（生物医学工程专业论文）纳米羟基磷灰石与壳聚糖复合硬组织修复材料研究.pdf

纳米羟基磷灰石与壳聚糖复合硬组织修复材料研究 相似的弱结晶状态。 壳聚糖是一种天然的生物可降解多糖，其降解产物为氨基葡萄糖，具有一 定的碱性，对人体及组织无毒、无害。将其与纳米羟基磷灰石复合，不仅可克 服羟基磷灰石块状陶瓷的脆性，而且其降解又可为细胞及组织的长入提供空间， 从而可以促进新骨的生成，并使植入物与骨组织间结合更为牢固。壳聚糖在p h 值大于6 时就从溶液中沉淀出来，而羟基磷灰石在此条件下也以沉淀形式出现， 所以本文采用共沉淀法制备了纳米羟基磷灰石壳聚糖( n h a c s ) 复合材料。 实验结果表明，复合材料中h a 为弱结晶含碳酸根的纳米级晶体，并均匀分散 在c s 聚合物基体中：复合材料中n h a 和c s 两相问有良好的相容性，没有相 分离现象发生；复合材料中两相闯存在较强的相互作用，由此赋予材料良好的 力学性能。当复合材料中c s 含量为3 0 w t 时，其抗压强度最高，达1 2 0 m p a 左右。体外模拟体液( s b f ) 浸泡试验结果表明，复合材料中有机相c s 在浸 泡过程中逐渐发生降解，与此同时，在复合材料表面有类骨磷灰石层沉积，说 明重量百分比为7 0 3 0 的n - h a c s 复合材料具有较高的生物活性和可降解性。 通过粒子沥滤法制备了1 1 一h a c s 多孔支架材料。结果显示，该多孔材料中 兼具大孔和微孔，大孔壁上又富含微孔，孔与孔之间连通性良好。当孔隙率为 5 3 4 时，其抗压强度仍可达1 7m p a 左右，可基本满足骨组织工程对细胞支架 材料的要求。该多孔材料在s b f 及去离子水中均具有一定的降解性和较高的吸 水率，其降解速度和生物活性可通过碱液处理进行调控和改善。 为了提高n h a c s 复合骨修复材料的临床适用性，通过在其中引入适量的 z n o 粉末，并选用合适的固化液，制备了在空气、水、生理盐水及血液中均可 快速固化的新型n h a c s 复合骨水泥。理化性能结果表明，当z n o 与复合材 料重量比为l 8 、固化液与固相粉末比例为1 2 m l g 时，该复合骨水泥的抗压强 度和固化时间均较佳，在空气中二者分别为7 6 5 m p a 和1 0 5m i n ，去离子水中 分别为3 2 6 m p a 和9 2m i n ；其在生理盐水中的抗压强度随浸泡时间的延长而升 高，7 2 小时后达最高值，之后由于c s 的降解又呈下降趋势；该骨水泥在生理 盐水中浸泡2 0 天的p h 值一直与人体体液的p h 值接近；而且该比例的骨水泥 对水的接触角最小，表明其具有较高的亲水性和润湿性。i r 、x r d 及x p s 分 析结果表明，z n o 中的z n 2 + 离子与c s 分子链中的氨基之间发生了络合反应， 生成了c s z n 2 + 络合物，从而加速了骨水泥在各种介质中的固化。s e m 观察发 i i 四川大学博士学位论文 现，固化后骨水泥中含有大量的微孔结构，这对于新骨组织长入及爬行替代具 有积极意义。体外s b f 浸泡研究表明，该骨水泥在s b f 中表现出较高的生物 活性。 抗菌试验结果发现，单纯的n h a c s 复合材料对金黄色葡萄球菌和大肠杆 菌几乎没有抑制作用，而添加了z n o 后的骨水泥对这两种细菌的抗菌性能大为 改观，z n o 的含量越高，该骨水泥的抗菌性能也越好。 关键词：纳米羟基磷灰石壳聚糖复合材料骨水泥 纳米羟基磷灰石与壳聚糖复合硬组织修复材料研究 r e s e a r c ho nn a n o h y d r o x y a p a t i t ea n dc h i t o s a nc o m p o s i t e f o rh a r dt i s s u er e p a i r s p e c i a l t y ：b i o m e d i c a le n g i n e e r i n g g r a d u a t es t u d e n t ：z h a n gl i s u p e r v i s o r ：p r o f l iy u b a o a b s t r a c t s i n g l eo r g a n i c o r i n o r g a n i c m a t e r i a l si sh a r dt om e e tt h e i n t e g r a t e d r e q u i r e m e n t s f o rt h e b i o a c t i v i t ya n db i o m e c h a n i c a lp r o p e r t i e so fb o n e r e p a i r m a t e r i a l si nc l i n i c i d e a lb o n e r e p a i rm a t e r i a l ss h o u l db eo fg o o db i o c o m p a t i b i l i t y a n dh i g hb i o a c t i v i t y b e s i d e s ，t h e i rm e c h a n i