抗菌药物合理用药 for pharmacist.ppt

1,抗菌药物的合理应用及其相关政策,2,前言,微生物感染致死病例中，急性呼吸道感染、感染性腹泻、麻疹、艾滋病、疟疾、结核占85%以上感染性疾病的病原体对一线抗菌药物的耐药率逐渐增高，对二、三线抗菌药物耐药性也在发生，并逐渐严重影响着抗菌药物的疗效耐药菌所致医院获得性感染发生率增加;病毒和寄生虫的耐药性也在不断增加病原体耐药性的发生和发展，已严重威胁民众健康和社会稳定,3,葡萄球菌对青霉素耐药率90%肺炎球菌对青霉素耐药率40%甲氧西林耐药金葡萄发生率20%80%喹诺酮类耐药大肠杆菌50%70%喹诺酮类耐药幽门螺杆菌82%肺炎球菌耐大环内酯类药物发生率70%结核杆菌多重耐药性迅速发展,致病菌耐药性的发生与扩散,4,BloodcultureswithgrowthofStaphylococcusaureus.TheshareofMeticillin-resistantstrains(MRSA)EnglandMIC;AUC;TMIC,CTTF,Ka;Vd;T1/2,根据PK/PD研究，可推测每日的用药剂量和用药间隔，以期使治疗方案最佳化；了解重要靶器官药物摄入特征及用药方案对靶器官的影响，以期使不良反应最小化；能提示耐药的风险。针对不同感染推荐和使用的药物剂量。,动物的PK/PD有利于早期化合物筛选;人体的PK/PD研究是临床研究的杠杆;用于确定剂量与抗菌活性的关系.,抗菌药物的PK、PD研究,药效学（PD）,药代动力学（PK）,主要药效学参数：AUC/MICCmax/MICTMIC(药物浓度维持在MIC以上持续的时间)PAE（抗生素后效应）CTTF（组织靶点游离药物浓度）,抗菌药物的PK、PD研究,55,MIC与MBC-药效的灵敏指标-与时程活性无关,活性时程：杀菌率与增加药浓度效果(浓度依赖性：时间依赖性杀菌）持续效应:抗菌后效应(PAE）抗菌后亚最小抑菌浓度药效(PASME)抗菌后白血球增强作用(PALE)组织靶点游离药物浓度（CTTF）,抗菌药物活性的传统评估指标,56,时间(小时),浓度,药动学/药效学预测药物疗效,CraigW.Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters:RationaleforAntibacterialDosingofMiceandMen.ClinInfectDis.1998;26:1-12.,药物浓度MIC的时间,峰浓度/MIC比值,AUC/MIC比值,57,时间依赖性抗菌药物(time-dependentkillers)：药物峰浓度相对不重要，而药物维持于病原菌最低抑菌浓度(MIC)以上的时间（TimeaboveMIC)对于病原菌的清除甚为重要。药效学参数为：TMIC，浓度依赖性抗菌药物(concentration-dependentkillers)：药物的峰浓度（Cmax)越高，病原菌清除越快.药效学参数为：AUC/MIC、Cmax/MIC,抗菌药物根据药动/药效特征的分类,58,MIC,青霉素头孢菌素类,氨基苷类喹诺酮类,TimeMIC(时间依赖性杀菌),MIC,AUC24（peak)/MIC(浓度依赖性杀菌),药物动力学/药效学特征,CraigW.Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters:RationaleforAntibacterialDosingofMiceandMen.ClinInfectDis.1998;26:1-12.,59,MIC,大环内酯类利奈唑烷吉多莱次克林霉素四环素族链阳性菌素万古霉素三唑,AUC24/MIC(时间-浓度依赖性杀菌),CraigW.Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters:RationaleforAntibacterialDosingofMiceandMen.ClinInfectDis.1998;26:1-12.,这类药物的杀菌效果为时间-浓度依赖性,持续时间与曲线下面积相关.AUC越高杀菌活性越强。,介于时间-浓度依赖性抗菌药物,60,感染鼠模型药动/药效参数与药物疗效的相关性,药物浓度大于MIC的时间AUC(Cmax)：MICAUC：MIC青霉素氨基苷甙吉多莱次头孢菌素氟喹诺酮阿奇霉素碳青霉烯类甲硝唑万古霉素Aztreonem棘白菌素克林霉素氟胞嘧啶Echinocandins利奈唑烷氯林可霉素链阳性菌大环内酯三唑类四环素,时间依赖性,浓度依赖性,介于时间、浓度依赖性,61,抗菌药物的药动/药效参数大小,对于治疗不同种类的动物与人类的感染有相似性动物研究结论可以预测抗菌药物在人类的抗菌活性。