β受体阻断剂与急性心律失常PPT课件.ppt

受体阻断剂在急性心律失常应用原则,葛斌,1,一急性心律失常定义：正常心律激动起源于窦房结，通过房间束至房室结、希氏束、左右束支及浦肯野纤维，最后抵达心室，引发心脏舒缩。因比，无论是搏动频率、节律、激动起源、传导速度还是激动顺序发生异常时，均称为心律失常。心律失常可按发生原理、心律失常时心率快慢以及心律失常时循环障碍严重程度和预后分类。按心率的快慢可分为快速性和缓慢性心律失常。无论心率快速或缓慢，急症时可以出现，严重时危及生命。有些学者提出按心律失常时循环障碍严重程度和预后，分为致命性、潜在致命性和良性三类。致命性和潜在致命性心律失常属急性心律失常范畴。也有学者列出危险性心律失常：致命心律失常（紧急治疗）：心室颤动，心跳停止和重度心动过缓（20次分以下）；猝死危险性大的心律失常：心室颤动先兆：室性期前收缩（多源性、连发、RonT），室性心动过速（持续性、非持续性，尖端扭转型），快速心房颤动（并发于WPW综合征、QRS时限增宽者）；心跳停止先兆：高度房室传导阻滞，室内传导阻滞（双束支传导阻滞），重症窦房结综合征，其他如1：1传导的心房颤动、QT间期延长综后征。上述均属急性心律失常，此种分类符合临床，而且易于掌握。,2,二受体阻滞剂抗心律失常机理受体阻滞剂作为抗心律失常药物，按VaughanWilliams分类列入类抗心律失常药物。其拮抗儿茶酚胺对心脏传导系统的作用，抑制交感神经对各级起搏点引起的兴奋，缩短房室不应期，自律细胞舒张期增加引起不应期恢复不一致而降低的室颤阈值。受体阻滞剂占据并拮抗1受体产生相应的电生理作用：延长窦房结（SA）及房室（AV）结的传导，延长不应期；延长RR及PR间期；缩短QTc间期，QT间期及T波离散减少。此外，某些受体阻滞剂还具有其他抗心律失常作用。如索他洛尓具有类抗心律失常作用，普萘洛尔具有膜稳定作用（类抗心律失常药“奎尼丁样”作用）。因此，临床上受体阻滞剂属于广谱抗心律失常药物。,3,受体阻滞剂抑制交感神经兴奋导致的房室结冲动传导加速，对抗儿茶酚胺活性增强所诱发或恶化的心律失常。急性心肌梗死（AMI）时儿茶酚胺水平升高，心动过速，室性心律失常容易发生。使用受体阻滞剂不仅可终止恶性心律失常，而且有预防室性心律发生的效果。二尖瓣脱垂出现晕厥，是室性心律失常如室速、室颤引起。长QT间期综合征合并晕厥发作、猝死也因室性心律失常。此类疾病可能与左、右侧心脏交神经不平衡至心室复极速率在空间解剖上不一致，普奈洛尔可用于治疗此病。儿茶酚胺性单型多型性室性心动过速发生室速、室颤及猝死，常为运动诱发，对受体阻滞剂反应好，是对抗儿茶酚胺的效果。索他洛尓具有类抗心律失常药物活性的特殊受体阻滞剂，其抗心律失常作用比其他受体阻滞剂更强。房颤患者同步电击复律后维持窦律，以往仗仰于奎尼丁。奎尼丁目前己充分了解其缺点及危险性，临床应用越来越少。索他洛尓作用与奎尼丁相当，易被患者接受，发生药物诱发心律失常概率更少。有专家推荐索他洛尓为首选的类抗心律失常药物治疗致命性室性心律失常。,4,三用于急性心律失常受体阻滞剂药理学特点：受体阻滞剂根据所阻滞受体不同分为选择性、非选择性和受体同时阻滞的受体阻滞剂三类。受体从结构来说与儿茶酚胺类似。受体阻滞剂是竞争性抑制剂，它的功能取决于受体阻滞剂浓度与受体肾上腺素受体位点上儿茶酚胺浓度的比值。