲氧基丙烯酸甲酯9 1 ，烷氧基肉桂酸衍生物和螺环氧环内酯都可 以与邻氨基苯硫酚反应得到苯并噻唑杂环化合物。p a n t ，u c 等人【2 2 】报道了 7 - 氧代下 芳环一o r , 伊不饱和酸与邻氨基苯硫酚在醋酸催化下的成环反应，如s c h e m e1 1 5 所示。 e o 、o 一+ q ：= 2 h o a c e t o h h s c h e m el - 1 5 1 2 4 4 与邻苯二胺的加成 t 氧代下芳环o r , 伊不饱和酸与邻苯二胺反应生成苯并二氮类化合物，它是具有生 理活性的核心结构，也是重要的药物中间体。当邻苯二胺作为亲核试剂时，其一个氮 先进行m i c h a e l 加成，然后再进行分子内酰化关环【2 3 】( s c h e m e1 16 ) 。 5 0o 、 、c n q 心 h 第一章绪论 0 o h + 一q ：扶 s c h e m e1 1 6 1 2 4 5 与卤化物的加成 铲氧代t 芳环o t , 伊不饱和酸可以在n b s a q h c l 作用下，可以发生加卤反应， 如s c h e m e1 1 7 所示【2 4 】。 0。h 詈0c a ：) h s c h e m e1 1 7 1 37 - 氧代一必伊不饱和酯的制备 1 3 1 以乙醛酸、苯乙酮为原料制备 以乙醛酸、苯乙酮为原料经羟醛缩合、酯化反应、消除反应可以制备午氧代a ， p 不饱和酯，如s c h e m e1 1 8 所示【2 5 】。 p h 八0 + h o h 坚p 八0 o h 。巴p h 0 o h 。唑p h k 咀 0 。 o o i i i i 该方法反生成的中间体易与乙醇发生副反应，造成产品提纯困难，而且是多步反 应，缩合时间长，使操作变得复杂。因此，该方法不够理想。 b i a n c h i ，m 等人【2 删提出了易于操作的“一锅法”。即乙醛酸脱水后，将苯乙酮、 乙醇等一起加入( s c h e m e1 1 9 ) 。该方法虽然条件温和，操作简便易行，适用性强， 但原料昂贵，成本较高。 ooh 0o h 即一g c 0 2 e 。旦竖p h 人人嘞e i - h 2 0 h 。一。一二 o c 0 2 e t 丛扯戈啡。 一6 一! ：卧八人m f o e t 6 0 p h 眶t 0 0 一 o 。 第一章绪论 s c h e m e1 1 9 1 3 2 以苯或取代苯、顺丁烯二酸酐和醇为原料制备 以苯或取代苯和顺丁烯二酸酐为原料，经f r i e d e l c r a f t s 反应合成下氧代伊不 饱和酸，纯化干燥后再经酯化反应得目标化合物【2 6 1 ( s c h e m e1 - 2 0 ) 。f r i e d e l c r a f t s 反应中三氯化铝用量的增大使后处理麻烦，在酯化过程中会发生副反应生成a - 乙氧基 一苯甲酰基丙酸乙酯，造成产品分离困难，收率不高。 点 洲+ 吣 0 s c h e m e1 2 0 近年来有文献报道对该方法进行改进，用苯，顺丁烯二酸酐和硫酸二乙酯为原 料，现场生成千氧代一必p 不饱和酸中间体后，进而与硫酸二乙酯进行酯化反应的“一 锅法”合成目标产物【2 7 1 。 洲+ o 面 j c i l 3 1 3 3 通过w i r i g 反应制备 通过w i t t i g 反应合成( z ) 铲氧代铲芳基o r , 伊不饱和酯【2 引，而且反应的立体选择性较 好，如s c h e m e1 2 2 所示。 o l i m e o 。c 。c h = p p h 3 + 卧0h 詈 厶k u s c h e m el 。2 2 由酮醛与w i t t i g 试剂一锅法 生成目标化合物【2 9 1 ，虽然该方法生成产物( e ) 式构型为主，但副产物种类多，效果不好。