c a lp r o p e r t i e ss h o u l db ee q u i v a l e n tt oo r b e t t e rt h a nt h o s eo fn a t u r a l b o n e t h e r e f o r e ，t od e s i g n a n d p r e p a r e n a n o h y d r o x y a p a t i t ew i t hac o m p o s i t i o nc l o s e rt ob o n em i n e r a la n di t sc o m p o s i t e b e c o m eah o tt o p i ca tp r e s e n tf o rb o n e - r e p a i rm a t e r i a l sr e s e a r c h h y d r o x y a p a t i t e ( h a ) i st h em a i ni n o r g a n i cc o m p o s i t i o no fb o n et i s s u ea n di so f g o o db i o c o m p a t i b i l i t ya n dh i 曲b i o a c t i v i t y , w h i c hm a k e sh a b ea b l et oc h e m i c a l l y b o n dt ob o n et i s s u e h o w e v e r , t h eb r i t t l e n e s sa n dh a r dm a c h i n i n gl i m i ti t se x t e n s i v e c l i n i c a lu s e i ti sw e l lk n o w nt h a tp o l y m e r sh a v eb e t t e rt o u g h n e s s ，b u ti tl a c k s b i o a c t i v i t y s o ，i fc o m b i n et h ep r o p e r t i e so ft h et w om a t e r i a l s ，i e ，t oc a r r yt h e i r g o o dp r o p e r t i e sf o r w a r da n dg e tr i do ft h e i rs h o r t c o m i n g s ，i tw i l lb eh o p e f u lt o o b m i nag o o db o n es u b s t i t u t em a t e r i a l t h em a i r lm i n e r a lo fn a t u r a lb o n ei sc a r b o n a t e dl l a n o - a p a t i t ec r y s t a l sw i t h p o o r l yc r y s t a l l i n i t y i tp a r t i c i p a t e si nb o n em e t a b o l i s ma n dp o s s e s s e sh i g hb i o a c t i v i t y s o ，i ti st h ep r e m i s ef o rt h ep r e p a r a t i o no fs u c hac o m p o s i t et op r e p a r eb o n e l i k e a p a t i t ec r y s t a l sw i t hs i m i l a rc o m p o s i t i o na n dm o r p h o l o g yt ob o n ea p a t i t e i nt h ep a p e r , h ap r e c i p i t a t e sw e r ep r e p a r e du s i n gc a ( o h ) 2a n dh 3 p 0 4a s r e a c t a n t s ，t h e nt r e a t e db yah y d r o t h e r m a lm e t h o da t1 4 0 ，0 3m p af o r2h o u r s ，a n d i v 四川人学博j ：学位论文 f i n a l l yn a n o h ac r y s t a l sw e r eo b t a i n e d c o m p a r e dt h eh ac r y s t a l sw i t ht h em i n e r a l p h a s eo fn a t u r a lb o n e ，i tc a nb es e e nt h a tt h es y n t h e s i z e dh ah a ss i m i l a rc o m p o s i t i o n a n ds t r u c t u r et ob o n ea p