再生障碍性贫血诊断和治疗需要注意的问题ppt课件.pptVIP

再生障碍性贫血诊断和治疗（需要注意的问题）,1,背景,1888年Ehrlich首先报道，1904年Chauffard命名再障是一种骨髓衰竭综合征获得性再障的发病机制仍未完全阐明再障仍属于难治性血液病（1/3治疗效果差）,2,西方国家发病率约为2/106，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别）国内资料7.4/106（急再障1.3/106，慢再障6.1/106）国际差别，国内地域性差别（种族、外因）性别分布：多数认为男女），也有认为男女大致相等年龄分布：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多,流行病学,评论：多为上世纪70-80年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见,3,再障的基础,病因学发病机制流行病学,4,获得性再障按有无病因分为原发性和继发性既往资料认为原发性和继发性者各约50%？继发性病因的认识和再认识以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？）特异质反应（少见且难以证实）骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？）日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）,病因学,5,造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？遗传学背景究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？,发病机制,6,在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（LTC-IC）中以及FCM分析CD34+，患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的110%CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，SBDS），发现端粒酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素在去T细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制,造血干/祖细胞异常学说,评论：获得性再障HSC数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因素的影响较原发性损害的可能更大,7,再障患者的多数造血正调节因子的水平升高allo-HSCT大剂量预处理（HD-CTX），部分患者造血恢复免疫抑制治疗，多数患者有效,造血微环境异常学说,评论：获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在发病机制中可能不占重要地位,8,越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血CD4/CD8倒置T细胞活化的标记（早期和晚期活化标记）Th1/Th2漂移，Th1细胞因子（主要是IFN-）增多CD8+CD28寡克隆扩增去T细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加造血负调节因子（IFN-、TNF-)诱导CD34+细胞Fas依赖性凋亡CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg）降低T细胞的T-bet转录因子升高T细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（TIM-3）表达升高抗原呈递树突状细胞的异常（pDC1）免疫抑制治疗对大部分患者有效,免疫异常学说,评论：获得性再障患者的T细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干/祖细胞造成免疫损伤，再障的主要机制,9,获得性再障有否？HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）过表达，抗原提呈异常？细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、IFN-编码基因）多数患者有调节Th1偏移的转录调节因子-Tbet的过表达多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制IFN-产生）水平降低（基因背景）,遗传学背景,评论：多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，尚未形成共识,10,临床分型临床治疗,再障的临床,11,临床分型,1、原发性和继发性的确切比例？2、急性和慢性发病的时间界限？3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA,12,临床分型,1、原发性和继发性的确切比例？2、急性和慢性发病的时间界限？