由羟基酮，二氧化锰和w i t t i g 试剂一 锅法生成目标化合物【3 0 】，产率很高，方法如s c h e m e1 - 2 3 所示。 h 。以r 竿- r ，姒r 2 o r 陆r 1 = 邮c 0 2 h r 。p h 3 p = c r l r 2 n、。“。“3 w 州熹 第一章绪论 1 3 4 通过乙酰乙酸乙酯制备 s c h e m e1 2 3 该法不仅能合成下氧代下芳基o r , 肛不饱和酯，还能合成下氧代一下烷基一必伊不饱 和酯，同时还可以合成下氧代吗伊不饱和酰胺，适用性较强，如s c h e m e1 - 2 4 所示【3 1 1 。 r 从o o r 言器r h r 限。肛崛 1 3 5 异构法 s c h e m e1 2 4 s h a t r u g h a n ，p s 掣3 2 垮艮道了丙炔酸酯和金属试剂反应生成丙炔酸酯金属化物进 而与醛发生亲核加成生成下羟基伊不饱和丁炔酸酯方法，而j o h np s 掣3 3 】报道了 由铲羟基鸽伊不饱和丁炔酸酯异构化生成目标产物的方法，如s c h e m el 一2 5 所示。 o h 庸人、 、c 0 2r o s c h e m e1 2 5 该法优点是无论芳环上带有强拉电子基还是推电子基反应均可以进行，但是铲 羟基一肛不饱和丁炔酸酯的制备需要在低温无水无氧条件下进行，对试剂和操作要 求苛刻，而且不可以用该法制备下氧代十烷基一必卢一不饱和酯。 j o h n ，es 等人【3 4 1 研究了用0 6 - 羟基丙炔酸乙酯在碱性条件下发生异构化生成 ( z ) - 下氧代一下芳基一鸽伊不饱和酯的方法( s c h e m e1 - 2 6 ) 。 o h 尉人n 1 3 6 其它方法 h 2 0 - d m s o ，2 3 1 2 c 0 2 m eh y d r o q u i n o n e ，n a h c 0 3 s c h e m e1 2 6 o a r 八一c 0 2 m e w a n g ，y 等【3 5 1 用乙烯基锡试剂与酰氯发生s t i l l e 偶联以较高产率生成( z ) 一1 l 氧代下 芳基必伊不饱和酯( s c h e m e1 - 2 7 ) 。 8 k 第一章绪论 眺s 啡。+ r c o c l s c h e m e1 2 7 w u ，h j 等3 6 1 打破传统的制备( z ) 下氧代7 - 芳基o r , p 不饱和酯的方法，利用紫外 光照射直接由( e ) 十氧代十芳基o r , 伊不饱和酯合成( z ) 下氧代一下芳基0 4j b 不饱和酯。 0 un 口 u i t r a v i o i e tl i g h t3 0 0 f l m r h oo r ! 筹e t o h2 5 c s c h e m e1 2 8 1 4 下氧代必伊不饱和酯在有机合成中的应用 1 4 1 与氮亲核试剂的加成 1 4 1 1 与含氮杂环的加成 oo r 弋：严o r 吲哚、吡唑、1 ，2 ，4 - 三氮唑等含氮杂芳环化合物可以与铲氧代伊不饱和酯反 应合成含n h 键的杂环化合物，反应具有操作简便实用性广等优点，但产率较低【3 7 1 。 o p h h 住t o r 、y z ，r 2 0x n m 咀r 3 c h c i p h - - - - - - - - m 2 2、v s c h e m e1 2 9 1 4 1 2 与旷氨基酸及其衍生物的不对称加成 利用s 构型的氨基酸的手性诱导效应在m i c h a e l 加成产物中引入一个新的手 性中心，可以合成出一系列的a c e i 抑制剂( 依那普利，赖诺普利) 3 8 】，故这方面的 研究引起了人们的兴趣，k o b e ，s t 等人【3 8 6 】首先用手性氨基酸苄酯与7 - 氧代o r , 伊 不饱和酯的不对称m i c h a e l 加成反应，但该需要对羧基保护和脱保护( s c h e m e1 - 3 0 ) 。 