a t i t e t h en a n o r o dh a c r y s t a l sw i t hap o o r l yc r y s t a l l i n i t y c o n t a i nal i t t l ec 0 3 6 ，w h i c hw a si n t r o d u c e dd u r i n gt h ep r o c e s so fp r e p a r a t i o na n d h y d r o t h e r m a lt r e a t m e n t i no r d e rt oi n c r e a s et h ec o n t e n to fc 0 3 5i nh ac r y s t a l s ， c a r b o n a t ew a s p u r p o s e l yi n t r o d u c e d i n t ot h er e a c t a n t st o p r e p a r e c a r b o n a t e d h y d r o x y a p a t i t ec r y s t a l s ( c h a ) b yt h es a m em e t h o d t h er e s u l t ss h o wt h a tc h a s y n t h e s i z e d h e r ec o n t a i n s c 0 3 。e q u i v a l e n t t ot h a ti nn a t u r a lb o n ea p a t i t e a p p r o x i m a t e l y ；t h es i z eo fc h ac r y s t a l si ss m a l l e ra n dw a sc l o s e rt ot h a to fb o n e a p a t i t ec r y s t a l s i n g o i n go fc 0 3 i n t ot h ec r y s t a ll a t t i c er e s u l t si n t h es t r u c t u r e d e f o r m i t yo fc h ac r y s t a l s ，t h u sm a k e si ts h o wp o o r l yc r y s t a l l i n i t ys i m i l a rt ob o n e a p a t i t e c h i t o s a ni san a t u r a l b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r i t sd e g r a d a t i o np r o d u c t i s a l k a l e s c e n ta n di sn o th a r ma n dt o x i ct oh u m a nb o d yo rt i s s u e c o m p o u n d i n g c h i t o s a nw i t hn h ac o u l do v e r c o m et h eb r i t t l e n e s so fh ac e r a m i c s ，a n dt h a tt h e d e g r a d a t i o no fc h i t o s a na l s om a k e sr o o mf o r t h ei n g r o w t ho fc e l l sa n dt i s s u e sa n d s p e e d st h ef o r m a t i o no fn e wb o n e c h i t o s a nc o u l dp r e c i p i t a t ef r o mi t ss o l u t i o na t p h ) 6 ，a n dh ap r e c i p i t a t i o n a l s o a p p e a r su n d e r t h e p hc o n d i t i o n t h e r e f o r e ， c o p r e c i p i t a t i o n m e t h o di s e m p l o y e d i nt h e p a p e r t o p r e p a r e n a n o h y d r o x y a p a t i t e c h i t o s a n ( n - h a c s ) c o m p o s i t e t e s t i n gr e s u l t ss h o w t h a th ai n t h ec o m p o s i t ei sp o o r l yc r y s t a l l i n ec a r b o n a t e dn a n o c r y s t a l sa n dd i s p e r s e du n i f o r m l y i nt h eo r g a n i cc sp h a s e t h