（应用化学专业论文）α羟基苯丁酸及其类似物的合成.pdf

摘要 摘要 ( r ) - 2 一羟基4 一苯基丁酸( ( r ) - h p b a ) 是一种重要的医药中间体，用于合成众多血管紧 张素转化酶抑制剂( a c e i ) 类治疗高血压和充血性心力衰竭的药物。本课题的研究内容是 方便、简单地合成手性前体h p b a ，采用化学拆分法制备手性化合物( r ) - h p b a ，并进行 使用手性相转移催化剂不对称合成( _ m 苯基1 ，l ，1 三氯2 丁醇( ( 一h r c p b ) 的研究。在研 究h p b a 的合成时，在文献的基础上对已有的合成方法进行改进，并发现了新的可适用 于系列小弪基酸的微波一锅法合成路线。具体研究内容和结果如下： l 、以三氯乙酸和三氯乙酸钠为原料，于室温下在d m f 中制备三氯甲基负离子，进攻苯 丙醛的正碳离子制得中间体4 苯基1 ，l ，1 三氯2 - 丁醇，然后在强碱条件下水解制得 目标产物2 羟基4 苯基丁酸。采用正交试验法对合成2 羟基- 4 苯基丁酸的控制步骤 水解反应的条件进行了综合优化，得到最佳水解条件为：n ( 4 - 苯基l ，l ，1 三氯_ 2 丁醇) ： ，氢氧化钠产l ：2 0 ，坎水) ：v ( d m e ) = i ：i ，搅拌速度5 5 0r r a i n ，水解时间2 4h ，水 解收率5 7 ，两步总产率5 4 。 2 、开发了一种快速、简单和实用的系列a 羟基酸韵合成方法，在微波辐照相转移催化 的条件下实现了一锅法a 羟基酸合成。这条路线包含两个部分：l 、方便，有效的生 成三氯甲基负离子，并与羰基化合物进行加成反应将羰基化合物( 醛、酮) ，n a t c a ， t b b a ，h 2 0 和氯仿的混合物加入三颈瓶中。然后把玻璃搅拌棒装入三颈瓶中，放置 到一台删c - 2 0 5 型可调功率微波反应器中。混合物在剧烈搅拌下，低功率辐照一 定时闻( 根据不同反应原料而定) ，制得三氯甲基醇中间体2 、三氯甲基中闻体的相 转移微波催化水解。加入n a o h 粉末，在一定功率下剧烈搅拌回流一定时问。冷却 后加入h 2 0 稀释，并用氯仿洗涤。水层用活性炭吸附悬浮物，抽滤，并用少量蒸馏 水洗涤活性炭。澄清滤液用浓盐酸酸化至p h = l ，出现浑浊。用乙醚萃取，合并有机 层并用饱和食盐水洗涤。醚层用无水m g s 0 4 干燥，浓缩得到粗品a 羟基酸。与已有 常规a 羟基酸的合成路线相比较，该路线最主要的特点在于第一步的加成反应在中 性环境、水体系中进行，一方面避免了传统方法采用强碱体系所导致的各种副反应， 另一方面反应在水相中进行避免了原料、溶i l f 和仪器需要做无水处理带来的不便 3 、利用低微波吸收或不吸收的无机载体，如a 1 2 0 3 和s i 0 2 等作为反应介质，将羰基化 合物( 醛、酮) ，n a t c a ，t b b a 固相混合，在微波炉中无溶剂条件下反应制得三氯 甲基醇中间体，再加入固体氢氧化钠水解反应速度较液相体系更快，产率有所提 高 4 、使用( + ) - l - 苯乙胺拆分( ) - m a a ，制备( r ) - h p b a 以及手性相转移催化剂催化醛的 不对称加成初探。 关键词：2 一羟基4 苯基丁酸；三氯甲基负离子；苯丙醛；加成；水解；微波；m 羟基酸； 三氯乙酸钠；相转移催化剂。 江南大学硕士学位论文 a b s t r a c t ( r ) - 2 - h y d m x y - 4 - p h e n y l b u t y r i ca c i d ( ( r ) - h p b a ) i sak e yi n t e r m e d i a t ef o rt h es y n t h e s e so f a a g i o t e n s i nc o n v e r t i n ge l l z y l t l ei n h i b i t o r ( a c e i ) , w h i c h 批w i d e l yu s e di nc l i n i ca st h e t h e r a p yo fh y p e r t e s i o na n dc o n g e s t i v eh e a r tf a i l u r e i nt h i sp a p e r ，w ee x p e d i e n t l y , s i m p l y s y n t h e s i z e dt h er a c e m i ch p b a , p r e p a r e d ( k ) - i - i p b aw h i c hu s i n gc h e m i c a lr e s o l u t i o na n d w e r ee n g a g e di n s t u d y i n g t h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i s o f ( - ) - 4 - p h e n y l l ，l ，1 - t r i e h l o r o - 2 - b u t a n o l ( ( - ) - t c p b ) w h i c hu s i n gt h ec h r a lp h a s e - t r a n s f e rc a t a l y s t w h e ns t u d y i n gt h e s y n t h e s i s o f h p b a , w ea m e l i o r a t e de x i s t i n gs y n t h e s i s m e t h o do n t h e b a s e o f l i t e r a t u r e , a t t h e s a m et i m e ，a n di n v e n t e dt h en e wm e t h o do fo n e - p o ts y n t h e s i so f a - h y d r o x ya c i d su n d e rt h e m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n t h em a i np o i n t sw e r ea sf o l l o w s ： 1 i n t e r m e d i a4 - p h e n y i l ，1 ，l - t r i c h l o r o - 2 - b u t a n o lw a sp r e p a r e df r o mh y d r o c i n n a m a i d e h y d e a n dt r i c h l o r o m e t h i d ea n i o nm a d eb yt r i c h l o r o a c e t i ca c i da n dt r i c h l o r o a c e t i cs o d i a m u n d e r g o i n ga d d i t i o ni nd i m e t h y lf o r m a m i d e ( d m f ) a tl o o mt e m p e r a t u r e , t h e nw a s h y d r o l y z e dw i t hs t r o n ga l k a l it of o r mt a r g e t2 - h y d r o x y - 4 - p h e n y l b u t y r i ca c i d a n dt h ek e y s t e po fh y d r o l y s i sw a so p t i m i z e d ，t h u sw i t h4 p h e n y i l ，l ，i t r i c h l o r o 一2 b u t a n o la n d s o d i u mh y d r o x i d ei nm o l a rr a t i o1 ：2 0 ，w a t e ra n dd i m e t h o x y e t h a n e ( d m e ) i nv o l u m e r a t i ol ：l ，t h ev e l o c i t yo fs t i r r i n g5 5 0r n l i i i , a n dt i m eo fh y d r o l y s i s2 4h ，y i e l do f h y d r o l y s i s w a s5 7 t o t a ly i e l do f t w o s t e p sw a s5 4 2 h e r e i n , w ed e s c r i b ear a p i d , s i m p l ea n dp r a c t i c a lp r o c e d u r ef o rt h ep h a s et r a n s f e r c a t a l y t i c ( p t c ) s y n t h e s i so fa 、 ，i d er a n g eo fa - h y d r o x ya c i d sb ym e a n so fa m i c r o w a v e - a s s i s t e da d d i t i o nr e a c t i o ni no n ep o t t h er o u t ei n v o l v e st w os i d e s na c o n v e n i e n ta n de 瓶c i e n tf o r m a t i o no f t r i c h l o m m e t h y l c a r b i n o l sf r o mc a r b u n y i c o m p o u n d s ：i nal w m c 一2 0 5m wo v e rt ot h et h r e e n e c kf l a s ke q u i p p e dw i t hag l a s s s t i r - b a rw a sa d d e dc a r b o n y lc o m p o u n d ，s o d i u mt r i e h l o r