飞n 爷卧旦p q o h n 熙u ：v p h 9 序k n h 了k r + 第一章绪论 郭彦春等【3 9 1 研究了5 种氨基酸( l 丙氨酸，酪氨酸，苏氨酸，蛋氨酸和丝氨 酸) 与铲氧代必伊不饱和酯的不对称迈克尔加成反应，得到了5 个多手性中心的化 卧o 阳+ h ：2 百l i o h 卧0 h n i v 咀i x 洲 1 4 2 与偶极体或潜在偶极体的环加成反应 a l i b e s ，r 等人4 0 峙艮道了腈氧化物与下氧代p 不饱和酯的环加成反应，但该反应的 + q ! 竺! 6 - 1 1 0 c t o l u e n e s c h e m e1 3 2 对下氧代一鸽p 不饱和酯中酮羰基进行保护后，该反应取得了较高的收率和良好 的区域选择性，为生物碱的合成提供了一种非常有用的方法，如s c h e m e1 3 3 所示【4 。 。霉瓯三 飞r hr+嘛-=hco r h， 9 0 2 r u u s c h e m e1 3 3 1 4 2 2 与潜在1 。2 一偶极体脯氨酸的环加成反应 潜在偶极体脯氨酸脱羧基后是很好的1 ，2 偶极体，可以与亲偶极体下氧代鸥伊 不饱和酯发生 3 + 2 】环加成反应合成吡咯烷酮 4 2 】( s c h e m e1 - 3 4 ) 。 1 0 礞 c 0 r 产0 叫 0 第一章绪论 蔷一 1 4 3 与其它试剂的氧化还原反应 1 4 3 1 环氧化反应 s h i n s e i ，s 用h 2 0 2 b u 4 n i 成功地实现了对铲氧代t z , 伊不饱和酯的碳碳双建的环氧 化 4 3 j 。 h i i 。詈t h f 0 - 2 3 cp 。飞 o 了 s c h e m e1 3 5 1 4 3 2 催化氢化反应 s h i n s e is 等a t 删用l i a i h 4 - s b c l 3 成功地以较高产率选择性的得到下氧代鸥伊不 饱和酯的双键还原产物而羰基却不受影响，如s c h e m e l 3 6 所示。 o p h 火y 。 o u a i h 4 。s b c l 3 , t h f s c h e m e1 3 6 o p n h 。 o m e i j e r , l o u i s ，h p 等a t 4 5 1 使用1 ，4 _ 二氢嘧啶的衍生物m g ( c 1 0 4 ) 2 实现了以更高 产率得到碳碳双建被还原的产物，同时还使用氘代试剂研究了反应机理，进一步证实 了氢负离子转移机理。 凡。 竺竺竺竺“。 8 1 , 4 - d i h y d r o p y r i d i n ed e r i v a t i v e s8 s c h e m el 一3 7 1 l 弧婢 c 9 h 第一章绪论 1 4 4 与碳亲核试剂的加成 1 4 4 1 与芳醛的加成反应 使用简单的硫胺素( 维生素b 1 ) 或者结构更简单的1 ，3 噻唑翁盐可以实现羰基 的极性颠倒【4 6 j ，而且具有立体化学控制，s t e t t e r , h 等人旧运用极性转换成功地实现 了苯甲醛与铲氧代鸽伊不饱和酯的加成反应( s c h e m e1 - 3 8 ) 。 oo e t 3 n p h h o o e t + p h 八h 下 州、，7 一o h 1 4 4 2 与汞试剂的加成反应 s c h e m e1 3 8 有机汞试剂不仅具有类似g r i g n a r d 试剂和有机锂试剂的性质，而且又有其自身的 优点，在羰基和双键共同存在下，可选择性地实现对碳碳双键加成而羰基不受影响【4 8 】。 o p h h 。+ r - h g - c i o 1 4 5 与磷酸酯的加成反应 k i d a b c o s c h e m e1 3 9 or p h 八。 