et w op h a s e si nn h a c sc o m p o s i t eh a v ea ne x c e l l e n t m i s c i b i l i t ya n dn op h a s e - s e p a r a t i o no c c u r si nt h eb l e n d s t r o n g e ri n t e r a c t i o n se x i s t s b e t w e e nt h et w op h a s e so fn - h aa n dc s ，w h i c he n d o w st h em a t e r i a l sw i t he x c e l l e n t m e c h a n i c a ls t r e n g t h w h e nt h ew e i g h tc o n t e n to fc h i t o s a ni s3 0 ，t h ec o m p r e s s i v e s t r e n g t ho ft h ec o m p o s i t ei sb e s t ，a b o u t1 2 0m p a i nv i t r ot e s ts h o w st h a tt h eo r g a n i c p h a s ei nt h ec o m p o s i t ed e g r a d e sg r a d u a l l yd u r i n gt h ei m m e r s i o n ，a n d ，a tt h es a m e t i m e ，b o n e l i k ea p a t i t ed e p o s i t so n t ot h es u r f a c eo ft h ec o m p o s i t e ，i n d i c a t i n gt h a tt h e c o m p o s i t ew i t hac h i t o s a n n h aw e i g h tr a t i oo f3 0 7 0d e m o n s t r a t eg o o db i o a c t i v i t y n 。h a c sp o r o u ss c a f f o l di sf a b r i c a t e db yp o r o g e n l e a c h i n gm e t h o di nt h ep a p e r v 纳米始基磷灰_ i 与壳聚糖复合便组织修复材料研究 r e s u l t ss h o wt h a tm a c r o p o r e sa n dm i c r o p o r e sc o e x i s ti nt h es c a f r o l d ，a n da b u n d a n t m i c r o 。p o r e sa l s o e x i s to nt h ew a l lo fm a c r o p o r e s ，a n dt h e s e p o r e sa r eh i g h l y i n t e r c o n n e c t e d ，w h e nt h ep o r o s i t yi s5 3 4 t h ec o m p r e s s i v es t r e n g t ho ft h es c a f f o l d c a ns t i l lr e a c h1 7m p a ，a n dc a ns a t i s f yt h ed e m a n do ft i s s u ee n g i n e e r i n gw h e na sa c e l ls c a f f o l d t h ep o r o u ss c a f f o l dt a k e so ng o o dd e g r a d a b i l i t ya n dw a t e r - a d s o r p t i o n ， a n dt h e d e g r a d a t i o ns p e e da n db i o a c t i v i t yc a nb ec o n t r o l l e da n di m p r o v e db y t r e a t m e n to fb a s i cs o l u t i o n i no r d e rt oe n h a n c et h e a p p l i c a b i l i t yo fn h a c sc o m p o s i t ei nc l i n i c ，an e w t y p eo fb o n ec e m e n tw h i c hc a nf a s ts e ti na i r , w a t e r 0 9 n a c is o l u t i o no rb l o o di s p r e p a r e db yi n t r o d u c i n gz n op o w d e ri n t o n h a c s c o m p o s i t ea n dc h