在得到临床资料有困难的情况下，对于设计临床给药方案有参考价值,药动/药效参数与药物疗效的相关性,62,时间依赖性抗生素Time-dependentkillers,63,时间依赖性抗生素(time-dependentkillers)-头孢氨苄在体外的抗菌实验,20世纪70年代日本家藤博提出,细菌成活率,细菌接触时间,64,实验结果提示：当含头孢氨苄药液浓度1MIC，4MIC与细菌接触时间为2h时，细菌存活率均为100%，接触时间延长至4h时，细菌存活率仅为2%。影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是药物浓度（1MIC）作用于细菌时间的长短，而与浓度的增加关系不大。,时间依赖性抗生素(time-dependentkillers),65,抗生素杀菌效果及速度受抗生素接触时间的影响要大于受抗生素浓度的影响抗生素在体内的杀菌作用主要取决于药物在血与组织中的浓度维持在最低抑菌浓度（MIC）以上的时间，与药物峰浓度关系不大,时间依赖性抗生素(time-dependentkillers),66,时间(h),-头孢氨苄的体外杀菌试验,图示:曲线1:细菌与CEX接触2小时后洗去药液,停4小时后再接触2小时,细菌存活率同对照组(高)曲线2:细菌与CEX接触4小时,细菌存活率明显长时间下降(低于曲线1)两者有显著性差异.,时间依赖性抗生素(time-dependentkillers),67,68,69,在动物与人体的-内酰胺类血药浓度超过MIC维持时间的必需百分比与药效的关系,Craig,Andes.PediatrInfectDisJ.1996;15:255.Daganetal.JInfectDis.1997;176:1253.GwaltneyandScheldstudies.,头孢菌素青霉素,死亡率(%),70,所有的-内酰胺类、氯林可霉素与大环内酯（阿奇霉素除外）,药物浓度高于MIC的维持时间是与药效相互关联的主要参数,时间依赖性抗生素(time-dependentkillers),71,合理应用时间依赖型抗生素的关键药物使用后24小时内有40%60%的时间,体内血药浓度超过致病菌MIC时,抗菌疗效最佳,72,有效、合理的给药方案：-掌握投药时间间隔此类抗生素（青霉素、头孢菌素）半衰期短、后效应（PAE）几乎无或短，推荐间隔4h、6h或8h给药（多次给药）。随意延长给药间隔，将无法保证TMIC超过40-50%.对于高MIC病原菌甚至可采用持续静脉输注的方法。,合理应用时间依赖型抗生素的关键,73,20世纪70-80年代,国外先后研制头孢菌素及大环内酯类的缓释制剂，从制剂上优化药物体内暴露时间.（延长药物体内维持浓度超过MIC以上的时间）日本SHIONOGI-头孢氨苄缓释胶囊美国ELLILLY-头孢克洛缓释片美国ABOTT-克拉霉素缓释片,抗生素缓释制剂的研制,74,我国缓释技术应用于抗生素的研究起步较晚20世纪90年代上海医工院率先将缓释技术应用于抗生素领域，研制成功了第一个抗生素缓释制剂“头孢氨苄缓释胶囊”，随后开发头孢克洛缓释胶囊。,抗生素缓释制剂的研制情况,75,浓度依赖性抗生素Concentration-dependentkillers,当药物浓度低于最高抗菌浓度时，其抗菌活性随着药物浓度的升高而增强，药物达到最高浓度时，其抗菌活性最大若再增加药物浓度其抗菌活性不仅不再增强，有时其抗菌活性反而下降,浓度依赖性抗生素Concentration-dependentkillers,77,药动/药效参数同左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠大腿肺炎链球菌感染的相关性,24小时AUC/MIC峰值/MIC血药浓度大于MIC的时间,24小时Log10CFU/大腿,喹诺酮类（小鼠/人体）对革兰氏阴性细菌药效与24小时AUC/MIC比值的关系,Craig,CID(inPress),Forrestetal.AAC37:1073,1993,死亡率(%),79,氟喹诺酮类24小时AUC/MIC比值与肺炎链球菌感染患者的死亡率,Craig,CID(inPress),24小时AUC/MIC,死亡率(%),80,氟喹诺酮对抗社区获得呼吸道肺炎链球菌感染的药效学,58位患者参加左氧氟沙星与加替沙星的对比试验24小时游离药物AUC/MIC比值小于33.7时,微生物学反应几率为64%24小时游离药物AUC/MIC比值大于33.7时,为100%,AmbroseetalAAC45:2793,2001,24小时游离药物AUC/MIC,杀灭率(%),81,氟喹诺酮类治疗链球菌性肺炎的临床疗效,左氟沙星AUC/MIC的比值为30时，效果持续24小时,治疗败血症成功率高.AUC/MIC的比值小于15时,有治疗失败的病例.