o 下氧代一o r , t 3 - 不饱和酯与膦酸酯在n a o e t e t o h 作用下发生m i c h a e l 加成生成磷叶 立德试剂，该试剂在h o m e r - w a d s w o r t h 。e m m o n s 反应中表现出( e ) 式的立体选择性【4 9 】。 o p h 。 o o i i + h - p - 0 、 、一一o e t o n a e t o h h e a t i n g s c h e m e1 - 4 0 1 2 - - s o 、 o p 。 o q 第一章绪论 1 5 - y - 氧代一鸥伊不饱和酮的制备 使用乙酰醋酸铜催化p 酮炔对共轭烯烃的反应，可以得到午氧代一o r , 伊不饱和酮， 但是该类反应产率较低，如s c h e m e1 4 1 所剥5 们。 + 专 s c h e m e1 4 1 最近，t a n ，z p 等人【5 1 1 报道了重氮羰基化合物在c u ( a c a c ) 2 催化下发生偶联制备 下氧代一o r , 肛不饱和酮，但是副产物较多，收率较低，如s c h e m e1 4 2 所示。 c u ( a c a c ) 2 b e n z e n e 1 67 - 氧代必伊不饱和酮在有机合成中的应用 1 6 1 与碳亲核试剂的反应 1 6 1 1 与有机汞试剂的加成 类似于下氧代o r , 肛不饱和酯，7 - 氧代c t , 肛不饱和酮也可以与有机汞试剂发生 m i c h a e l 加成反应【5 2 1 ，如s c h e m e1 4 3 所示。 p h p h 卧+ 弋g c l o 。 k 1 k 2 s 2 0 a d m s o s c h e m e1 - 4 3 1 6 1 2 与含杂原子碳亲核试剂的构环反应 o b e r n a r d ，p 等人【5 3 】报道了硅氧胺化合物在氟化锂催化下与1 l 氧代必伊不饱和 酮的【3 + 2 成环反应，如s c h e m e1 4 4 所示。 1 3 产 泸 第一章绪论 s c h e m e1 4 4 b e s t m a n n ，h j 等人【剐报道了t 氧代鸽p 不饱和酮与磷y l i d e 的反应，该反应不 是进行w i t t i g 反应而是经 4 + 2 构环加成形成吡喃的衍生物，如s c h e m e1 - 4 5 所示。 h 卧二尽音嚷 1 6 1 3 与俨二羰基化合物的反应 s c h e m e1 - 4 5 g r a z i a n o ，m l - 等人5 5 1 报道了强碱氢化钠促进下的铲氧代o r , 肛不饱和酮与丙二酸 二乙酯的m i c h a e l 反应( s c h e m e1 - 4 6 ) 。 孙oe 锨詈确0 c h ( c 嚣0 2 0 o i l ( c 0 2i ) 2 p h ，1 l 、；多k y p h+ e k 。l 、。j l 。e 。竺兰! ：三! l p h ，j 【、，j 旷p h 匕”2 o 悍u 凡 s c h e m e1 - 4 6 j a i s a n k a r , p f 5 6 1 研究了i n c l 3 作用下的乙酰乙酸乙酸乙酯与下氧代一必口不饱和酮的 反应，经三步“一锅法”合成全取代的呋喃化合物。 p h 几卧+ h 3 c 儿0 儿0 。rp h 几夕y 卧 + h 3 c 几八。r n c l 3 i - p r o h r e f l u x s c h e m e1 - 4 7 礅： p r a k a s h r a o ，h s 等【5 7 】报道了下氧代一鸽伊不饱和酮与乙酰乙酸甲酯在不同条件 下的反应，二者首先在活化的氢氧化钡催化下进行构环反应，接着在不同试剂作用下 得到了不同的构环产物( s c h e m e1 - 4 8 ) 。 