o o s i n g a p p r o p r i a t el i q u i d s t u d y r e s u l t si n d i c a t et h a t ，w h e nt h e w e i g h t r a t i oo f z n o c o m p o s i t ei s1 8a n dl i q u i d p o w d e ri s 1 2m l g ，t h ec o m p r e s s i v es t r e n g t ha n d s e t t i n gt i m eo ft h ec e m e n ta r eb o t ha p p r o p r i a t ev a l u e t h ec o m p r e s s i v es t r e n g t ho f t h ec e m e n ti no 9 n a c is o l u t i o ni n c r e a s e sw i t ht h ei m m e r s i n gt i m e a n d r e a c h e s t h em a x i m u ma f t e r7 2h r s ，t h e nd e c l i n e sd u et ot h ed e g r a d a t i o no fc h i t o s a n t h ep h o ft h ec e m e n ti m m e r s i n gi no 9 n a c ls o l u t i o nf o r2 0d a y si sc l o s et ot h ep ho f h u m a nb o d yf l u i d i na d d i t i o n ，t h ec e m e n ts h o w sv e r ys m a l lw a t e rc o n t a c ta n g l e ， i n d i c a t i n gt h a tt h ec e m e n th a sh i g hw e t t a b i l i t y t h er e s u l t so fi r ，x r da n dx p s a n a l y s e sd e m o n s t r a t et h a tz n “i nz n oc h e l a t e d sw i t ht h e n h 2g r o u pi nt h ec h a i n s o fc h i t o s a na n dp r o d u c e sc s z n “c h e l a t ec o m p l e x ，t h u sa c c e l e r a t e st h es e t t i n go f t h ec e m e n t s e mo b s e r v a t i o ni l l u m i n a t e st h a tl a r g en u m b e r so fm i c r o p o r e se x i s ti n t h es e t t i n gc e m e n t ，w h i c hw a sd e s i r a b l ef o rt h ei n g r o w t ho rc r e e p i n gs u b s t i t u t eo f b o n et i s s u e i nv i t r or e s e a r c ho nt h e b i o a c t i v i t ye x p l a i n st h a tt h ec e m e n tb e h a v e s g o o db i o a c t i v i t yw h e ni m m e r s i n gi n t os b f , a n t i b a c t e r i a lt e s t si n d i c a t et h a t p u r e n - h a c sc o m p o s i t e h a r d l y i n h i b i t s s a u r e u sa n de c o l i ，b u tt h ea n t i b a c t e r i a l p r o p e r t i e so ft h ec e m e n tw i t hz n oi s i m p r o v e dd r a m a t i c a l l y ，a n dt h ea n t i b a c t e r i a la b i l i t y i ss t r e n g t h e n e dw i t ht h ei n c r e a s e o ft h ec o n t e n to fz n oi nt h ec e i t l e n l k e y w o r d s ：n a n o h y d r o x y a p a t i t e ，c h i t o s a n ，c o m p o s i t e ，b o n ec e m e n t 四川人学博士学位论文 第一章绪论 临床上由于创伤、感染、肿瘤切除以及发育异常等原因导致的骨缺损发病 率较高，由于有些缺损面积较大，单纯依靠骨的自修复无法愈台，必须采用外 科手术进行治疗l l i 。