（理论物理专业论文）基因转录调控中噪声效应的研究.pdf

基因转录调控中噪声效应的研究 论文题目： 专业： 博士生： 指导教师： 基因转录调控中噪声效应的研究 理论物理 刘雪梅 李志兵教授 摘要 越来越多的生物实验技术和理论研究发现基因表达调控是个非线性随机过 程，外界噪声是不可忽略的。现已有大量的实验和理论研究阐明了噪声对非线性 系统的影响，并发现噪声可诱导相变，产生随机共振等现象，所以展开这方面的 研究有着十分重要的意义。在本论文中我们把随机噪声理论应用到基因转录调控 模型中，通过求解相应的l a n g e v i n 方程和f o k k e r - p l a n c k 方程来研究内外噪声对 基因转录调控的影响。我们讨论了基因转录过程中调控蛋白的动力学模型，以及 该模型中转录率、降解率和合成率等控制参数的随机涨落对基因转录“开一关 机制的调控；同时探讨了这些噪声之间相互关联程度对基因表达在多稳态之间跃 迁的影响。从非线性动力学的角度来解释某些与基因转录调控有关的现象。本论 文主要包括四大部分： 首先，我们对基因转录过程中噪声的起源、分类及作用等进行了探讨。基因 转录中存在内外噪声；内噪声通常是由于在转录和翻译过程中随机反应事件而导 致的一个随机涨落；而外噪声是由于其他细胞成份数目的随机涨落引起的，进而 间接导致另一个特殊基因表达的变异。在基因表达过程中噪声最重要的意义就在 于尽管反应的初始条件相同，并经历相同的时间，不同的细胞却将沿着截然不同 的路径演化。具有相同遗传因子的细胞和器官，尽管他们暴露在相同的环境下， 但由于噪声的作用其表型却呈现出显著的差异。 其次，我们总结了基因转录的调控机制，基因转录调控模式包括真核和原核 两种。在真核基因转录调控中，调控蛋白( 又称转录因子) 起阻遏和激活作用或 兼有两种作用，但总体上来说是以激活蛋白的作用为主。在原核基因转录调控中， 根据调控机制的不同可分为负转录调控和正转录调控，且两种调控同等重要。 第三，我们在s m o l e n 等人建立的转录激活物的动力学模型基础上进一步研 基因转录调控中噪声效应的研究 究了加性和乘性噪声对该模型的影响。我们从理论和数字上分析发现乘性噪声可 明显的影响系统的稳态概率分布。使得系统从双稳态跃迁到单稳态。而加性噪声 降低了转录激活蛋白的合成效率。而噪声关联对基因转录可起到一个“诱导”作 用。乘性和加性噪声之间的正关联会抑制基因转录，而它们之间的负关联会促进 基因转录。 最后，我们详细讨论了一个比较简单的原核基因转录调控模型一九噬菌体感 染大肠杆菌后演化的两种途径受内外噪声的影响。通过研究溶原体中阻抑物 浓度的调控作用，发现转录率参数的涨落可直接影响c i 基因转录的“开一关 机制。在溶原化和裂解调控中，噪声可使得调控蛋白c i 和c r o 的浓度发生振荡， 在适当的噪声强度下甚至可引起随机振荡现象。另外我们探讨了调控蛋白c i 和 c r o 降解率的涨落对其概率分布的影响，发现当降解率的噪声强度很大时可破坏 系统原有的演化方向。 关键词：基因转录，内外噪声，l a n g e v i n 方程，f o k k e r p l a n c k 方程，概率分布。 u 基因转录调控中噪声效应的研究 t i t l e ：s t u d yo ft h en o i s ee f f e c t so nt h eg e n e t i ct r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t i o n m a j o r ：t h e o r e t i c a lp h y s i c s n a m e ：x u em e i l i u s u p e r v i s o r ：p r o f z h ib i n g - - l i a b s t r a c t b i o l o g i ce x p e r i m e n t sa n dt h e o r e t i c a ls i m u l a t i o n sh a v er e v e a l e dt h a tt h eg e n e e x p r e s s i o np r o c e s si sas t o c h a s t i cp r o c e s s ，i nw h i c ht h en o i s ec a nn o tb ei g n o r e d i n t h i st h e s i sw es t u d i e dt h ee f f e c t so ft h en o i s eo nt h eg e n et r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t i o nb y s o l v i n gt h ec o r r e s p o n d i n gl a n g e v i ne q u a t i o n sa n dt h ef o k k e r - p l a n c ke q u a t i o n s o r i g i n a t e df r o mak i n e t i cm o d e lo fr e g u l a t o r yp r o t e i n s i tw i l lb