o a c e t a t e ，t e w a b u t y l a m m o n i n m b r o m i d e , w a t e ra n dc h l o r o f o r m t h em i x t u r ew a si r r a d i a t e du n d e rl o wp o w e rf o rt h e n e e d e dt i m ew i t hv i g o r o u ss t i r r i n g t r i c h i o r o m e t h y lc a r b i n o li n t e r m e d i a sw a so b t a i n e d 2 ) t h ep t c h y d r o l y s i so f t r i c h l o m m e t h y lc a r b i n o li n t e r m e d i au n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ： a f t e rc o o l h n a o hp o w d e rw a sa d d e dt of l a s k , t h e nr c f l u x e df o rt h en e e d e dt i m eu n d e r c e r t a i np o w e r 1 1 地r e a c t i o nm i x t u r ew a sd i l u t e dw i t hw a t e ra n dw a s h e dw i t hc h l o r o f o r m 一a f t e rt h ea q u e o u sl a y e rw a st r e a t e dw i t ha c t i v ee h a l v 她t h ef i l t r a t ea n dw a sa c i d i f i e dt o p h 2 1w i t hh c ia n dt u r n e di n t oc l o u d y i tw a se x t r a c t e dw i t he t h e ra n dc o m b i n e do r g a n i c p h a s e sw e r ew a s h e dw i t hs a t b r i n e d r i e d ( m g s 0 4 ) a n dc o n c e n t r a t e dt oa f f o r dp r e d a c l c o m p a r e dw i t ht h eg e n e r a ls y n t h e s i sm e t h o do fc t - h y d r o x ya c i d s , t h i sr o u t ee m b o d i e s s o m et r a i t st h a tt h ef a s ta d d i t i o nr e a c t i o nm a yt a k ep l a c ei nt h ew a t e rs y s t e ma n dn e u t r a l e n v i r o n m e n tt oa v o i dt h et r o u b l eo f a n h y d r o u so p e r a t i o n sa n ds i d e - r e a c t i o n s 摘要 3 u s i n gi n o r g a n i cm a t e r i a l so fl o w - m i c r o w a v eo rn o n - m i c r o w a v ea b s o r b a b i l i t ya sr e a c t i o n m e d i u m ，f o re x a m p l ea 1 2 0 3a n ds i 0 2 ，m i x t u r eo fc a r b o n y l ，n a t c aa n dt b b aw a s i r r a d i a t e di nt h em i c r o w a v eo v e nt op r e p a r et r i c h l o r o m e t h y lc a r b i n o l s a n di n t e r m e d i a w a sh y d r o l y z e db ya d d e ds o l i dn a o h t h er e a c t i o nv e l o c i t yi sq u i c k e ra n dt h ey i e l di s l f i i g h e ri ns o l i dp h a s et h a ni nl i q u i dp h a s e 4 w et o o kt h es t u d i e sa b o u tt h er e s o l u t i o no f ( ) - a p s au s i n g ( + ) - i - p