目前，人们以器官或组织移植等治疗方法解决了一些问题， 但这些方法仍存在不少缺陷。自体组织移植是以牺牲人体部分正常组织为代价， 增加了患者的痛苦，而且供体来源有限，取骨区有一定的并发症发生1 2 “。同种 异体或异种组织或器官移植存在免疫、供体来源及医学伦理学方面的问题，而 且还存在传染疾病的风险，从而使其应用受到了很大限制1 7 埘。天然骨经过长期 的自然选择，具有优异的强度和韧性、功能适应性及对损伤的自愈合能力，无 论从形态学还是从力学观点来看，天然骨都具有人工合成材料无法比拟的优势。 随着科技的进步，新型生物材料的发展可望为各类骨缺损提供一种前景更为光 明的治疗方法i l 9 j 。 1 1 硬组织修复材料的生物功能性和生物相容性 1 1 _ l 硬组织修复材料的生物功能性 生物材料是一类人工或天然的材料，可以单独或与药物一起制成部件、器 件用于组织或器官的治疗、增强或替代，并在有效使用期内不会对宿主引起急 性或慢性危害f t o , h i 。它也是一类特殊的功能材料【1 枷】，利用它可以对有机体进 行修复、替代与再生。生物医学材料研究的最终目的是使其能够代替或修复人 体器官和组织，并恢复其生理功能。生命现象是极其复杂的，是长期进化过程 中适应生存需要的结果。生命具有一定的生长、再生和自修复的精确调控能力， 这是目前所有人工器官和材料所无法比拟的。所以，长期以来人们一直致力于 研究一类新的能够激发和主动诱导人体组织的自身修复与再生，从而达到使病 变或缺损组织得以修复、替换的生物活性复合材料。 硬组织修复或替换材料的主要功能包括： 代替患病、缺损或衰老的硬组织： 矫治先天畸形： 恢复硬组织的形态和功能； 纳米羟基磷灰石与壳聚糖复合硬组织修复材料研究 整形和美容。 硬组织修复和替换材料在人体中要具有承载应力和负荷传递的功能。由于 肌肉通过多点连接于骨组织，使作用于骨骼系统的力呈空划分和，应力场较为 复杂，因而医用人工材料的力学性能和适应性很重要。 1 1 2 生物相容性 所谓生物相容性是指植入人体内的生物医用材料及各种人工器官、医用辅 助装置等医疗器械，必须对人体无毒、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性和无 致畸性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。 生物材料植入人体后，通过材料与人体组织的直接接触与相互作用而产生 两种反应：其一是宿主反应，即机体组织与生物活体系统对材料作用的反应： 其二是材料反应，即材料对机体生理环境作用的反应。 宿主反应是指生物医用材料及装置植入人体后，主要引起组织反应、血液 反应和免疫反应等三种生物学反应。这些反应大部分由材料聚合加工过程中残 留的低分子物质引起。一般宿主反应分为五类，即局部组织反应、全身毒性反 应、过敏反应、致癌、致畸、致突变反应和适应性反应。材料反应是指生物医 用材料及制品植入体内，在人体复杂的内环境中，长期受到生命活动过程中体 内的物理、化学、生物等多种综合因素的作用，使医用材料很难保持植入时的 形状和物理、化学性能，引起材料发生变化【1 5 , 1 6 】。 目前，对医用生物材料的生物相容性有很高的要求。生物相容性的定义一 种极为简单的提法是“非异物性”。一般的人工材料即使具有生物安全性，对人 体毕竟是异物，人体必须进行防御，这就是生物体的异物反应。异物反应越小 就意味着生物相容性越高。生物相容性包括力学相容性和界面相容性两个方面。 ( 1 ) 力学相容性 人工生物材料用于受到力学负荷较大的部位时必然要求其力学相容。当人 工材料的刚性高于与之接触的生物组织时，过大的力学应力刺激会集中于生物 组织。如果这种应力集中发生在骨组织，则会引起骨的吸收，并会阻挡正常的 生理应力传递。植入小口径人工血管时，往往在宿主血管吻合处形成过剩的肉 芽或者血管壁变薄。 ( 2 ) 界面相容性 四j i l 大学博士学位论文 力学相容性取决于材料整体的性能，而界面相容性主要取决于材料表面的 性能。当人工材料植入人体内或与循环血液接触时，与生物体首先发生相互作 用的是材料的表面，因而可以认为，生物体异物反应的大小决定于材料的表面 特性。 血浆蛋白的吸附：与人工材料发生接触的人体组织主要包括血液、体液、皮 下组织和骨组织等。不管处在何种情形，最初发生的反应都是蛋白的吸附。 钙质的沉积：材料若是含有大量的水凝胶体，如生物型瓣膜，多半情况下 c a 2 + 离子会进入材料内部，最终形成磷酸钙的沉积( 石灰化) 。即使不是含水性 材料，如果附着在其表面上的细胞死灭此细胞残骸也可能引起石灰化的发生。 与人体组织的结合：人工材料植入人体时通常发生的是材料的包囊化，不与 皮下组织或骨组织发生紧密的结合。但是对某些用途而言希望在人工材料和人 体组织之间形成坚固的结合。为此，曾利用多孔体材料试图发挥其嵌合效应。 但实际结果表明，材料与生物体组织间如果未能形成分子水平的微观结合，将 得不到两者间充分的结合力。 然而，近来采取便材料表砬赋有类似于生物体组织化学组成的办法已经实 现了两者间的牢固结合。