es h o w nt h a tt h e f l u c t u a t i o no ft h ec o n t r o lp a r a m e t e r s ，s u c ha st r a n s c r i p t i o nr a t e ，d e g r a d a t i o nr a t e ，a n d b a s a lr a t eo fs y n t h e s i so fr e g u l a t o r yp r o t e i n s ，p l a y si m p o r t a n tr o l ei nt h e “o n o f f m e c h a n i s mo fg e n et r a n s c r i p t i o n t h ee f f e c to ft h en o i s ec o r r e l a t i o no nt h et r a n s i t i o n b e t w e e nm u l t i s t a b l es t a t e sw i l lb ed i s c u s s e d t h eg e n er e g u l a t i o ni se x p l a i n e da sa n o n l i n e a rp h e n o m e n o n f i r s t l yw ei n v e s t i g a t e dt h eo r i g i n so fn o i s ei ng e n et r a n s c r i p t i o np r o c e s sa n d d e f i n e dt w ok i n d so fn o i s e ，i e ，t h ei n t e r n a ln o i s ea n dt h ee x t e r n a ln o i s e 1 1 1 ei n t e r n a l n o i s ei si n h e r e n ti nt h em o l e c u l a rf l u c t u a t i o na sar e s u l to ft h es t o c h a s t i cc h e m i c a l r e a c t i o n si n t h et r a n s c r i p t i o np r o c e s s e s o nt h eo t h e rh a n d ，t h ee x t e m a ln o i s e o r i g i n a t e sf r o mt h ef l u c t u a t i o no fo t h e rc e l l u l a rc o m p o n e n t st h a tc a l li n d i r e c t l yc a u s e v a r i a t i o ni nt h ee x p r e s s i o no fa ne s p e c i a lg e n e t h em o s ti m p o r t a n ti m p l i c a t i o no ft h e n o i s ei nc r i t i c a lc e l l u l a rp r o c e s s e si st h a ti ns p i t eo fi d e n t i c a li n i t i a lc o n d i t i o n s ，w i t h t i m e ，d i f f e r e n tc e l l sm a ye v o l v ea l o n gd i s t i n c tp a t h w a y s t h ec e l l sa n do r g a n i s m sw i t h s a m eg e r mp l a s m aa n dt ob ee x p o s u r eu n d e rt h es a m ec o n d i t i o n ，w i l lp r e s e n tl a r g e d i s c r e p a n c yo np h e n o t y p ed u et h es t o c h a s t i cf l u c t u a t i o n i i i 基因转录调控中噪声效应的研究 s e c o n d l y ，w es u m m a r i z e dt h eg e n e t i ct r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t o r ym e c h a n i s m t h e t r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t o r ym o d e li n c l u d e se u k a r y o t e sa n dp r o k a r y o t e s i ne u k a r y o t e s ， r e g u l a t o r yp r o t e i n s ( r e n a m e da st r a n s c r i p t i o nf