h e n y l c t h y l a m i n e a n dt h ea s y m m e t r i ca d d i t i o no f a l d e h y d e su n d e rt h eh e l po f c h i r a lp t c a t a l y s t k e y w o r d ：2 - h y d r o x y - 4 - p h e n y l b u t y r i ca c i d ；t r i c h l o r o m e t h i d ea n i o n ；h y d r o c i n n a m a l d e h y d e ； a d d i t i o n ；h y d r o l y s i s ；m i c r o w a v e ；a - h y d r o x ya c i d s ；s o d i u mt r i c h l o r o a c e t a t e ；p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 本人为获得江南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示谢意 签名；孟鱼鸯 日期：2 。苦年夸胁 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解江南大学有关保留、使用学位论文的规 定：江南大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和 磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部或部分内容编 入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存， 汇编学位论文，并且本人电子文档的内容和纸质论文的内容相致 保密的学位论文在解密后也遵守此规定 日期：年月日 第一章绪论 1 1 前言 第一章绪论 ( 1 啦- 羟基4 苯基丁酸是合成众多血管紧张素转化酶抑制剂a n g i o t e n s i nc o v e r t i n g e n z y m ei n h i b i t o r ( a c e i ) 类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的关键手性中间体( 见图 1 1 ) 【1 捌 n 碱弘 b e n a z e l a r * 1 ( 贝那普利) l i s i n o p r t l ( 赖诺普利) i n d o l a p r i l ( j i i r 晋稠) 图1 1 普利系列药物 f i g 1 1a s e r i e so f p r i ld r u g s a c e i 是一类发展较快的抗高血压药物，而中间体( r ) - 2 羟基- 4 苯基丁酸的合成是此 类药物的关键所在，虽然，有关该中间体的合成已有大量报道，但远未达到工业生产的 要求主要原因在于化学合成法必须使用昂贵的手性试剂，而生物酶催化合成虽然成本 较低，但始终无法改善底物浓度过低、选择性不够高、效率低等不足之处 1 2 ( 屈心一羟基4 苯基丁酸合成研究进展 似) - 2 - 羟基4 苯基丁酸在药物合成中的重要性，吸引了许多的科技工作者对其制备 进行了广泛的研究，报道了大量的制备方法。 一h o d 堕查兰堡主兰焦笙奎 ： ： 1 2 1 拆分法 1 2 1 1 化学拆分法 利用手性的有机胺类拆分消旋体2 - 羟基4 苯基丁酸b a ) ，主要有以下几种结构： l 一苯乙胺衍生物嗍，2 苯乙胺衍生物5 1 和氯霉素中间体旧。 例如，以( 趴l 对甲苯基乙胺作拆分剂在二氧六环中拆分h p b a 。 沪击一 1 2 1 2 生物拆分法 生物拆分法制备( 黟h p b a 的报道较多。如：i t o 等【7 铡用蛔op 选择性水解 r a c - t p b a 制得( r ) 2 - 羟基4 - 苯基丁酸乙酯和( 回一2 羟基4 苯基丁酸。 刚一一h +b a c k v a l l 等8 1 报道联合使用脂肪酶和过渡金属催化剂动力学拆分2 羟基4 苯基丁酸甲 酯，但e e 值只有3 0 。 o 从+ c 9 9 o ( k r o n a s i lc 1 8 柱，u v 检测器，k 甲醇) ： v ( t g ) = 6 0 ：4 0 ， 体积流量1 0m i d m i n ) 。 l纵h目幽 ：r 7 r r n 竹r 一r 1 广1 r 图2 4i i p b a 的1 i t - n m r f i g 2 41 h - n m ro f h p b a q 图2 5 h p b a 的”c - n m r f i g 2 51 3 c n m ro f h p b a 1 3 c n m r ( 5 0 0m h z ，c d c l 3 ) ： 查1 2 窆：! 垒： ! 璺q ：z 曼： 1 2 墨：壹g !1 2 墨：墨 1 2 垒：! 