络活喜-产品知识.ppt

络活喜产品特点,1990年，划时代药物络活喜诞生,络活喜概况,通用名称：苯磺酸氨氯地平片商品名称：络活喜（Norvasc）所属类别：钙通道阻滞剂（CCB）适应症：1.高血压2.冠心病（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）,CCB分代的重要依据,作用的持续时间和给药次数,副作用的发作频度和严重程度,对心脏的负性肌力作用,独立于CCB降压作用的抗动脉粥样硬化作用,Toyo-Oka,etal.BLOODPRESSURE1996;5:206-208,络活喜属于第三代CCB,ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放,Toyo-Oka,etal.BLOODPRESSURE1996;5:206-208,来源：短效CCB的缓释或控释剂型达峰时间：2.55h半衰期:712h服药次数:每日1次副作用：可能诱发或加重心绞痛、增加心肌梗死发生率、低血压、足部水肿代表药物：硝苯地平控释片(拜新同),达峰时间：3060min半衰期：34h服药次数:每日3次副作用：可能诱发或加重心绞痛、增加心肌梗死发生率、低血压、足部水肿代表药物：短效硝苯地平(心痛定),第一代CCB,第二代CCB,来源：由短效硝苯地平结构优化而来达峰时间：612h半衰期：3550h服药次数：每日1次副作用：面目潮红、足部水肿代表药物：苯磺酸氨氯地平(络活喜),第三代CCB,第三代CCB临床应用更具优势,注：药物半衰期为药物在生物体内浓度下降到初始浓度一半所需要的时间,络活喜使CCB从剂型长效跨越到真正分子长效,二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展,缓释制剂,可溶性外膜,不溶性外膜,可崩解的基质,不可崩解的基质,普通制剂,药物缓释制剂的作用机理,药物的胃肠道治疗系统(GITS),半透膜,活性药物核心,激光释放微孔,多聚物推动层,释放,吸水膨胀,普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素,缓释片在胃肠道的转运,AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.,胃排空：35小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：1422小时,缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大,理想药物,缓释剂与食物同服,副作用增加,血压控制作用减弱,血药浓度,与食物同服,胃肠道动力,PH值,患者年龄,缓释剂的药代动力学易受,胃肠道环境的影响,影响缓释剂药代动力学的,可能因素,ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991,络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程,ArrowsmithJetal,JMedChem,1985,络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程,ArrowsmithJetal,JMedChem,1985,众多长效药物中，只有络活喜半衰期长达35-50h,络活喜说明书;拜新同说明书;波依定说明书;PlendilUSPI;代文说明书;DiovanUSPI.,*数据来自Plendil美国说明书;*数据来自Diovan美国说明书.,络活喜具有优秀的药理学特性,络活喜的药理学特性,络活喜,L/N双通道的作用,左右旋的作用,正电荷的作用,水脂双溶性,硝苯地平,络活喜,带正电荷的氨基侧链,非洛地平,络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链,络活喜分子侧链带正电荷使其降压作用持久,络活喜的化学结构,络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,络活喜与钙通道受体缓慢结合与解离，起效和缓，作用持久,络活喜说明书;MolPharmacol.1992;41(2):315-21.,络活喜的药理学特性,药物溶解性及影响,AbernethyDR.JCardiovascPharmacol.1991;17Suppl1:S4-7,最大浓度Cmax(ng/ml)(服药第一剂),半衰期T1/2(h)(服药最后一剂),络活喜药代动力学不受肾功能下降影响,肌酐清除率CrCl(ml/min),肌酐清除率CrCl(ml/min),定义：表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值Vd的数值:可用于了解药物在体内的分布情况：5L：血液容量10-20L：细胞外液容量40L：细胞内、外液容量（全身体液）100L：药物集中分布于某一器官Vd的单位:可用L或L/kg(体重)表示,表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution;Vd),注:普通成人体重60kg,总体液36L,血浆2.5L,组织间液约8L，细胞内液约25L,如：华法林:Vd=0.1L/kg*60kg=6L,说明药物主要在血中地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,为该药亲组织性的表现,ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72,络活喜:表观分布容积最高的CCB,络活喜组织分布血浆分布,络活喜不被透析清除的机制,透析时影响药物清除率的决定因素:药物与血浆蛋白结合率的大小,即血浆蛋白结合率:苯磺酸氨氯地平-97.5%;硝苯地平控释片-95%;非洛地平缓释片-99%药物在体内分布情况,即表观分布容积络活喜不被透析清除根本原因:络活喜:组织分布容积最高的CCB，Vd高达21L/Kg络活喜:血浆蛋白结合率高达97.5%,透析患者使用CCB：络活喜不被透析清除,血液透析的肾衰患者使用络活喜无需调整剂量,G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295,络活喜药物相互作用较少的机制,体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率:一是药物向肝脏的转运速率;二是在肝内的代谢速率。药物向肝脏的转运速率-与分布容积呈反比:在肝内的代谢速率-与代谢酶活性呈正比:限速因素不同:络活喜:组织亲和力高、分布容积大的药物限速因素主要是转运;拜新同:而分布容积小限速因素主要是酶活性。