3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA4、轻型和中型再障可一并划归非重型再障,13,临床分型,14,临床诊断,典型再障（大部分诊断无困难）诊断的直观性周血全血细胞减少，网红降低骨髓穿刺增生减低，小粒少，油滴多，恒有巨核减少或缺如骨髓活检造血面积减少无病态造血或仅有轻度红系异常（10%）,15,临床诊断,至少符合下列2项可考虑再障：Hb100g/LPlt50109/LANC1.5109/L对不能满足上述条件者，宜随访观察,16,临床诊断,不典型再障诊断中应注意的问题细致全面的骨髓造血功能评估与低增生性MDS的鉴别与MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别,17,临床诊断,细致全面的骨髓造血功能评估多部位穿刺，应包括胸骨小粒成分的分析骨髓活检的必要性动态骨髓观察ECT骨髓扫描,18,鉴别诊断,与低增生性MDS的鉴别本质不同，处理原则不同周血幼稚细胞，包括有核红骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，特别注意小/微巨核病情进展，低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现细胞遗传学分析，寻找克隆性证据FCM分析，造血干/祖细胞比例,19,鉴别诊断,与急性白血病的鉴别通常鉴别不困难个别ALL发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍以儿童和青少年为多（12%ALL）对皮质激素敏感周血和骨髓检查注意幼稚细胞，病态造血不明显骨髓穿刺常有干抽，必须活检短期内（数天数月）出现典型ALL表现淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断,20,鉴别诊断,与大颗粒淋巴白血病的鉴别淋巴增殖性肿瘤（LPN）分为T细胞和NK细胞亚型T细胞亚型：老年为主，慢性经过，占大多数（80%以上）NK细胞亚型：较年青，急性过程，预后恶劣血细胞减少（N)，骨髓干抽淋周血LGL增多：0.5（220）109/L肝或/和脾肿大常见T亚型：表型:CD3+CD4CD8+CD57+CD56，TCR重排NK亚型：表型CD2+CD3CD56+CD57，无TCR重排常伴发自身免疫病（纯红再障、类风关、SLE、干燥综合征等）,21,鉴别诊断,急性造血停滞慢性溶血史（再障危象）病前感染（病毒）或可疑药物史多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障骨髓可能见到巨原红可有肝、脾及淋巴结肿大短期内缓解（1个月）回顾性诊断,22,鉴别诊断,与迟发型先天骨髓衰竭综合征鉴别包括FA,DKC,SDS等，以FA最常见IBMFS共同特征：早发BM衰竭：躯体畸形：趋癌性占再障1020%，儿童再障比例高50%的IBMFS在16岁以后才明确诊断，提高认识的FA无可见发育异常，易于混淆染色体断裂试验的意义,FA=FanconianemiaDKC=DyskeratosiscongenitalSDS=Shwachmann-Diamondsyndrome,23,鉴别诊断,与PNH鉴别关系密切，相互转变再障转变为PNH后，贫血可能改善，Rc升高（溶血）50%再障有小的PNH克隆FCM检查血细胞CD55和CD59（优于Ham试验）阴性细胞5%?，10%有诊断意义（Neut优于RBC）,24,鉴别诊断,其他需要鉴别的疾病巨幼细胞贫血多毛细胞白血病淋巴瘤伴骨髓纤维化结核分枝杆菌感染,25,临床治疗,诊断明确根据病情，制定治疗方案支持治疗非重型再障的治疗重型再障的治疗,26,临床治疗,支持治疗血液制品（将Hb维持在可接受的水平）血小板输注：预防性10109/L，发热者20109/L血小板同种异体免疫：输注无效！（去白制品）欲行HSCT者，避免家庭成员输血照射血制品：对HSCT候选者和ATG治疗者，有争议细胞因子应用（不单独应用！）EPO：不主张应用（抗EPO抗体，高血压）G-CSF：无持续作用，可能有助于判断疗效TPO：无充分依据,27,临床治疗,支持治疗感染的处理ANC0.2109/L，预防性抗生素及抗真菌药发热患者（T38.5）经验性抗感染治疗可考虑加用G-CSF，如无效，一周后停用对ANC0.2109/L者可考虑输注照射粒细胞（有争议）铁过载：指证和时机（铁蛋白1000g/L）,28,非重型再障的治疗,单纯雄激素治疗（6个月评估疗效）雄激素+环孢素治疗（34个月评估疗效）一般耐受良好，疗效6070%缺乏严格大样本随机研究,国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用ATG,29,重型再障的治疗,造血干细胞移植免疫抑制治疗,30,造血干细胞移植,年龄40岁（如体能状态良好，可延伸至50岁）有相合同胞供者非清髓移植预处理，显示良好效果计划行HSCT者，不用IST，避免输血干细胞源骨髓优于外周血排斥率510%，GVHD2540%，仍是最大问题预处理方案的改进其他干细胞源（非亲缘、脐血）长期生存8090%,31,免疫抑制治疗,不适合HSCT者（重型或输血依赖性非重型再障）用免疫抑制治疗前，应控制感染ATG+环孢素联合，优于单药重型再障6个月时的疗效为6070%34年的总生存率为6570%11年有效生存率为39%复发率为3040%,有效或无失败生存率（failure-freesurvival）：无复发、无PNH,MDS,AML或实体瘤发生的生存,32,免疫抑制治疗,延长环孢素（6个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢环孢素耐药见于为2662%患者PNH、MDS/AML或实体瘤11年时发生率10%、8%和11%（长期随访）预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死方案中加入G-CSF（34个月）有助于提高中性粒细胞，但并不提高总疗效（可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑,33,免疫抑制治疗,首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清）无效者二次治疗有效率约1/3，复发者有效率约2/3失败者第三次用ATG治疗者例数少，难于评估，但副作用增加复发者第三次ATG治疗可能仍有效接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗,34,免疫抑制治疗,IST失败的原因：发病机制不同误诊干细胞池枯竭（免疫攻击的结果）免疫抑制治疗的强度不足,35,免疫抑制治疗长期并发症,血液克隆性疾病（PNH,MDS,AML）实体瘤出现下列情况，应疑及克隆性血液病：白细胞异常升高周血幼稚细胞周血有核红细胞骨髓变化（超出再障的预期）脏器肿大,36,免疫抑制治疗,IST失败者的