照：2 ：璺垒： 3 量：查焦：圣q ：窆曼； 1 2 g 班 一 一 坊盥 一一 阳盟 一k皿盏 湖血幽量i 黧v 瓣辫三； ：p 第二章2 掘基4 苯基丁酸的合成与研究 图2 6 t i p b a 的i r f i g 2 6i ro f h p b a f t i r - 34 5 4 ，30 0 0 - 25 0 0 ，l7 1 9 ，l2 4 3 ，l0 9 5 ，7 3 9 ，6 9 6c m - 1 。 经熔点仪测定，h p b a 的熔点为1 0 3 1 0 5o c ( 温度计未校正，文献值1 0 4 1 0 6 0 c ) ， 测定值与文献值1 1 7 l 基本相符。元素分析( c i o h l 2 0 3 ) 实测值( 理论值) ：c ，6 6 9 1 ( 6 6 6 7 ) ； h ，6 6 8 ( 6 6 7 ) ，实测值与理论值吻合。 2 2 结果与讨论 2 2 1 三氯乙酸法 用氯仿和强碱在相转移催化剂的作用下与相应的醛酮反应是制备昏醇酸的常用方 法1 2 1 1 。但对于含有a 氢的脂肪族醛酮，这种合成方法并不尽如人意，因为在强碱条件下， a d o l 副反应会严重影响目标产物的产率。而室温下t c a 和n a t c a 的混合物在d m f 中 就能快速脱羧，在非碱条件下释放出强亲核性的三氯甲基负离子，并与醛酮发生加成反 应生成相应的三氯甲基醇。对于含有伊氢的活泼醛酮，该法能够有效地抑制a d o 缩合， 且操作简单，反应条件温和，产率高。此外，由于使用的能与水混溶的非质子极性溶剂， 反应体系中不能有水存在，否则强亲核中间体会立刻夺取溶液中的质子生成氯仿。而反 应原料t c a 和n a t c a 都极易潮解，若不进行无水处理或加料时不够迅速都有可能导致 反应失败 2 2 2t c p b 的水解 t c p b 是一种难以水解的中间体，为提高其水解产物h p b a 的收率0 1 8 3 2 , 2 3 1 并考察各 因素对其收率的影响，采用正交设计法四l 对水解条件进行优化作者设计了4 因素3 水 平的正交表。所选择的4 个因素为：t c p b 与氢氧化钠物质的量比；水解反应时问；d 地 与水的体积比；搅拌速度。因素与水平选择见表2 1 ，实验结果见表2 2 1 3 江南大学硕士学位论文 表2 1t c i b 水解实验因素水平表 。 t a b 2 1t h ef a c ta n dl e v e la b o u t h y d r o l y s i so f 4 - p h e n y l 1 ，1 ，i - t r i c h l o r o - 2 - b u t a n o l 表2 2t c p b 水解正交实验结果 t a b 2 2t h er e s u l to f o r t h o g o n a le x p e r i m e n ta b o u t h y d r o l y s i so f * p h e n y l 一1 ，1 ，1 - t r i c h l o r o - 2 - b u t a n o l 由表2 2 可知，最佳水解条件为：a 3 8 3 c 2 d i ，即：n ( t c p b ) ：，l ( 氢氧化钠户l ：2 0 ：水 解时间2 4h ；v ( o m n ) ：坎水) 为l ：1 ；搅拌速度5 5 0r m i n 。从级差分析，投料比是最主 要影响因素；而且，随着投料比和反应时间的增加，收率呈单调增加的趋势。 在不改变其他条件的情况下，考察了增加氢氧化钠用量对收率的影响。当t c p b 与 氢氧化钠投料物质的量比为l ：3 0 时，h p b a 的收率达5 9 ，再增加氢氧化钠的投料，产 率不再明显增加。 1 4 第二章2 羟基- 4 苯基丁酸的合成与研究 2 2 3 反应温度对水解产率的影响 文献中，为得到较高的产率，三卤代物的水解大多使用高沸点的溶剂或者在一定的 压力条件下以获取较高的水解温度。而对于h p b a ，虽然具有羟基，但实验中，水解依 然较为困难。从上面的正交表即可发现，使用8 5 2o c 沸点的d 巳溶剂，水解产率较低， 最高未超过6 0 。因此，实验中我们又尝试了1 0 1 2o c 沸点的二氧六环溶剂。然而最终 结果让人失望，在不改变最优化条件的前提下，h p b a 的产率甚至未达到5 0 ，且反应 后溶液分为明显的两层，有机层呈黄褐色，而使用d m e 作为溶剂只有少量油珠漂浮于 水层上。我们初步分析可能是因为二氧六环的水溶性不如d m e 好，反应进行后生成的 盐，产生的盐析效应，使得原本混溶的二氧六环水溶液分层，氢氧化钠或氢氧化钾与原 料t c p b 无法充分接触，导致产率降低，而1 6o c 的反应温度提高所带来的增益并未体 现出来。为了考察温度对水解反应的影响，我们依然使用d m e 水溶液作为反应溶剂， 提高反应压力，以达到升高反应温度的目的。 按下述条件进行t c p b 的压力水解实验：将6gt c p b ( 2 3 6 7r e t 0 0 1 ) ，6 0m ld m e ， 6 0m lh 2 0 的混合物加入5 0 0m l 的压力反应釜中，加入1 8 9g n a o h ( o 4 7t 0 0 1 ) 。混合 物用磁力搅拌器搅拌均匀，密封反应釜，放入油浴中。