1 4 告 旷 ( z 、 ， 贯 h 第一章绪论 o 吣k 沁 o c h 3 c o c h 2 c 0 2 c h 3 b a ( o h ) 2 1 6 2 与膦酸酯的加成 s c h e m e1 4 8 类似于下氧代- 饵p 不饱和酯，铲氧代一鸥伊不饱和酮与膦酸酯也可以在n a o e v e t o h 作用下发生m i c h a e l 加成有机膦试剂，如s c h e m e1 4 9 所剥5 引。 o0 1 1 卧儿h - 。, p o l o 1 6 3 与溴单质的加成 s c h e m e1 - 4 9 ；- o 、曼。一 p h 八鼬 o j o e r g ，s 例等人报道了午氧代q 伊不饱和酮与溴单质在醋酸催化下的碳碳双键 的加成反应，如s c h e m e1 5 0 所示。 1 6 4 还原反应 o p h k p h l i o l i n g ，c 【删在高压条件下p d c 进行催化成功地实现了下氧代争不饱和酮的碳 碳双建的还原，v a n k 她yd 【6 l 】在温和条件下n a i z n t m s c l b f 3 e t 2 0 体系中得到碳 碳双建还原产物。 1 5 钛 第一章绪论 s c h e m e1 5 1 综上所述，铲氧代伊不饱和羰基化合物是具有多活性中心的多官能团化合物， 不仅可以与c ，s ，p ，n 等单亲核试剂发生加成反应，而且还可以与含氮、硫的双官 能团化合物和偶极体发生构环反应，常常用于一些具有生物活性和药物活性的杂环化 合物和医药中间体的合成。另外，下氧代o r , 伊不饱和羰基化合物还可以在氧化剂或还 原剂的作用下发生氧化反应或还原反应，还可以与卤化物等发生碳碳双键的加成。 总之，铲氧代必肛不饱和羰基化合物既是一种合成药物和重要的医药中间体，还 是一类重要的合成子，在有机合成中表现出广阔的潜力，其应用范围仍在不断深入和 拓展之中。 1 6 詈h 第二章碳亲核试剂对铲氧代一p 一不饱和酯的选择性反应研究 多官能团化合物的选择性化学反应在有机合成中有重要的意义，因为选择性 反应可以避免保护和脱保护这样繁琐的操作步骤，并可提高产率。铲氧代伊不 饱和酯的结构中同时含一个酮羰基、一个酯羰基和一个缺电子的碳碳双键，使得 该类化合物的化学反应选择性变得更加复杂和有趣，然而到目前为止，国内外关 于t 氧代伊不饱和酯的化学反应选择性的研究报道较少。 铲氧代p 不饱和酯所含的酮羰基和酯羰基均为吸电子基，亲核试剂与其发生 m i c h a e l 加成时，亲核试剂进攻的位置是由酮羰基还是由酯羰基决定? 亲核试剂对y 氧代一伊不饱和酯的反应是否具有区域选择性以及具有何种区域选择性，引起了我 们的研究兴趣。 2 1 吲哚对下氧代一必伊不饱和酯的加成选择性研究 吲哚及其衍生物是一些具有生物活性的天然产物和非天然产物的重要结构【6 2 1 ， 具有广泛的生物活性，如抗肿瘤，降血压，消炎，中枢系统激动及抗菌作用等，同时 它也常被用作合成医药和农用化学品的重要中间体。各种各样的催化剂催化的吲哚衍 生物与缺电子烯烃的m i c h a e l 加成已经是一个热门话题，该反应直接为人们提供了产 生多官能团化合物3 取代吲哚的途径。简单的烯酮和硝基烯烃【6 3 删常常被用作吲哚的 m i c h a e l 加成的模板对该类反应进行研究。另外，为了发展一种更高效、更温和的绿 色反应条件【6 3 】，一直以来，人们都在寻找合适的手性催化剂使得该反应能以高对映选 择性加成的方式进行【6 4 1 。近年来，越来越多的研究集中于发展多选择性的m i c h a e l 加成受体，包括丙烯酸【6 3 1 ，丙烯腈【6 3 引，亚烃基丙二酸二酯【6 5 1 ，鸽伊不饱和醛f 鲫，伊 不饱和酰基苯并三氮唑【6 7 1 ，n 乙酰脱水丙氨酸甲酯【6 8 1 以及更多官能团的4 取代2 一氧 代3 丁烯酸乙酯【6 9 1 ，q 伊不饱和的酰基磷酸酯【7 0 1 ，d 羟基不饱和酮【7 1 1 ，o r , 肛不饱和 的2 酰基咪唑【7 2 】膦酰基烯酮【7 3 1 以及3 硝基2 不饱和乙酣7 4 1 ，因此提供了许多制备3 取代吲哚衍生物的方法。