急性快速心律失常其一是机体受外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内儿茶酚胺浓度百倍乃至千倍增加，表现为交感神经极度兴奋。当儿茶酚胺与心肌细胞受体结合后，通过一系列酶促作用发生连锁的瀑布反应。从而引起4相自动除极速率加快，促使各种自律性机制心律失常形成；不应期缩短，传导性改变折返心律失常发生；室颤阈值降低等。因此，竞争性与受体结后，能够逆转交感神经过度激活或兴奋。上述三类受体阻滞剂均不同程度有此作用。然而，受体阻滞剂的抗心律失常作用主要是通过1受体。与2受体激动相比，1受体激动增加致命性室性心律失常10倍。在某种情况下高度1选择性药物更有独特意义。奈必洛尔1选择性最强，其次是比索洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、美托洛尔。比索洛尔1受体的选择性与剂量相关，在510mg/d剂量时，7085的1受体被结合，而与2受体的结合率接近为零。低于或大于此药量，对1受体选择性都会有影响。,5,高选择性1受体阻滞剂对2受体作用弱，较少引起阻滞2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、外周血管病、低血糖反应等。轻度、中度慢性支气管炎（用力呼气量1.5L）患者，发生急性冠脉综合征（ACS）服用受体阻滞剂治疗心绞痛时。如若支气管哮喘发作，需接受2受体激动剂如沙丁胺醇（舒喘灵）治疗时，体会到疗效更明显。在慢阻肺患者中出现快速心律失常者更应注意这一选择。骨骼肌中的糖酵解和脂解作用主要由2受体介导，接受非选择性受体阻滞剂治疗更容易发生由活动导致低血糖。胰岛素分泌可能由2受体介导，使用非选择性受体阻滞剂治疗时血糖增加1.01.5mmol/L。遇到此类患者应选用选择性受体阻滞剂。然而，甲状腺机能亢进致心动过速患者用非选择性受体阻滞剂，1、2受体同时阻滞，减慢心率效果更明显。因为普奈洛尔能抑制5-脱碘酶活性，减少T3生成。突显非选择性受体阻滞剂对心脏保护作用更大。卡维地洛、普奈洛尔和噻吗洛尔为非选择性受体阻滞剂，已在RCTs中被证实能够降低总死亡率并预防心脏性死亡。因此在AMI和梗死后心力衰竭的患者中，应当用卡维地洛替换常用的美托洛尔。,6,亲脂受体阻滞剂易通过血脑屏障，在大脑中可达较高浓度，对于预防心源性死亡更有效，起到中枢性抗心律失常药物作用。普奈洛尔在血漿值为15：1，美托洛尔为3：1，阿替洛尔为1：8。然而，亲脂受体阻滞剂易产生中枢神经系统副作用：包括生动梦境、显著影响睡眠、抑郁、疲劳和性无能等。亲脂受体阻滞剂通过肝脏代谢，半衰期短。存在“首关效应”（first-pass），不同患者间个体差异甚大，有高达1030倍之多。尤其普奈洛尔，必须因人而宜调整剂量。从最小剂量开始，逐渐翻量。伴有肝功能受损时更要慎用。水溶性受体阻滞剂如阿替洛尔、纳多洛尔和索他洛尔等。通过肾脏排泄，有较长半衰期。因不能通过血脑屏障，在大脑浓度较低，中枢神经系统副作用较少。但大剂量时也能达到足够脑浓度，进而损害极快速心理反应。比索洛尔具有50亲脂性，经过肝脏代谢，但不通过细胞色素P4503A4途径；有肝肾双通道平衡代谢特点，无论是年轻人和老年人清除半衰期相同，老年人也无需调整剂量。