混合物在搅拌下，油浴1 6 0o c 反应4 个小时。冷却至室温，加入5 0m l 蒸馏水稀释，抽滤除去不溶物，并用3 0m l 三氯甲烷洗涤3 次，除去未反应的原料。有机层用2 0m l 饱和食盐水反萃取2 次。混合 水相，用浓盐酸调节酸度至p h = l ，用5 0m l 乙酸乙酯或乙醚萃取3 次，合并有机层， 用无水硫酸镁干燥，浓缩，得3 0 6g 浅黄色h p b a ( 1 7 0 4m m 0 1 ) ，产率7 2 。不同外部 温度下的水解产率，见表2 3 。 表2 3 温度对i t p b a 产率的影响 t a b 2 3e v a l u a t i o no f t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ef o r t h es y n t h e s i so f 2 - h y d r o x y - 4 - p h e n y lb u t a n o i ea c i d 油浴温度 o c 反应压力 m 呼a 水解产率 ， 2 2 4 水解反应的机理 在水解反应时，我们发现一个奇怪的现象。通过薄层色谱跟踪反应进程，点板后， 在未反应的原料t c p b 斑点的上部出现一个较浓的斑点由于我们使用的展开剂为极性较 小的二氯甲烷，而未知产物斑点接近溶剂展开线，且随着反应的进行未知物斑点逐渐变 淡但始终未消失，见图2 7 。因此，我们推测在水解反应过程中一定生成了一个极性较 低的比较稳定的中间体。 1 苯丙醛 2t c p b 3 反应混合物 未知物 图2 7 水解反应的薄板层析 f i g 2 7t h et l co f h y d r o l y s i sr e a c t i o n w l k i 璐r e e v e 3 7 1 等人在0 。c 将苯基三氯甲基醇与l o 氢氧化钾水溶液搅拌反应数 天。三氯甲基醇发生了一个单分子的，分子内重排为主的反应，生成了洳氯代苯乙酸钾。 根据上述文献报道，结合实验中所观察到的现象，我们猜测可能的水解机理为： j 产物 b 图2 8 水解反应机理 f i g 2 8t h em e c h a n i s mo f h y d r o l y s i sr e a c t i o n 如图2 8 所示，强碱夺取羟基上的氢，生成的氧负离子从背面进攻被三氯取代的碳 原子，形成二氯取代的环氧结构。强碱继续夺取a 碳上的氢，开环，形成一个碳卡宾。 分子内重排，l 位上的氯重排到a 位，生成a 氯代酰氯。此中间体极易水解，生成产物 h p b a 。 2 3 小结 1 、采用三氯乙酸法合成h p b a ，总产率约为5 4 。三氯乙酸法可广泛用于各种甜 羟基的合成，特别对于脂肪醛也能有较好的产率，能够有效的避免a d o l 缩合，缺点是 反应必须在无水条件下进行。 2 、t c p b 水解生成h p b a 的最佳水解条件为：n ( t c p b ) ：，氢氧化钠) = 1 ：2 0 ， 1 6 第二章2 一羟基_ 4 苯基丁酸的合成与研究 v ( d m e ) ：v ( 水) = l ：l ，以5 5 0r m i n 的搅拌速度水解2 4h ，水解产率约5 7 。 3 、温度对t c p b 的水解影响较大，在油浴温度1 6 0o c ，反应釜内压力3m p a 的条 件下，水解产率可达到7 2 。 4 、水解历程可能是分子内重排的结果，由于稳定环状结构的形成，夺取a 氢的过 程是反应的决速步。 1 7 江南大学硕士学位论文 第三章h p b a 和系列n 羟基的微波合成 3 1 实验材料和方法 3 1 1 实验药品 药品名称规格 苯丙醛工业级 苯乙醛分析纯 肉桂醛分析纯 正庚醛分析纯 异戊醛分析纯 苯甲醛分析纯 对氯苯甲醛分析纯 对甲氧基苯甲醛分析纯 对硝基苯甲醛分析纯 环己酮分析纯 二苯甲酮分析纯 四丁基溴化铵分析纯 四丁基氯化铵化学纯 十六烷基氯化吡啶分析纯 三乙基苄基氯化铵 二甲基十二烷基苄基氯化铵分析纯 氯仿分析纯 乙醚分析纯 三氯乙酸钠 氯苄分析纯 三乙胺分析纯 氯化钠分析纯 氢氧化钠分析纯 3 1 2 主要实验设备和仪器 设备和仪器名称 数字熔点仪 红外光谱仪 一一旋转蒸发器 核磁共振仪 真空干燥箱 微波化学反应器 电子恒速搅拌器 规格型号 w r s i a 型 m b l 0 4 型 r - 2 0 1 型 b r u k e rd r x 5 0 0 型 d z f 6 0 3 0 a 型 l w m c 2 0 5 型 g s l 2 2 1 8 生产厂家 厦门中坤化工有限公司 a c r o so r g a n i c s 中国医药集团上海试剂公司 常州新华活性材料研究所 进口分装 中国医药集团上海试剂公司 a c r o so r g a n i c s 中国医药集团上海试剂公司 杭州化学试剂有限公司 中国医药集团上海试剂公司 中国医药集团上海试剂公司 上海试剂一厂 上海试剂一厂 a c r o s o r g a n i c s 自制 a c r o so r g a n i c s 中国医药集团上海试剂公司 中国医药集团上海试剂公司 自制 中国医药集团上海试剂公司 