如将皮下组织的主要成分一胶原固定在材料表面，就 可以与皮下组织牢固地结合；若使骨组织的主要成分一羟基磷灰石形成在材料 表面，就能形成骨性结合表面【l ”。 1 。2 硬组织修复材料的种类及应用现状 人类使用生物材料的历史很久远，早在公元前5 0 0 0 年就已经开始采用天 然纤维材质修复失牙，但直到2 0 世纪3 0 年代才开始有大的发展。2 0 世纪中叶 高分子和金属材料的迅猛发展推动了生物医用材料的发展。硬组织修复材料是 生物医用材料中发展最早且比较成熟的一个领域，也是生物材料中非常活跃的 研究方向。目前，用于硬组织修复的生物医用材料包括医用金属材料、医用高 分子材料、生物陶瓷材料和生物医用复合材料等 i s l 。 1 2 1 医用金属材料 医用金属材料具有较高的机械强度和抗疲劳性能，是骨修复材料中应用最 广泛的生物材料l 0 1 。临床上常用的金属材料主要有不锈钢、钴基合金与钛基合 纳米羟基磷灰石与壳聚糖复合硬组织修复材料研究 金。 不锈钢中应用最广泛的是3 1 6 l 奥氏体不锈钢，主要用作关节柄和关节头 材料。不锈钢在体内不易发生腐蚀，但由于摩擦磨损及电化学效应的共同作用 而释放出的n i 2 + 、c r 3 + 和c r 6 + 等会引起假体松动。钴基合金具有高强度、耐 电化学破坏、较好的生物相容性等性能，从而在关节置换中得到充分应用，但 长期植入后有害金属离子的释放及机械磨损同样会引起组织炎症和关节松动 1 2 0 i 。 医用钛合金较之前两者具有更为优良的生物相容性，强度高，而且质轻， 比重与人骨接近，是金属中较为理想的永久性植入材料。但其质地较软，耐磨 性差，应力腐蚀较明显，所以作为承力骨修复材料仍存在一定的弊端【2 。t 2 “。 作为硬组织修复和植入材料，医用金属材料具有较好的机械强度和优良的 加工性能，这是其他材料所不能比拟的。但由于金属材料的结构和性质与骨相 差甚远而且是生物惰性的，所以植入生物体内后不能与骨组织发生化学键性 结合从而限制了其应用。而且绝大多数医用金属材料的弹性模量较骨过高， 在植入部位容易产生应力屏蔽效应而造成骨质吸收，引起骨质疏松症，导致种 植体松动。金属材料在应用中还出现一些其他问题，如由于生理环境的腐蚀造 成金属离子向周围组织扩散，因这些释放物本身不具有生物亲和性，也不能参 加生物组织的正常代谢，所以常对生物体产生毒副作用，引起组织发生炎症反 应甚至坏死等现象。此外，长期植入体内后，金属材料自身性质的退变也常常 导致植入失败 2 3 , 2 4 】。 1 2 2 医用高分子材料 医用高分子材料是生物医学材料中的重要分支，也是一个正在迅速发展的 领域2 卯。主要包括天然高分子材料和人工合成高分子材料两大类。 1 2 2 1 天然高分子材料 天然医用高分子材料主要包括胶原( c o l l a g e n ) 、纤维蛋白( f i b n n ) 、甲壳 素( c h i t i n ) 及其衍生物、藻酸盐( a l g i n a t e ) 等。这些天然高分子生物相容性好， 具有细胞识别基因结构( 例如r g d 短肽序列) ，有利于细胞黏附、增殖和分化。 胶原是骨的主要有机成分，i 型胶原及其交联纤维结构是骨细胞外基质中 四j ，i 大学博士学位论文 最丰富的蛋白，胶原表面含有矿物沉积位点，对矿物沉积具有诱导作用，其与 非胶原基质蛋白，特别是生长因子结合，可有效引发和控制矿化过程，促进骨 形成 2 6 - 2 9 1 。 甲壳素是自然界中含量丰富的一种多糖，是甲壳类动物的甲壳及昆虫外壳 的重要组成成分。其化学结构与纤维素类似，可以看作是纤维素c 2 位上的o h 被酰胺基取代后的产物。甲壳素具有较强的疏水性，不溶于水及大多数有机溶 剂【3 0 】。壳聚糖又名b ( 1 4 ) 2 - 氮基2 脱氧d 葡聚糖，为甲壳素的脱乙酰基 衍生物，是自然界中唯一的碱性多糖。由于壳聚糖分子结构中有大量的氨基， 破坏了分子内和分子间的一部分氢键使得壳聚糖的溶解性相对较好，而且化 学性质活泼，从而能在比较温和的条件下制备出不同形态的壳聚糖制品川。壳 聚糖在体内环境下具有良好的生物相容性和生物降解性，而且降解产物无毒， 可参与人体正常的新陈代谢，其表面是亲水性的，有利于细胞的黏附、增殖和 分化。近年来关于壳聚糖作为生物医用材料的研究非常广泛p “。 1 2 2 2 人工合成高分子材料 人工合成高分子可分为非降解型和可降解型两类。对于前者，要求其在生 物环境中能够长期保持稳定，不发生降解、交联或物理磨损等，并具有良好的 物理机械性能：并不要求它绝对稳定，但要求其本身和少量的降解产物不对机 体产生明显的毒副作用，同时材料不致发生灾难性破坏。这类材料主要包括聚 乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲 醛等。而可降解型高分子主要有p l a 、p g a ，聚偶磷氮、聚原酸酯、聚已内酯、 聚酯尿烷、聚酸酐亚胺共聚物、聚羟丁酯、聚酸酐、聚氨基酸等【4 2 。】。它们可 在生物环境作用下发生结构破坏和性能退变，其降解产物能通过正常的新陈代 谢被机体吸收利用或被排出体外，其中p l a 、p g a 及其共聚物是应用最为广泛 的硬组织修复用可降解生物材料，但在应用过程中也发现其机械强度不足，降 解速度过快，调控困难，而且其降解过程中产生的酸性降解产物易引起植入部 位的无菌性炎症反应等扣“”j 。 