a c t o r s ) ，c a nr e p r e s so ra c t i v a t et h eg e n e e x p r e s s i o n a saw h o l et h et r a n s c r i p t i o nf a c t o r sw o r ka sat r a n s c r i p t i o n a la c t i v a t o r i n t h ep r o k a r y o t e s ，b e c a u s eo ft h ed i f f e r e n c e ，t h e r ea r et w or e g u l a t o r ym e c h a n i s m s o n e i sn e g a t i v er e g u l a t i o na n dt h eo t h e ri sp o s i t i v er e g u l a t i o n ，a n dt h et w or e g u l m i o n sa r e o fi m p o r t a n c et a n t a m o u n t t h i r d l yw es t u d i e dt h ee f f e c t so fm u l t i p l i c a t i v en o i s ea n da d d i t i v en o i s eo nt h e k i n e t i cm o d e lo fs m o l e n b a x t e r - b y r n e b yt h et h e o r e t i c a lf o r e c a s ta n dn u m e r i c a l s i m u l a t i o n ，i ti s f o u n dt h a tt h e m u l t i p l i c a t i v e n o i s ec a na f f e c tt h e s t e a d ys t a t e p r o b a b i l i t yd i s t r i b u t i o na n dc a nc o n v e r tt h eb i s t a b i l i t yt om o n o s t a b i l l i t yt h a tc a nb e r e g a r d e da sn o i s e i n d u c e dt r a n s i t i o n t h ea d d i t i v en o i s er e d u c e st h et r a n s c r i p t i o n e f f i c i e n c y t h ec o r r e l a t i o nb e t w e e nt h em u l t i p l i c a t i v en o i s ea n dt h ea d d i t i v en o i s e w o r k sa sag e n e t i cs w i t c ha n dr e g u l a t e st h eg e n et r a n s c r i p t i o ne f f e c t i v e l y ：n e g a t i v e c o r r e l a t i o nc o n s t a n tf a v o r st r a n s c r i p t i o nw h i l ep o s i t i v ec o r r e l a t i o nc o n s t a n ts u p p r e s s e s i t l a s t l yw ed i s c u s s e di nd e t a i las i m p l eg e n et r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t o r ym o d e lw i t h n o i s e - - - p h a g e 九w h i c hi n f e c t st h eb a c t e r i u me s c h e r i c h i ac o l ia n dc a nb ei nt h ef o r m o fe i t h e rl y s i so rl y s o g e n i nt h el y s o g e nw et o o kt h er e p r e s s o rc o n c e n t r a t i o na sa v a r i a b l ea n db u i l tt h ek i n e t i cm o d e l ，a n dt h e nw ef o u n dt 1 1 a tt h ef l u c t u a t i o no f t r a n s c r i p t i o n a lr a t ew o u l dd i r e c t l ya f f e c tt h e “o n o f f o ft h em e c h a n i s m i na d d i t i o n w ed i s c u s s e dt h er e