,7,内在拟交感活性（ISA）：具有ISA的受体阻滞剂与受体结合后，在阻断受体的同时，也产生较弱的激动受体作用，称之为ISA。在临床上具有ISA的受体阻滞剂抑制心肌收缩力、减慢心率较之无ISA的受体阻滞剂为弱。但ACS患者较慢心率有助于缓解活动时疼痛，受体阻滞剂的ISA会对室颤阈值产生不良的作用。而且可能会增加肾素的分泌，增加水钠潴留导致水肿。因此，临床上除了醋丁洛尔（非常微弱ISA）外均不推荐使用具有ISA的受体阻滞剂。膜稳定活性（MSA）：有些受体阻滞剂具有局部麻醉作用和奎尼丁样稳定细胞膜电位作用称之。但是，这一作用要高于临床几十倍药量才能出现。目前，只证实噻吗洛尔局部使用治疗青光眼安全有效。有报道将离体浦肯野氏纤维放入治疗剂量普萘洛尔溶液中，可产生直接的膜稳定作用。证实普萘洛尔的MSA在处理甲状腺危象发挥较重要作用，较之纳多洛尔更有效。,8,四受体阻滞剂在各类急性心律失常中应用交感风暴：定义为24小时内自发2次或2次以上的室速或室颤，需要紧急治疗的临床症候群。交感过度激活时，过量儿茶酚胺与受体结合，经过系列酶促反应，使细胞膜离子通道的构型最终改变，导致大量的钠、钙离子内流，钾离子外流，引发各种心律失常，尤其恶性心律失常。其交感激活呈恶性循环，表现为心率快、血压升高、疼痛等症状。室颤需要反复的体外电复律或ICD电击除颤。交感风暴有极高致死性，急性期唯一有效的方式是静脉应用受体阻滞剂。静注美托洛尔为0.2mg/kg，或负荷量15mg，分3次缓慢静注（1mg/min）每次间隙5min。普萘洛尔有较强脂溶性，可以在很大程度被大脑摄取，阻断中枢的1和2受体，产生的中枢介导性保护作用降低交感神经张,降低血浆中去甲肾上腺素的水平。普萘洛尔可从0.250.5mg开始，缓慢注入，必要时也可由1mg开始。每5min调整一次剂量，直至发生期望效应或毒性反应，总量不超过10mg。往往在美托洛尔无效者，有时也是一种选择。,9,心肌梗死室性心律失常：AMI后儿茶酚胺水平升高，心动过速，这些因素都可使室性心律失常容易发生，最常见室速、室颤。无受体阻滞剂的情况下，心律失常发生明显增加。静脉用普萘洛尔加直流电复律有效终止这些致命室性心律失常，随后口服可有效抑制室性心律失常。COMMIT（氯吡格雷及美托洛尔心肌梗死研究）中，室颤减少17。直接PCI前静脉应用受体阻滞剂死亡率从2,8降至1.5。指南建议所有无禁证ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者尽早并维持应用受体阻滞剂治疗。ISIT-1研究，AMI后8小时接受阿替洛尔治疗，可有效预防心脏破裂。提示梗死发生3小时内或更短时间使用受体阻滞剂，预防在梗死早期由于儿茶酚胺水平升高致的心律失常，包括室颤。ACC/AHA建议，一旦诊断AMI在进行阿斯匹林治疗同时应用美托洛尔，所有患者在到达急诊室30min内完成心电图检查，准备行PCI或溶栓时即用受体阻滞剂。,10,2004年ACC/AHA指南对STEMI出现心动过速或高血压时，如无禁忌症，可以迅速给予静脉受体阻滞剂（，B）。心肌梗死的心律失常更容易发生于低钾的情况下，非选择性受体阻滞剂可能较1选择性药物更能有效抑制心律失常。索他洛尔可以升高血钾水平，具有非选择性受体阻滞剂全部作用以及类抗心律失常作用。静注剂量为索他洛尔0.21.5mh/kg，应在510min以上推入。超短效、选择性1受体阻滞剂艾司洛尔。