p o l y a c t i v c l m 是近几年开发的一类具有极好力学性能以及生物相容性、生物 降解性和骨传导性的嵌段共聚物，其分子由软段和硬段交替组成。硬段一般为 p b t ( 聚对苯二甲酸t 二酯) ，软段则为p e o 。p o l y a c t i v e 的降解性可根据需 纳米羟基磷灰石与壳聚糖复合硬组织修复材料研究 要通过改变软硬段的比例来调节。b o u n m e e s t e r t 捌用含6 0 w t p e o 、4 0 w t p b t 的p o l y a c t i v e 来填充兔子小梁骨和股骨皮质的缺损，半定量地测定了这两个 部位的成骨量，发现该材料可以选择吸收移植部位附近的钙，具有生物活性 可以刺激新骨形成是一种很有前途的骨移植替代物。 聚甲基丙烯酸甲酯( p m m a ) 主要作为惰性关节固定用骨水泥及用作骨缺损 的填充。但因p m m a 骨水泥生物相容性差，不能与骨组织形成牢固的结合， 易造成人工关节等植入体的后期松动。临床上还发现，p m m a 骨水泥在固化过 程中会释放大量的热量，能将周围的活组织细胞杀死，而且p m m a 在体内降 解缓慢，长期植入体内后在体液作用下会逐渐释放出有毒单体，引起不良的组 织反应，所以在临床上有被磷酸钙等新型骨水泥取代的趋势 5 9 - 6 1 】。 1 2 3 生物陶瓷材料 生物陶瓷包括陶瓷、玻璃、碳素等无机非金属材料1 4 l 。此类材料化学性能 稳定，具有良好的生物相容性。生物陶瓷主要包括生物惰性陶瓷、生物活性陶 瓷和可降解生物陶瓷。 1 2 3 1 生物惰性陶瓷 生物惰性陶瓷主要包括a 1 2 0 3 和z r 0 2 等一些氧化物和c 材、s i c 等一些非 氧化物材料。这类材料的特点是化学稳定性好，不引发不良性生物界面反应。 生物惰性陶瓷应用较早的是氧化铝陶瓷。至今，高密度、高纯度、多晶m 2 0 3 已大量用于制作人工髋关节的股骨头和膝关节等部件盼6 3 1 。一些a 1 2 0 3 生物陶 瓷植入体示于图1 1 。 a 1 2 0 3 属生物惰性陶瓷，具有热力学稳定的化学结构，它的表面离子状态 决定了该材料的亲水性。由于化学结构稳定，在体内不释放可溶性化合物，也 不引起毒性反应，因此是一种生物相容性材料。a 1 2 0 3 陶瓷目前存在的主要问 题是，a 1 2 0 3 和骨的弹性模量相差大( a 1 2 0 3 陶瓷弹性模量达3 8 0 g p a ，人骨为 3 5 - 1 5 g p a ) ，长时间植入人体容易造成骨损失和植入体的松动。而且a 1 2 0 3 的 硬度很高，加工困难。a 1 2 0 3 属生物惰性材料，植入动物体内后组织对a 1 2 0 3 的主要反应是形成纤维组织包膜。由于骨与组织间存在纤维组织界面，阻碍了 材料与骨的结合，也影响材料的骨传导性，长期滞留体内会产生结构上的缺陷， 6 四川大学博士学位论文 使骨组织产生力学性能上的弱化【州。 工髋关节 工臁芰节 i ) 、陶经 图1 - 1 各种a 1 2 0 3 生物陶瓷移植物1 1 j f i g 1 1l m p l a n t sm a d e o f a l u m l a ab i o c e r a m i c s 1 2 3 2 生物活性陶瓷 生物活性陶瓷是指能与机体骨组织、软组织形成生物性化学键合的陶瓷材 料。典型的生物活性陶瓷包括两类：生物活性玻璃( 或玻璃陶瓷) 和磷酸钙基 生物活性陶瓷。最早研究生物活性陶瓷的是美国l l h e n c h 研究小组，该研究 小组开发了s i 0 2 - p 2 0 s c a o - n a 2 0 四元玻璃体系4 5 s 5 ，该陶瓷具有良好的生物 褶容性和一定的力学强度，通过鼠股骨植入试验，表明该材料在6 周后可以和 皮质骨形成键合，植入体的结晶状态对活性键合几乎没有影响哪- 6 7 。图1 2 是 s i 0 2 p 2 0 5 - c a o - n a 2 0 生物活性玻璃成分图，图中e 区成分与软组织结合也能像 其与硬组织结合一样好。 4 5 s 5 玻璃中n a 的含量较高，因而其化学稳定性、长期耐久性及强度均不 够理想。为了减少玻璃中的碱金属含量，增加人体需要的c a 、p 含量，更适应 植入物的生理学要求并使玻璃中能析出磷灰石微晶，又研制出一系列新的生 物活性玻璃陶瓷材料。典型的有c e r a v i t a l 材料，其代表组成是：n a 2 04 _ 8 ， k 2 00 4 ，m g o2 9 ，c a o3 4 o ，s i 0 24 6 2 ，p 2 0 51 1 ，7 。体外实验证明， 这种材料比高碱性生物玻璃具有更好的稳定性，可与骨组织间产生牢固的化学 结合。高的c a 、p 含量使这种材料在玻璃表面更容易析出磷灰石晶体，从而刺 纳米羟基碡灰石与壳聚塘复合硬组织修复材料研究 激了玻璃表面附近的软骨芽细胞和成骨细胞，使其更为活跃，使新生骨中的磷 灰石结晶与析出又重沉积于表面的磷狄石晶体产生化学结合。 c a o ( m g o )n a 2 0 ( k 0 】 图1 - 2 与骨结合的生物活性玻璃成分图 f i g 1 - 2 t h e c