g u l a t o r yp r o t e i n so fc ia n dc r oh o wt oa f f e c tt h es t e a d ys t a t e p r o b a b i l i t yd i s t r i b u t i o n w ef o u n dt h a tw h e nt h es t r e n g h to fd e g r a d a t i o nr a t ew a s b i g g e r , i tc o u l dd e s t r o yt h ew a y o fe i t h e rl y s i so rl y s o g e n k e y w o r d s ：g e n et r a n s c r i p t i o n ，i n t e r n a l a n de x t e r n a ln o i s e ，l a n g e v i ne q u a t i o n ， f o k k e r - p l a n c ke q u a t i o n , s t e a d ys t a t ep r o b a b i l i t yd i s t r i b u t i o n i v 原创性及学位论文使用授权声明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究 工作所取得的成果，除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的作品成果，对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式表明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：蓼f 骖玺务 日期：。加d 莎年1 1 月7 日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学 位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查 阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其 他方法保存学位论文。 凇文拓擎轹，夏) 亏移 导师签名：茗0 亏 醐m 。8 年硼日 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师 指导下完成的成果，该成果属于中山大学物理科学与工程技术学 院，受国家知识产权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开 发表论文或申请专利，均须由导师作为通讯联系人，未经导师的 书面许可，本人不得以任何方式，以任何其它单位做全部和局部 署名公布学位论文成果。本人完全意识到本声明的法律责任由本 人承担。 绪论 绪论 生物系统中普遍存在噪声现象，通过噪声理论来研究生物系统，已经成为近 年来国际理论生物物理方面的一个热门课题。许多学者研究发现一个小小的噪声 不仅能对原有的确定性系统产生重要的影响，在一定的非线性条件下，它能对系 统的演化起到分岔作用，甚至能够改变系统的宏观命运。另外这种随机扰动并不 总是对系统的宏观秩序起消极破坏作用，有时对生命系统能起到积极的作用，比 如在基因表达调控过程中噪声的干扰使得生物表型呈现多样化。目前非线性科学 和统计物理学发展的一个重要任务就是揭示非线性条件下随机力产生的各种重 要效应，以及探讨这类效应产生的条件，机制及其应用。 从d n a 到r n a 到蛋白质的过程叫基因表达，对这个过程的调节即为基因 表达调控。基因表达调控是现代分子生物学研究的中心课题之一。从细菌进化到 人类，生物的复杂性和多样性在很大程度上依赖于基因表达的精密调控，如何解 开“基因表达调控密码”已成为生物学领域一个重要的科学问题。越来越多的生 物实验技术发现基因表达调控过程是个非线性随机过程【14 】，外界噪声是不可忽 略的。现在已经有大量的实验和理论研究阐明了噪声对于非线性系统的影响，并 发现噪声可诱导相变，可产生随机共振现象 5 6 】。由于环境因素，或遗传因素， 或其他相互作用产生的噪声都可以导致基因突变的发生，也可能导致基因表达调 控的失常，结果造成某些与基因相关的人类疾病的发生，从非线性动力学的角度 来解释某些与基因相关的重大疾病如癌症等的发生机制，也可以为基因治疗提供 依据。所以展开这方面的研究有着十分重要的理论意义。它对于新兴科学领域青 年人才的培养和提高以及我国在该研究领域的国际影响都有着十分重要的意义。 1非线性系统中噪声效应的国内外研究现状 近几十年来许多国内外物理学者致力于非线性系统及统计物理学中噪声效 应的研究，并取得了辉煌的成果。噪声对非线性生物系统的影响已经有了大量的 研究【7 1 3 】。 在国内，辛厚文等人研究了非线性化学系统中的噪声效应 1 4 1 6 ，他们考虑 了单分子气体摩尔分子数的涨落，并推导了单分子的表面覆盖度所遵循的 绪论 l a n g e v i n 方程和相应的f o k k e r - p l a n c k 方程。结果表明，噪声强度微小的改变可 以引起一级相变点较大的偏移，选取合适的噪声强度值，会使模拟值和理论值相 符。