中国医药集团上海试剂公司 中国医药集团上海试剂公司 中国医药集团上海试剂公司 生产厂家 上海精密科技仪器有限公司制造 加拿大a b bb o m e m 公司制造 上海申顺科技有限公司 b r u k e r 光谱仪器公司制造 上海一恒科技有限公司 南京陵江科技开发有限责任公司 上海医械专机厂 第三章h p b a 和系列n 醇酸的微波合成 3 1 3 实验装置示意图 3 1 4 反应式 2 1 微波化学反应器2 搅拌捧 3 通氮气4 机械搅拌器 5 冷凝水6 水封 7 导气管 图3 1 微波反应器装置 f g 3 1n l er e a c t i o ni n s t a l l a t i o no f m i c r o w a v eo v e n o p t c a t a l y s t r 一凸一r 釜趟，肛pl 嵩意 r l = 蕾 y d r o g e n , a r y l ，a l k y l o h i r c c o o h i r l 3 1 5 昏羟基酸的合成进展 * 羟基酸是一氨基酸的天然类似物，它参与生物体的许多重要的生理活动，在医药 工业中也有着广泛的应用。通过三氯甲基醇的水解能够很方便的制备_ 羟基酸。由于长 期以来一直缺乏令人满意的小羟基酸的合成方法以及三氯甲基醇的这种重要用途，促使 我们研究改进小羟基酸的合成路线 1 9 二堕堕三壁塑垦主堂垡笙壅： ： a - 羟基酸的特殊双官能团，使得科技工作者大都通过醛、酮和氰化物或者三卤甲基 负离子的加成来合成它们由于氰化物都具有极大的毒性，而毒性较小的氰硅烷又极易 水解，操作烦琐危险我们主要研究通过三氯甲基负离子对醛、酮的加成来制备至基 酸。 目前，文献报道的三氯甲基负离子路线主要有以下几种： i 、使用氯仿与强碱作用产生三氯甲基负离子【l s 3 7 , 3 s 。此路线只适合于芳香醛的加 成，因为强碱条件下，具有氢的脂肪醛以羟醛缩合为主【2 l , 4 2 , 4 3 。具有很大的局限性。 而且对于苯环上有强吸电子基团的芳香醛，c a n n i z z a r o 歧化反应会严重干扰加成反应的 进行，是一个竞争反应i 制l 4 1 1 。 2 、ej a t i k i n s 1 发现在二甲亚砜溶剂中，三氯乙酸能够分解放出c 0 2 ，生成三氯 甲基负离子。不稳定的三氯甲基负离子中间体可以使用1 , 3 ，5 三硝基苯捕捉。 c x 3 c 0 2 h + a t c h od m s l 0 0 0m ( nc m a r c h ( o h ) c x s t e m p x = c i b r a r = 佃基苯基 3 、使用三氯甲基三甲基硅烷 4 5 1 或者三氯乙酸三甲基硅烷m 制备三氯甲基负离子。 乩o m + 人默 一x 4 、w y v m t - t , j m 1 2 u 等人将氯仿和芳香醛溶解在d m f 溶剂中，在5 。c 1 0 。ct 加入氢氧化钾的甲醇溶液，制备三氯甲基醇中问体。在低温下可以有效的避免c a n i l i 踟 歧化反应。 + k o h m e o h c 6 面舌万 5 、e j c o r e y t l 9 1 等人发现( 摩尔比= l ：1 ) 三氯乙酸钠和三氯乙酸的混合物在d m f 溶剂中，室温下即可脱羧，生成高亲核性的三氯甲基负离子。 旷慨 第三章h p b a 和系列a 醇酸的微波合成 然而，以上文献所报道的合成方法要么反应条件较为剧烈，要么需要在绝对无水的 条件下进行，操作烦琐。 3 1 6 实验方法 将1 0m m o l 羰基化合物( 醛、酮) ，3 6 9gn a t c a ( 2 0r e t 0 0 1 ) ，0 6 4gt b b a ( 2n u n 0 1 ) ， h 2 0 ( 1 5m l ) 和氯仿0 0m e ) 的混合物加入1 0 0m l 的三颈瓶中。然后把玻璃搅拌捧装入三 颈瓶中，放置到一台l w m c 2 0 5 型可调功率微波反应器中混合物在剧烈搅拌下，7 0 w 功率辐照一定时间( 根据不同反应原料而定) 冷却后加入3 2gn a o h 粉末( 8 0r e t 0 0 1 ) 。 在1 0 0w 功率下剧烈搅拌回流一定时问。冷却后加入h 2 01 0m l 稀释，并用氯仿洗涤( 2 1 5m e ) 。水层用活性炭吸附悬浮物，抽滤，并用少量蒸馏水洗涤活性炭。澄清滤液用浓 盐酸酸化至p h = 1 ，出现浑浊。用乙醚( 4x2 5m l ) 萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤。 醚层用无水m g s 0 4 干燥，浓缩得到粗品。用相应溶剂重结晶后，可得到呈白色晶体状产 品。 3 2 结果与讨论 这里我们描述了一个快速、简单和实用的系列a 羟基酸的合成方法。我们在微波辐 照相转移催化的条件下实现了一锅法a 羟基酸合成。这条路线包含两个部分：l 、方便， 有效的生成三氯甲基负离子，并与羰基化合物进行加成反应2 、三氯甲基中间体的相 转移微波催化水解。该路线最主要的特点在于第一步的加成反应在中性环境、水体系中 进行，一方面避免了传统方法采用强碱体系所导致的各种副反应，另一方面反应在水相 中进行避免了原料、溶剂和仪器需要做无水处理带来的不便。 