血脑屏障ppt课件.ppt

Blood-brainbarrier&Clinicalproblems,血脑屏障及相关临床问题,神经生物学教研室魏晓燕,1,主要内容,一、什么是血脑屏障,三、血脑屏障相关临床疾病,四、药物通过血脑屏障的解决方法,二、血脑屏障实验室研究与临床检查方法,2,BRAIN,物质交换非常丰富,3,Followingquestions,4,Howtoprotect?,BBB,CBB,BCB,5,一、什么是血脑屏障,血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)：在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障。,6,1.血脑屏障的发现,7,8,电子显微镜的出现，使人们真正看到血脑屏障的结构。分子生物学的发展使人们更深入地认识了血脑屏障。,9,endfoot,2.血脑屏障的组成,10,2.血脑屏障的组成,Braincapillaryendothelialcells&TightjunctionsBasementmembranePericytesEnd-feetofastrocytes,11,中枢和外周毛细血管的差别,12,BBB,Maintainhomeostasis,Strictselectivepermeability,Ensurematerialexchange,SeparateCNSandblood/immunesystem,3.血脑屏障的功能,13,4.决定血脑屏障通透性的因素,物质的脂溶性物质的亲水性与血浆蛋白的结合程度载体转运系统发育的影响,14,5.血脑屏障各组分详解,血管腔面,紧密连接,脑实质面,15,血管内皮细胞(Endothelialcell),16,内皮细胞膜上的转运体系,17,紧密连接(Tightjunction),18,跨膜蛋白(claudins,occludin)锚定蛋白(ZO-1)骨架蛋白(actinfilament),19,分隔组成BBB的诸细胞锚定内皮细胞,function,基膜(Basementmembrane),20,属于血管平滑肌细胞系与内皮细胞共用基膜与内皮细胞之间存在特化连接,包裹脑微小/毛细血管30%-70%,周细胞,周细胞(Pericyte),21,周细胞的功能,22,周细胞的缩血管作用,23,调节水分子进出脑组织调节电解质代谢调节小血管通透性,星形胶质细胞终足(Astrocyteend-foot),24,水通道蛋白(Aquaporin,AQP)-4,25,AQP4/RECA/Hoechst,26,6.血脑屏障的完整概念（位置、组成、功能）,27,二、血脑屏障实验室研究与临床检测方法,28,示踪原理：伊文氏蓝（EvansBlue）静脉注射入血，可透过被破坏的血脑屏障，迅速与脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色。,1.动物实验,29,Electronmicroscopy,30,体外实验联合细胞培养,31,2.建立血脑屏障开放模型,32,脊髓挤压伤内源性IgGYao,etal,2012,ECAM,高渗溶液伊文氏蓝-白蛋白复合物Jiangetal.,2012,Neuroscienceletters,33,一过性高血压（静脉注射肾上腺素）,内源性IgG免疫电镜结果Kuang,etal.,2004,IntJNeurosci.,34,(1)CSF分析,(2)影像学检查,3.临床检查方法,35,Clinicalproblems?,三、血脑屏障相关临床疾病,36,1.血液成分进入CNS,37,a.血浆蛋白的神经毒性作用,反复开放血脑屏障-癫痫发作，病灶内发现白蛋白沉积,BBB的破坏时程与皮层活动异常一致,将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、脑电的癫痫改变,38,b.免疫细胞进入CNS,39,T细胞进入脑实质,SeminImmunopathol(2010),Tcellsinthebloodvessels,TcellsthroughBBB,40,多发性硬化(Multiplesclerosis),41,多发性硬化(Multiplesclerosis),42,炎症期,43,退变期,“ratherthanbeingadiseaseoftheimmunesystem,MSisadiseaseoftheblood-brainbarrier.”,44,艾滋病痴呆综合征(AIDSDementiaComplex,ADC),HIV感染晚期最常见的重要并发症。,发病机理不明，多认为是HIV自身导致。,Coloredpositronemissiontomography(PET)scan.Top:AIDSpatientsufferingfromdementia.Bottom:anormalbrain.,HIV脑病(HIVEncephalopathy),问题：病毒如何进入脑组织？,组织学改变为白质变灰，伴有星型胶质细胞增生性反应，见于周围血管分布区域。,45,Trojanhorsehypothesis,46,瘦素抵抗引起的肥胖症(Leptin-resistantinducedObesity),2.转运系统异常,47,“Inthissense，obesityisadiseaseoftheBBB”,WilliamABanks:,TheBlood-BrainBarrierasaCauseofObesityCurrentPharmaceuticalDesign,Volume14,Number16,June2008,pp.1606-1614(9),48,阿尔兹海默氏病(Alzheimersdisease),进行性认知障碍，以神经毒性在血管和脑实质中的聚集、神经元损害以及神经缠结为病理特征。,Amyloidpeptide()发挥中心作用,49,内向流,BBB对的清除,BBB对清除减弱是寡聚体形成的主要原因,50,3.其它血脑屏障开放的情况,51,核黄疸(kernicterus),血中胆红素增高，通过新生儿未发育健全的血脑屏障进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变。主要表现为重度黄疸肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥等。,52,4.神经血管单元(NeurovascularUnit),神经血管单元(NeurovascularUnit，NVU):组成血脑屏障的各成分与邻近的神经细胞共同组成的功能单位，主要以旁分泌的方式在生理和病理条件下相互影响、相互作用。包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质。,53,54,NVUinAlzheimersDisease,55,5.其它血脑屏障相关疾病,狂犬病帕金森病精神分裂症慢性病理性疼痛中枢神经系统创伤肌萎缩脊髓侧索硬化症,56,Nearlyalllarge-moleculepharmaceutics&98%ofsmallmoleculesDONOTcrosstheBBB,braindiseasesaccountfor30%ofthetotalburdenofalldiseases.,Ofthe7000drugs(ComprehensiveMedicinalChemistrydatabase)5%treattheCNS(limitedtodepression,insomniaandschizophrenia),57,四、药物通过血脑屏障的解决方法,58,Tocrosstheblood-brainbarrier!,How?,策略,59,鞘内给药,（1）Changetheroute,60,（2）Changethedrugs,纳米颗粒10-100nm脂质体（球状小囊）,药物改造,61,62,改变渗透压（甘露醇）改变紧密连接(RMP-7)超声微泡光化学、光动力电磁场放疗中医药（开窍药如冰片）,（3）Changethebarrier,63,小结,1.血脑屏障的基本结构和相应的功能；位置、五大组成部分、四大功能2.常见血脑屏障的研究方法和临床检测方法；在体、离体、BBB开放模型的制备、两种常用检测方法3.血脑屏障在疾病发生发展中的作用；血液成分或免疫细胞侵害脑实质、转运系统异常、发育不全4.神经血管单元概念及其意义；细胞组成、相互作用方式、在疾病发生发展和修复中的作用5.促进中枢神经系统药物通过血脑屏障的策略。改变给药途径、改变药物、改变屏障,64,思考题,血脑屏障的解