他们还描述了可激发介质的化学波形成的反应扩散方程，研究了控制参数的 涨落对系统的时空有序结构的稳定性的影响及其相互跃迁的规律，结果发现在噪 声的影响下，单螺旋波可以向双螺旋波转变。贾亚等人研究发现噪声关联的锁定 现象，噪声关联使系统产生新的项变现象及噪声关联能诱导输运等，对噪声具有 色关联的随机系统的相变研究发现了新的物理现象：在一定条件下，双稳态系统 随着噪声关联强度的变化将发生一种新的相变现象一r e s o n a n c e 现象。这一结果 已应用到十分广阔的领域 1 7 2 0 1 。艾保全等人研究了布朗分子马达的定向运动机 制及相关现象。在时间不对称周期力的作用下，布朗分子马达的效率在有限温度 下出现一个峰值由此说明热噪声在一定条件下有利于能量的转换。在双噪声驱动 的分子马达中，噪声关联能够导致广义势对称性的破缺，能够提高马达的工作效 率和所承受的负载 2 1 2 3 】。 在i 虱# 1 - ，普里高津( p r i g o g i n e ) 曾经指出 2 4 2 5 ，在系统发生非线性平衡相 变的分岔点噪声起着非常重要的作用，系统经过分岔点演化到特定非平衡定态的 过程是一种涨落放大的过程，噪声的存在使得系统非平衡定态的相对稳定性发生 改变，因此可以使系统从一个非平衡定态跃迁到另一个非平衡定态。噪声的存在， 还可以改变系统的分岔特性，从而使系统演化到确定性方程没有给出的非平衡定 态上。研究随机过程，主要是求解与系统相对应的l a n g e v i n 方程的解，或者是 求解与之对应的f o k k e r - p l a n c k 方程的解。直接从l a n g e v i n 方程求解，通常采用 数值分析的方法，其典型的代表有f o x 的时间离散法 2 6 】和e l s t o n 等人的空间离 散法 2 7 】。从f o k k e r - p l a n c k 方程出发，通常是求解系统的定态几率分布函数或者 几率流来研究噪声对系统的影响，其中典型的系统主要分单个加性白噪声，单个 乘性白噪声，两个关联白噪声，单个乘性色噪声等系统。 噪声效应在气象学，化学，物理以及生物等系统中得到了广泛的应用。越来 越多的实验和理论结果表明基因表达的每个调控过程都存在着大量的随机性 2 8 3l 】，噪声对基因调控有着及其重要的意义。 在原核生物体系中，细菌所处的营养状况，环境因素产生的随机噪声对基因 调控起着非常重要的作用。在真核生物体系中，基因调控信号主要来自体内激素 2 绪论 水平，基因调控受外界噪声环境的影响很大，且基因表达调控是多层次多方面的。 t h a t t a i 和a l e x a n d e r 使用一个解析模型来研究基因调控的内噪声，他们发现单个 基因受到噪声的影响主要发生在转录水平上，调节基因浓度的涨落会直接影响到 转录的效率，而当系统存在正负反馈时，内噪声会减弱 3 2 。k e p l e r 和e l s t o n 通 过随机模拟和理论推导发现内噪声的干扰会引起基因开关的分岔现象【3 3 】。 s m o l e n 等人考虑了转录因子的随机波动可延迟系统的影响，研究发现转录因子 的随机涨落可以使得系统的稳态产生扰动，使得原系统不再稳定 3 4 】。即使有着 相同的初始条件( 比如化学反应物的浓度，温度，及压力等) ，也会由于基因调 控中短暂的演化而导致一个性质上完全不同的结果。一个最典型的例子就是兄噬 菌体感染大肠杆菌后的两种途径( 裂解溶原化) 之间的开关转换机制。由于噪 声的作用，系统会随机的发展到两种稳态中的任何一种稳态中去 3 5 3 6 。 2 本论文的结构框架 圈 厂 圃圈 、l上 困0 旦圈_ 堑b 一m r n a f i g 1 o u t l i n eo ft h i st h e s i s 图1本论文的结构框架。 卜 囫 控 一白一 调 一爵一 个lliiili一一-一 我 一控一 十塑 绪论 本学位论文主要研究的内容为基因转录调控中的噪声效应，在基因调控系统 中，调控蛋白( 又称转录因子) 在单体浓度较高时可形成二聚体反过来对自身基 因表达进行调控，这种调控称为正调控。当系统内存在内外噪声时，噪声的作用 是不可忽略的，有时候噪声不仅仅起到破坏作用，在适当的调节下噪声可使得系 统的基因转录“打开一关闭”机制发生转换，对系统的演化起到积极的作用。本 论文共分五章。在第一章中我们主要探讨了基因表达过程中噪声的存在及作用， 在噪声作用下系统的确定性调控模型需要重新建立。在第二章中，我们介绍了基 因转录调控机制及真核和原核基因转录调控的区别。在第三章中，我们主要对真 核基因调控中一类转录因子对自身基因表达的调控模型进行了探讨，并在该模型 基础上分析了加性和乘性噪声对转录过程的影响。在第四章中我们对一种简单的 五噬菌体感染大肠杆菌后演化的两种不同途径的模型进行了分析，并在此基础上 研究了噪声对该演化路径的影响。 4 第1 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 第1 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 1 1 细胞过程中的随机性 在自然界的各种系统中常常会出现一些随机现象，比如紊流，已经被科学家 们精确的测定了。