我们在重复e j c o r e y i 拇l 合成三氯甲基醇实验的时候发现三氯乙酸钠在催化量的季 铵盐类的相转移催化剂的帮助下，通过加热或者微波辐照，能够非常容易的脱羧释放出 c 0 2 生成强亲核中间体三氯甲基负离子并立刻与醛发生加成反应。即使是非常活泼的 醛，也能以较高产率制得三氯甲基醇虽然在非质子极性溶剂中三氯乙酸钠或三氯乙酸 也能够通过加热快速脱羧生成三氯甲基负离子1 4 7 1 ，但此类反应都必须在无水条件下进 行，少量的水就会导致整个反应失败。如果要避免无水操作就必须使用非极性的溶剂， 但三氯乙酸钠在非极性溶剂中既不容易脱羧，又因为相界面的存在不易与醛、酮反应 然而，当加入少量四丁基溴化铵后，一个意外的转变发生至于为什么三氯乙酸钠的脱 羧过程在季铵盐的存在下被极大的加快，我们假设机理如下：三氯乙酸钠在水相中与季 铵盐发生离子交换，从而能够容易的进入非极性有机相。由于非极性溶剂的介电常数较 低，溶剂化作用弱，使得三氯乙酸根负离子裸露，同时三氯基团的拉电子效应导致c - c 键在微波或者加热条件下极易断裂。 2 l 江南大学硕士学位论文 3 2 1 相转移催化剂的筛选 季铵盐类相转移催化剂数量繁多，我们选择了几种常用的季铵盐来考察相转移催化 剂对一锅法合成船b a 产率的影响。结果见表3 1 表3 1f l p b a 合成中催化剂的优化 7 旎3 1e v a l u a t i o no f t h eo p t i m u mp tc a t a l y s t f o rt h es y n t h e s i so f 2 - h y d r o x y - 4 - p h e n y lb u t a n o i ca c i d s 。 谧斛y i e l d ( ) 。 ，l ( 催化剂) ：船( 醛p l ：5 0 l四丁基溴化铵7 0 2四丁基氯化铵6 5 3十六烷基氯化吡啶2 1 4三乙基苄基氯化铵6 8 5二甲基十二烷基苄基氯化铵4 5 4 反应原料醛( 1 4 9r e t 0 0 1 ) 和n a t c a ( 2 2 3 5m m 0 1 ) ， 第二步水解加入n a o h ( o 1 1 9m o l y 整个反应在一 台l w m c 2 0 5 型微波炉中进行。 。苯丙醛精馏后纯度为9 9 3 。 第一步加成反应时间为1 0 r a i n ，第二步水解4 0 r a i n 从表3 i 可知，虽然我们选择的都是含碳数c 1 3 c 2 1 之间的季铵盐，但是很明 显在该反应中对称性较好的催化剂催化效果远好于直链烷基取代的季铵盐。因此在后续 的研究中选用的催化剂是四丁基溴化胺。 在微波功率7 0w ，n ( 苯丙醛) ：n ( n a t c a ) ：n ( n a o h ) = l ：1 5 ：8 ，反应时问为加成反 应1 0m i n ，水解反应4 0r a i n 的条件下，考察相转移催化剂的用量与产率的关系。 从图3 2 可以看出，在该反应条件下当n ( 四丁基溴化铵) ：n ( 苯丙醛砭l ：5 ，h p b a 的产率曲线斜率近似于零，再增加催化剂的用量对提高产率意义不大，且由于催化剂分 子量较大，即使只增加一个当量，也会造成很大浪费。 表3 2 催化剂用量对产率的影响 t a b3 2t h er e l a t i o nb e t w e e nd o s a g eo f e t c a t a l y s ta n dh p b a y i e l d 第三章h p b a 和系列a 醇酸的微波合成 7 2 阳 铝 “ 术匏 5 0 5 6 5 4 n ( 四丁基溴化铵) ：n ( 苯丙醛) 图3 2 催化剂用量与产率的趋势图 f i g 3 2t h et r e n dd r a w i n gb e t w e e nd o s a g eo f c a t a l y s ta n dy i e l d 3 2 2 系列n 羟基酸的合成 在确定了使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂，并且催化剂用量为2 0 。, 4 之后。为了 验证此路线是否具有广泛性，我们共选取了1 1 种醛( 4 种芳香醛，7 种脂肪醛) 合成相应 的a 羟基酸，实验结果见表3 - 3 。 表3 3 在微波辐照下从相应羰基化合物一锅法合成n 羟基酸 t a b 3 3t h eo n e - p o ts y n t h e s i so f a - h y d r o x ya c i d sf r o mt h ec o r r e s p o n d i n g a l d e h y d e s c o m p o u n d s u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o n 原料 星堕堕塑：! 翌堕 加成反应 水解反应 产率。 ， l苯丙醛 l o 4 07 0 2 肉桂醛1 04 0 2 0 3苯乙醛 l o4 0 3 2 4苯甲醛 8 3 06 l 5 4 硝基苯甲醛653 0 6 3 6 4 - 氯苯甲醛8