半衰期仅9min，能迅速被血或肝脏代谢，静注停止后1020分钟后受体阻滞作用消失。首剂36mg、1min注完，然后以15mgmin速度推注，最大维持量为0.3mg/kg/min。不稳定型心绞痛/无ST段抬高心肌梗死（UA/NSTMI）在GRACE注册研究证实使用受体阻滞剂获得较低死亡率。NSTMI急性期一般不静脉应用，个别人病情需要急性阻滞受体，尽管有心力衰竭症状，可以尝试静脉使用艾司洛尔2050g/kg.min。最新ESC、ACC/AHA和我国指南均明确指出，对没有禁忌症所有UA/NSTMI病人都应在发病早期、住院期和出院后长期应用受体阻滞剂。高危和进行性胸痛者应先静脉后口服。,11,心源性猝死（SCD）室性心律失常：国内31家医院注册登记SCD发生率54.4万/年，7580是室颤。MERIT-HF、CIBIS、CAPRICRON研究均显示受体阻滞剂可明显降低病人猝死率及总死亡率。药物选择时应注意，多数临床试验证据来自亲脂性受体阻滞剂，阿替洛尔、氧烯洛尔等水溶性制剂末显示益处。1受体激动较之2受体激动，增加致命性心律失常10倍。高度1选择性药物比索洛尔较之ACEI类药物可有效预防心衰患者猝死。CIBIS表明，对左室功能不全患者，使用受体阻滞剂猝死发生率降低45。美托洛尔也具有1受体心选择性，又是亲脂性受体阻滞剂对心脏更有保护作用。受体阻滞剂能有效用于各种不同临床情况下猝死一级和二级预防，尤其伴有严重左心功能障碍患者猝死二级预防。对猝死复苏后再发室颤，如应用利多卡因或溴芐胺治疗失败。静脉应用受体阻滞剂某些情况下可能有效，尤其进行电除颤复律时。但应避免在心搏骤停的患者中使用。,12,4.特发性室性心动过速指目前的诊断技术未能发现明确器质性心脏病证据，又无促心律失常因素存在的一种室速。可分为右心或左心特发性室性心动过速。这类室速具有窦性心律依赖性，运动易诱发，对受体阻滞剂反应好。Trippel等报道心脏正常儿童，运动诱发室性心动过速对阿替洛尔反应好。运动诱发室颤也有同样疗效，比较使用或不用受体阻滞剂者，前者仅40需电除颤，后者全部要电除颤。,13,5.长QT综合征合并晕厥发作或猝死，室性心律失常。晕厥常被运动、情绪、惊吓或负荷增加诱发，受体阻滞剂明显降低死亡率，适合用于治疗。比较普萘洛尔、美托洛尔和纳多洛尔，发现普萘洛尔致QTc缩短大于其他受体阻滞剂。美托洛尔起始治疗的症状性患者晕厥风险较大，普萘洛尔应是QTc延长患者的首选，尤其有症状者。部分病人接受受体阻滞剂治疗仍有症状者，则置入心脏复律除颤器或需行左颈交感神经切除术。36,14,6.室上性心律失常一般不危及生命，但影响生活质量。受体阻滞剂对此类心律失常反应良好。静脉注射美托洛尔能迅速终止阵发性室上性心动过速（PSVT），快速房颤、房扑。但对于后者有时不能复律，只能减慢心室率和其他抗心律失常药物配合后才转复为窦律。几种不具ISA特性受体阻滞剂：普萘洛尔、纳多洛尔证实有效，索他洛尔也有效，但此药延长QT间期，易诱发药物致心律失常。预激综合征PSVT，包括阵发房颤，静注普萘洛尔疗效很好。尤其儿童选择使用常规经典受体阻滞剂，某些顽固病例才考虑静注索他洛尔。受体阻滞剂在急性心律失常中应用广泛，但限于快速性心律失常。此外，受体阻滞剂抑制肾上腺素受体能通路介导的心肌细胞凋亡，抑制血小板聚集，减少对粥样硬化斑块机械应激，防止