近几十年来很多理论物理学者把注意力转移到随机性，噪声对 生物系统的影响上来。通常微观粒子的运动性质可用统计方法来探讨，例如，大 气中的各种气体分子的运动，可以用玻尔兹曼方程等统计物理学的方法进行描 述。但是生物分子的集合体则不会遵守同样的规则，这是由生物大分子的新陈代 谢所决定的，在生命的每时每刻，总有一些分子在“死亡 ( 降解) ，有一些分 子在“诞生”( 合成) 。因此，在细胞内的每一种分子的集合体，都有若干个分 子不停地降解，若干个分子不停地被合成。除了分子数量的整体波动外，这种集 合体内每个分子的活性也不会是均一的，有的高，有的低。这种在数量和活性上 具有随机波动的分子组合，在参与细胞的活动时会引入一种扰动，称为外噪声。 另一方面，即使在一个分子组分的数量和活性完全一致的细胞群体中，反应的速 率和进行的时间在不同的细胞中仍然存在着随机差异。这种随机性质被称为内噪 声。过去的研究表明，噪声广泛地存在于细胞的d n a 复制，基因转录和蛋白质 翻译等重要的生理活动过程中。在原核细胞中，噪声不仅对基因转录的影响较大， 而且还影响到蛋白质的翻译过程。而在真核细胞中，噪声则可以显著地影响基因 表达水平。噪声的存在显然对细胞有不利的一面，但是，噪声在生命活动也有着 积极的一面。例如，生物体内许多活动都具有节律性，也就是通常所说的“生物 钟 。研究人员发现，噪声在基因表达的调控方面扮演若重要的角色。由此，在 真核生物中，噪声导致基因表达的不一致可以作为一种手段，用来参与细胞分化 的控制。当然，对生命的随机性的认识及其对生命活动影响的研究正在成为一个 新的科学领域。 1 2 细胞内随机性的存在依据 随着近年来研究技术的进步，科学家已经可以用定量的方法来研究细胞内的 随机行为。例如，研究者在一种细菌中插进去一个表达荧光蛋白的基因，然后在 第1 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 不同的条件下测定荧光蛋白发出的荧光强度，并通过数学方法建立随机噪声影响 基因表达或蛋白质翻译的模型。 许多生物和物理学者研究并报道了生命细胞中存在着随机涨落及噪声现象。 a b k o w i t z 等人和o z b u d a k 等人通过对单细胞的基因表达过程进行跟踪观察并清 晰的发现转录和翻译过程中均存在着随机特征 3 7 3 8 。另外h u m e 等人的研究显 示了信使r n a 的合成是量化的1 3 9 ，并且是在一个随机脉冲下产生的。当前的 观点认为蛋白质的生产是在一个随机时间间隔内的“爆发式生产而不是一个 连续的生产 4 0 4 1 。即使有着相同的初始条件( 比如化学反应物的浓度，温度， 及压力等) ，也会由于基因调控中短暂的演化而导致一个性质上完全不同的结果。 一个最典型的例子就是兄噬菌体感染大肠杆菌后的两种途径( 裂解溶原化) 之 间的开关转换机制。由于噪声的作用，系统会随机的发展到两种稳态中的任何一 种稳态中去 4 2 4 3 】。 1 3 随机性的起源 1 3 1 内噪声 从微观分子水平上来看，比如d n a 、m r n a 、蛋白质等生物大分子之间的 相互作用都会遵循物理规律。一个最著名的理论统计物理方法就是，z 法贝i j 4 4 。 也就是说一个系统的随机涨落与粒子( 系统尺寸的指示剂) 数目的平方根成反比 的。由此可得出由于系统的热振动，较少数目的粒子( 低浓度) 反而会导致一个 较大的随机涨落。生物化学分子在参与一些比如基因转录，基因调控及信号转换 等化学反应的过程中，通常会出现一个低数目复制。例如，对一个只含较少启动 子位点的d n a 模板链，只编码几十个到数百个m r n a 分子。结果，对一些基本 的反应，例如r n a 聚合酶结合或复合体的形成通常在反应过程的任何时刻发生， 这种随机效应的出现是由于生物系统的相互作用中固有的随机特征引起的，我们 把这种随机特征称为内部噪声。 6 第1 章基蹦转录调控中的随机噪声及教学建模 1 3 2 外噪声 在基因表达中也存在着外部扰动从而引起了其它巳jr 的随机涨落。例如核糖 体数日，细胞周期阶段，m r n a 降解，细胞环境等的涨落，这尴涨薄是由外部 卅、境条件所导致的。例如+ 种特殊基闪转录需要的转录斟，可能是其它基l 划的蛋 白质产物，由此，这种基因产物也就是概然的。在这种情况f ，山于一个基因的 随机擞活而得到的蛋白质产物会导致更多的随机事件发生，这种引发的时问选择 会导致大量的不同结果出现h 5 _ 4 7 1 ，这种情况下的噪声为外噪声。 1 4 噪声的表现及其重要性 在细胞过程中噪声最重要的意义在于尽管反应的初始条件相h ，并经历了相 r f 唧i g , 1 一p t r e 墨麓 譬詈豁黼嚣毒虢翼 饥h 州“f 一【3 n o 御h o m f b l ( 恻( o f m ) 州r b c ( ；聊k 啪口斟“m t ) 如，- 目 a ”n 一删m 6 h t i f 捌”咖帆饥c 妇# 。f v h 。唧i dh ”* 酬妇r 耻it a * u h 帆* 。