(PrestonetalJAMA),82,氟喹诺酮类的药效学,达到90100%的感染动物模型的存活率时,所需24小时动物血中AUC/MIC比值大小不等:免疫健全动物肺炎链球菌感染时大约为25,免疫缺陷动物革兰氏阴性细菌感染时大约为100.24小时AUC/MIC比值25相当24小时平均Cmin的1倍,24小时AUC/MIC比值100相当24小时平均Cmin4倍。,83,环丙沙星24小时AUCMIC比值为25时，治疗肺炎链球菌感染可获最高生存率。环丙沙星24小时AUCMIC比值为12左右,临床病例中,有相当部分治疗失败和出现与肺炎链球菌脑膜种植相关的多重感染.24小时AUCMIC比值超过3040时,患者中未发现相似的治疗失败或多重感染。,环丙沙星的药效学,84,氨基苷类抗生素的临床研究证明：治疗有效的患者与无效患者之间Cmax/MIC有显著性差异。Cmax/MIC达810时，有效率达90%。Cmax高于MIC10-12倍以上，才能取得理想的抗菌疗效。,氨基苷类的药效学,85,氨基苷类的药效学氨基苷类抗生素杀菌作用属浓度依赖性氨基苷类抗生素无论其半衰期长短日剂量1次应用与分成23次应用相比其药效不变或更好肾毒性及高频耳毒性反而降低每天只用1次，疗效肯定,86,浓度依赖性的杀菌作用,药效时间长给药方案的目标，靶浓度增加到最大限度AUC/MIC（AUIC）、Cmax与MIC比值是与药效相关的主要参数,氨基苷类、喹诺酮类,甲硝唑与两性霉素B抗菌活性,87,增加Cmax/MIC增加24小时AUC/MIC即AUIC氨基苷类药物给药：每日二次全日剂量一次给药（SDD）,合理给药的关键,88,SDD（SingleDailyDosing）-日剂量单次给药方案大剂量单次给药增加Cmax，从而提高Cmax、AUC与MIC之比，提高杀菌力.,89,大量的动物实验及临床研究证实：SDD对于氨基苷类药物可提高抗菌疗效，并使肾毒性、耳毒性减少（或不变）-如：amikacin、tobramycin、netilmicinSDD对于喹诺酮类药物，国内外争议较大.目前，FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星采用SDD；环丙沙星也正在申请FDA的批准,SDD（SingleDailyDosing）,90,时间依赖性抗生素：要求维持在MIC以上时间超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类）。血清浓度达到MIC值的45倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。浓度依赖性抗生素：治疗中、轻度感染时Cmax/MIC为4-8；严重感染时大于8为宜.AUC/MIC作为强度指数在治疗中、轻度感染时宜为100-300；严重感染时可大于300。,合理给药的关键,91,抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE)某些抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间，去除抗菌药后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，此即称为PAEPAE是制订给药方案时需综合考虑的重要指标之一,92,某些抗菌药物的后效应,93,对致病菌PAE短或无的药物（青霉素类、头孢菌素第一、二、三代），根据其血浆清除半衰期短和无PAE的特点，投药原则应缩短间隔时间，使小时内血药浓度高于致病菌至少0%对致病菌具有较长PAE的药物（喹诺酮类药、氨基苷类、新大环内酯类抗生素），可根据血浆清除半衰期和PAE适当延长给药间隔（如：1天1次），优化给药方案,抗菌药物后效应的临床意义,94,应该把靶点处游离药物浓度与体外靶点处细菌的易感性联系起来评价抗生素的活性.药物渗透进入组织的数据能为临床提供重要的信息，比血浆药物浓度更能说明临床效果。,CTTF(targettissuefreedrugconcentrations)组织靶点游离药物浓度,95,药物,中央室,组织1,组织2,血流,在临床治疗中，尤其是当临床反应与易感性试验不一致时应考虑是否因为靶点浓度过低引起.,浓度低失败耐药,96,抗生素在组织中的分布,抗生素的分布过程在组织内具有高度的多样性，靶点药物水平与相应的血浆药物水平差异很大药物渗透困难而致靶点浓度低，突出的表现在中枢神经系统和眼部感染。它使得靶组织药物浓度即使在平衡时仍低于血浆浓度最终组织药物