肝酶活性被诱导或抑制时,对拜新同消除的影响远大于对络活喜的影响,汤松陵,药师周刊电子报,1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等中国老年学杂志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,络活喜说明书,与络活喜有药物相互作用的药物少,美国说明书相关数据,#有临床意义的药物相互作用,络活喜的药理学特性,络活喜,L/N双通道的作用,左右旋的作用,正电荷的作用,水脂双溶性,Chirality手性在自然界中广泛存在,氨基酸自然界中为L型核苷酸中的糖自然界中为D型,异构体药物:优势对映体,药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity)消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。,Eutomer=优势对映体Distomer=劣势对映体,手性药物不同对映体的生物活性,苯磺酸氨氯地平消旋体示意图,氨氯地平消旋体作用示意图,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻断L-型钙离子通道,促进内源NO释放,降压,保护血管内皮功能,络活喜消旋体结构“左右”逢源,络活喜的药理学特性,络活喜,L/N双通道的作用,左右旋的作用,正电荷的作用,水脂双溶性,二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型,L-型Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用,N-型Ca2+通道的分布,氨氯地平同时作用于L和N型钙通道,硝苯地平、非洛地平仅阻断L型钙通道,JPET1999;291:464473,L/N双通道的作用小结,平衡调控交感神经活性抑制反射性心率增加改善冠脉供血减少心梗发作和复发(一级/二级预防)平衡肾出入小球的压力,减轻囊内压,络活喜降压不引起心率和交感神经兴奋性的显著变化,高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化,络活喜抑制交感活性,优于硝苯地平,ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535,LVH和舒张功能(E/Aratio)改善反映交感神经活性降低,P0.01（对比基线）,P70次/分显著增加心血管事件发生率,降压治疗心率不容忽视,Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21,心血管事件风险增幅,34%,53%,46%,心血管死亡,心衰入院,心梗入院,冠脉成形术,38%,p=0.0041,p0.0001,p=0.0066,p=0.037,0,10,20,30,40,50,60,“HighrestingHR,above60beats/min,isanindependentpredictorforallcauseandCVdiseasemortality”1,FoxK.etal.JAmCollCardiol.2007;50:823-830.,静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素,氨氯地平是FDA唯一批准可用于重度心衰的CCB,抑制N-型Ca2+通道的肾脏收益,KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.,通常的观点CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,N-型Ca2+通道：同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca2+通道：仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.,出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布58(6):375-380.MasanoriHonda,etal.JHypertens.2001;19:2031-2037.,氨氯地平研究,硝苯地平研究,L/N双通道的作用小结,平衡调控交感神经活性抑制反射性心率增加改善冠脉供血减少心梗发作和复发(一级/二级预防)平衡肾出入小球的压力,减轻囊内压,1990年，划时代药物络活喜诞生,1992年，络活喜首次被纳入美国JNCV高血压指南,1994年，络活喜成功登陆中国市场,1995年，CCB风波爆发,Psaty发表的研究显示，高血压患者使用短效CCB（硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓）与单用利尿剂、受体阻滞剂相比心梗风险增加60%,PsatyBMetal.JAMA1995;274:620-625,引发对短效CCB心血管安全性的质疑,络活喜与竞品的区分,“及早达标，CCB优势最大化”“高效达标”快速、强效,针对竞争对手拜新同的区分信息,降压并非越快越好对老年人、合并靶器官损害或并发症的患者，降压速度应该慢一点在数周内而不是数天、数月将患者血压降至,WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772,CCB与对照药物收缩压差值(mmHg),ACTION,NORDIL,INSIGHT,STOP-2-A,STOP-2-C,ALLHAT-A,ALLHAT-D,INVEST,CONVINCE,ASCOT,VALUE,Syst-Eur,Syst-China,IDNT-pbo,IDNT-Irbe,-505,1015,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,降压未带来相应获益区,冠心病的相对风险比,并不是所有CCB都符合降压带来冠心病获益规律,区分点一获益,INSIGHT研究：与利尿剂相比，硝苯地平增加心肌梗死风险,Brown,etal.Lancet.2000;56:366-372.,在欧洲和以色列进行的前瞻性、随机、双盲研究，纳入6321例55-80岁的高血压患者（血压150/95mmHg,或160mmHg）。患者至少有一项额外心血管危险因素。患者随机分入硝苯地平控释片30mg组(n=3157)或复方阿米洛利(氢氯噻嗪25g加阿米洛利2.5mg,n=3164)组。,N=6321,*复合终点：心肌梗死、卒中、心衰以及心血管死亡,危险因素Cox回归分析,最新荟萃分析：与其它降压药物相比，络活喜为高危患者带来更多心脑获益,KoreanJInternMed2014;29:315-324,0.5,1,2,比值比（95%CI）,P值,氨氯地平更优,其它药物更优,心肌梗死,卒中,综合心血管事件：综合冠心病、卒中、心力衰竭以及其它心血管死亡,总死亡率,0.91(0.84-0.99),0.84(0.79-0.90),0.90(0.82-0.99),0.95(0.91-0.99),0.03,0.00001,0.02,0.01,事件,入选7项大范围、长期心血管结局研究，包括：AASK研究、ALLHAT研究、IDNT研究、ASCOT研究、VALUE研究、CASE-J研究、ACCOMPLISH研究；共纳入87257例患者，39%有糖尿病，18%吸烟；平均随访4.6年。,N=87257,心力衰竭,1.14(0.98-1.31),0.08,心血管死亡,0.93(0.84-1.02),0.13,Ferr