h f i g i 1e ：a m p l e s o f p o s s i b l es t o c h a s t i c i n f l u e n c e so np h e n o t y p ef a l h e f i n g e r p d m so f i d e n t i c a l t w i n sa mr e a d i l yd i s t i n g u i s h e d o nc l o s ee x a m i n a g o n ( b ) t h e f i r s tc l o n e dc m ( 1 e f t ) a n d h i sg e n e t i c m o t h e r ( r i g h t ) ，d i s p l a yd i f f e r e n tc o a t p a n e m sa n dp e r s o n a l i t i e s 图1 1 随机涨落在生物体显型中的例子。( a ) 积胞胎兄弟的手指纹，经过近距离的观察发现 两兄弟的指纹明显的不同。( b ) 首个克隆猫( 左) 与其母亲( 矗) 无论从外表还是特征都有 不同之处。m o l s e i n g e r i e e x p r e s s i o n ：o r i g i n s , c o n s e q u e n c e s a n d c o n t r o l l 静k 第1 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 同的时间，不同的细胞却将沿着截然不同的路径演化。具有相同遗传因子的细胞 和器官，尽管他们暴露在相同的环境下，外型上仍然呈现出显著的差异。这种表 型的不同是由于基因表达过程中噪声或变异引起的。最近的研究表明噪声来源于 很多途径，其中包括基因表达中的生化反应存在着的随机性或固有的随机特征。 由此使得双胞胎或克隆猫在外貌和行为上还是存在区别，如图1 1 。这是由于尽 管细胞或器官有着相同的基因，处在相同的环境且有着相同的历史却由于内部固 有的随机性从而呈现出不同的行为方式。大量调查反应了一种可能性，也就是这 种变化是由于在细胞内化学反应的随机特征引起的一种不可避免的变化。在一个 细胞或活的器官的数目中，任何个体都是独一无二的。当呈现出大量的分子数时， 化学反应可按一种可预言性的方式前进。然而在一个细胞内一种特殊类型的成份 的分子数很少时，随机影响就变的十分重要。 分子是无关联的实体，当一个系统含有大量分子时，增加或减少任何单一个 分子并不会影响系统的特性，然而对相对分子数小的系统来说，随机涨落却变得 十分重要。事实上，细胞的组成成份之间在一个复杂的调控网络中相互作用着， 因此，甚至在小部分成份中的涨落，也会对整个系统产生深远的影响。现在有相 当可观的实验数据证明了无论是真核还是原核中的转录调控中，随机性是非常重 要的。 1 5 随机现象的非线性行为 对一个单细胞来说，噪声主要发生在转录水平上，且转录合成物一蛋白质的 平均值及变动能被相对独立地控制着，另外一个调控蛋白浓度的涨落可通过基因 级联来表示。细胞路径一般可展示出高度非线性行为这是由于细胞内复杂的亚机 制之问的相互作用引起的，比如酶的作用，基因表达及不同的反馈回路等。由于 这种高度非线性，系统通常会显示出多重稳态及分岔现象。结果这种随机效应可 驱使系统随机的进入截然不同的演化路径。无论是实验还是计算机数字研究都证 明了旯噬菌体感染大肠杆菌中存在这种现象 4 8 】。由此引出了一系列不同的有关 细胞韧性，可靠性及灵敏性等问题。例如，细胞如何精确的应答环境的变化尽管 细胞信号分子的行为表现为概率分布? 当某个微观过程存在固有的随机性时我 们如何去解释该有机体的生存和生长的大尺度决定论及控制? 如何通过探讨非 8 第1 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 线性动力学方程来解决这种现象面临着很多复杂的问题，此时噪声可被有建设性 的引进从而帮助一个细胞应答受控于外部信号的所有不同机制。例如，分子水平 的随机涨落可衍生出细胞表型的多样性。寄生细菌可利用表面的随机涨落来逃避 对宿主细胞的应答 4 9 】等。 假设五噬菌体存在一个双稳态区域，那么只有一个随机系统才可在一个动力 学环境中探测出噬菌体处在两种稳态中的任何一个稳态。而在一个确定性的结构 中，初始条件通常会指导系统进入一个特殊的轨道而没机会去灵敏的应答周围环 境。为了避免这种现象，基因表达的可变性及伴随的噪声可使得系统灵活地去适 应周围不断变化的环境。 1 6 基因转录调控中随机模型建立的必要性 通过建立数学模型来理解复杂的生物系统是一个非常有用的方法。最近， 不少学者已建立了相关数学模型并成功地模拟了复杂的生物过程，比如代谢途 径，基因调控网络及细胞信号途径等。这些模型不仅为实验验证提供了假设同时 给复杂的生物系统的行为提供了有价值的证据。最近大量的研究已经证实了生物 体表型的多样性来自于内部固有的随机性，这种随机性会作用于基因表达的基底 水平。基于这个原因，创建一些新型的数学表达式及运算法则对生物体系的建模 是非常必要的。生物细胞组织是由一个巨大的分子网络组成，分子之间以一个复 杂的形式相互作用着。可通过化学样本对内外刺激物应答中浓度的改变及定位来 获得信息，大量的化学反应可通过样本浓度的微分方程来数字性描述。然而，在 一个单细胞内，每种类型的分子数目很小，例如对一种给定基因只能对应一种 d n a 。这就导致了较大的浓度涨落，由此这些分子间的相互作用产生了一种随 机行为。最近很多人对内噪声的影响产生了很大的兴趣 5 0 5 1 。