( e ) 1 氧代伊不饱和酯，尤其是当丫- 位还连有芳环时，是 非常重要的药物活性和生物活性分子【7 5 】。酮羰基和酯羰基都可以对碳碳双键致活，使 1 7 第二章碳亲核试剂对 氧代必j 良不饱和酯的选择性反应研究 其成为m i c h a e l 加成的受体，酮羰基的拉电子优势可能是n 亲核试剂进攻2 - 位。比 如各种各样的氨基酸与口苯甲酰基丙烯酸乙酯的m i c h a e l7 b 1 成反应生成氨基一铲氧代 下苯丁酸乙酯的衍生物，它们是很重要的a c e ( i ) 抑制剂中间体【7 6 1 。2 0 0 7 年，h a nx j 报道了d b u 催化下与一系列n h 键杂环的共轭加成形成c - - n 利7 7 1 然而吲哚与( e ) y 氧代伊不饱和乙酯的形成c c 键的共轭加成生成3 一取代吲哚衍生物的反应还未见 报道，本节将以丫一氧代争不饱和酯为m i c h a e l 加成的受体，研究吲哚对它的区域选 择性。 2 1 1 吲哚对t 氧代伊不饱和酯的加成反应 我们使用l e w i s 酸催化来实现吲哚与丫氧代q 伊不饱和酯的加成反应。首先是筛 选合适的催化剂。分别使用2 0m 0 1 的s m l 3 ，无水a 1 c 1 3 ，无水z n c l 2 ，c u c l 2 ，z n ( o t f h ， c u ( o t f ) 2 和无水f e c l 3 催化吲哚与( e ) y 氧代吖苯基o r , 伊不饱和乙酯的加成反应，在 t h f 中回流反应1 4h ，结果发现无水z n c l 2 催化效果最差，产率仅有3 5 ( t a b l e2 1 ， e n t r y3 ) ，而无水f e c l 3 催化效果最好，产率可达7 0 ( t a b l e2 - 1 ，e n t r y7 ) 。同时，我 们还研究了溶剂对反应收率的影响，以2 0m 0 1 的无水f e c l 3 作催化剂，当溶剂为乙 腈，甲苯，乙醇和乙醚时，在相同的时间里产率都不如在二氯甲烷中理想( t a b l e2 1 ， e n t r y8 ) 。于是，最终确定反应条件为以2 0m 0 1 的无水f e c l 3 作催化剂，二氯甲烷为 溶剂，回流反应。 + p 八。 h 。 2 e tc a t a l y s t s o l v e n t ，r t 3 o s c h e m e2 1 表2 1 多种溶剂中l e w i s 酸催化下的吲哚与d 苯甲酰基丙烯酸乙酯的m i c h a e l 加成反应 t a b l e2 1 t h em i c h a e la d d i t i o no fi n d o l et oe t h y l 3 - b e n z o y l a c r y l a t ec a t a l y z e db yl e w i sa c i d si n v a r i o u ss o l w m t s 1 8 第二章碳亲核试剂对t 氧代- q 肛不饱和酯的选择性反戍研究 4 c a t a l y s tl o a d ：2 0 m 0 1 ef u l l sw e r ec a r r i e do u tu n d e rr e f l u xc o n d i t i o n s ；i s o l a t e dy i e l d s 随后，我们以2 0m 0 1 的无水f e c l 3 作催化剂，二氯甲烷中回流反应条件下研究 了一系列的丫一氧代一鸽卢一不饱和酯与吲哚的加成反应( t a b l e s2 2 ) 。 r o h + 2 o e tf e e l 3 ( 2 0m 0 1 ) c h 2 c