这些兴趣的争论 主要在以下一些方面：比如生物系统的内部涨落是否会影响蛋白质产物的调控， 降低周期的同步性，干扰细胞信号的精确度等。因此，一个细胞的数字模型不仅 可描述细胞内每一种样本的浓度，同时对内噪声影响下的涨落可进行定量分析。 g i l l e s p i e 5 2 的一种算法现在通常被用来去考虑在一个细胞中的内噪声。最近几 篇论文报道了基因调控中涨落影响的理论调查。h a t l a ia n dv a no u d e n a r r d e n 3 2 使 用简单的转录和翻译模型得到m r n a 和蛋白质数的平均值及变量的表达且与实 9 第1 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 验结果相吻合。m c a d a m sa n da r k i n 5 3 1 应用m o n t ec a r l o 模拟对这个过程建立了一 个详细的模型，并考虑了核糖体与r n a s e 结合竞争。但是这两种调查都没有考 虑启动子状态的涨落。许多早期有关转录调控的数学模型把基因产物的生产量作 为一个决定性过程【5 4 】，在这些模型中，基因产物的浓度和启动子状态被认为是 连续的，可通过调控蛋白的浓度的函数式来给定。 通过基本的生物原理，对该过程建立了一个充分的，预言性的数学模型从而 加深对转录调控的理解及其在细胞功能中扮演的角色的进一步认识。此外，通过 进一步发展实验技术和计算机技术来对模型结构和其参数作一个初步判断。假如 模型足够预言，我们可通过使用计算机工具来模拟生物现象( 例如稳态分析，突 变影响，扰动影响等) ，并对有关转录调控基础上的机制做出一个假设。 由于生物系统中反应分子的路径相互作用的复杂性及分子组成成份的庞大 数目使得我们不可能直观的去理解细胞网络的行为。事实证明数学建模和计算机 模拟技术对理解这样一个复杂的网络系统的拓扑学和动力学是很有帮助的。在细 胞体系中应用这些技术从而引出一个新的分支称为系统生物学。相比物理学者， 生物学者始终不能理解生物学的基本规律。通过建模可为生物学者对生物系统组 织的普遍原理提供了有价值的参考。而生物学者可通过这些建模提出更有创新性 的实验反过来证明这种假设。建模的另外一个重要特征是针对随机事件的出现。 1 7 基因转录调控中随机模型的研究进展 基因转录调控模型可分为“定性”和“定量”两种。前者强调了参与基因转 录中的结构信息，但是缺乏对转录调控定量的描述。后者主要考虑了转录调控的 定量描述。通常定性的模型( 例如b o o l e a n 网络) 对转录调控只是一个粗略的估 计。它也许会对转录调控机制提供一些见解。但同时也可能导致错误的结论【5 5 】。 然而，定量的模型可用来推测转录调控的稳态行为，这是一个很有用的手段，因 为细胞总是在稳态下被检测的。 由于环境的干扰或基于基因本身的不稳定性从而会引起细胞在不同状态间 相互转变，进而导致了细胞沿着不同的方向演化。因此，非常有必要设计一种可 充分预言不同状态间的转变及稳态行为的转录调控模型。通常建立微分方程可完 成这个目标。e l o w i t z 等学者 5 6 5 8 建立在o d e s 上的模型通常比定性的模型更 1 0 第l 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 认为合理。但同时需要转录机制的结构知识和几个生物参数( 例如启动子的认识， 调控区域，转录因子m r n a 衰减速度等) ，由于这些信息不能很容易地获得，所 以是o d e 模型的一个弊端。但是，最近这方面的努力已逐渐接近决定转录机制 的机制和其他参数的估计 5 9 1 。 1 8 本论文所采用的基因转录调控的随机模型 在本论文中，我们研究了两类基因转录调控中的随机模型，在第三章中，我 1 1 1 弓1 用了s m o l e n 等人在1 9 9 8 年建立的真核细胞中调控蛋白转录激活物，二聚 化后调节自身蛋白质合成的模型： 贾：半年一七2 , x - f 卢， 弘磊：咄 其中工为转录激活物的单体浓度，口为转录激活物的最大转化率，k l 为转录激活 物形成的二聚物在还没附在特异i 拘d n a 调节元件上时的浓度。恕为转录激活物的 降解率，为转录激活物的基底合成率。在该模型基础上我们加入了加性噪声和 乘性噪声，形式如下： 戈= 轰却坍姒 ( 1 2 ) j = 轰却坍蠢祀) ( 1 3 ) 其中方程( 1 2 ) 中的噪声f ( f ) 为加性噪声，该噪声由内部随机涨落引起，方程( 1 3 ) 中的噪声r ( t ) 为乘性噪声，该噪声由转录率参数口的涨落引起。且满足如下特性： = o ， = 2 d l 叹卜，) ，( 1 4 ) 巩少：0 ， = 2 伤4 t - r ) ( 1 5 ) 其中d i 和d 2 为f ( ，) 和r t ( t ) 的噪声强度。 第1 章基因转录调控中的随机噪声及数学建模 在第四章中我们探讨了五噬菌体感染大肠杆菌后的演化模型，一般噬菌体感 染大肠杆菌后有两种演化途径，即溶原化和裂解途径。溶原化中c i 蛋白浓度的 动力学模型如下： 文=1；了1ffo-1)xo 2 x 一x + 厂， x = j _ 一p x + y + ( + 2 + 4 。( 1 6 ) x 为c i 蛋白的单体浓度，其中口代表转录率，表不