（物理化学专业论文）光敏剂光敏活性的溶剂效应及光敏反应机理的理论研究.pdf

山东师范大学硕士学位论文 摘要 近年来研究发现一类羟基多元芳烃化合物花醌类光敏剂( p q p ) 具有良好的光 致生物活性，有望成为继血卟啭类光敏剂之后的一类新型光敏药物以治疗肿瘤、 爱滋病等顽症。 前人推测这种光敏活性与该类药物的分子内氢传递有着内在的关系，从而主 要对该药物的分子内氢传递过程进行了较为详尽的研究。研究发现氢传递过程存 在势能面的交叉，并提出了这种交叉对该类物质的光敏活性有重要的意义；还对 该类体系的分子内氢传递( i p o 机理以及取代基效应对该类体系分子内氢传递过 程的影响进行了研究 但在研究分子内氢传递过程中并未考虑溶剂效应的影响，因为实际的反应大 都是在溶液中进行的，所以本论文采用g a u s s i a n 9 8 程序包中的极化连续模型( p c m ) 对花醌q ) 及其取代物册过程的溶剂效应进行了研究，探讨了不同修饰基团在 溶剂中对p q p 光敏活性的影响及其规律，为设计合成新型优良光敏剂提供了理论 基础。 得到的主要结果如下： ( 1 ) p q 在极性溶剂中的口t 势垒要比气相时低许多，所以更容易发生分子内 氢传递；在极性溶剂中，p q 的i p t 反应过程中各个态的偶极矩都比在气相时高， 说明此类分子在极性溶剂中更容易发生分子内氢传递，溶剂极性越大越有利于这 一反应的进行。 ( 2 ) 通过对p q 一系列取代物进行计算，发现在溶液中腰t 势垒与迁移氢电 荷变化和偶极矩变化呈现出良好的线性关系；通过计算p q 不同取代物的溶剂效 应，发现在位取代的取代物i p t 势垒相对较小，所以我们可以通过在其位 上增加侧链或侧环的方法来降低茈醌类光敏剂的i p t 势垒。 目前为止，我们虽然对托醌类光敏剂分子内氢传递作了比较详尽的研究，但 对其光敏机制的研究还有待于进一步的解决，根据光敏物质作用原理，采用密度 泛函、含时密度泛函理论及连续介质模型( p c m ) 的方法对竹红菌甲素与氧气作用 的光敏反应机制进行了研究研究发现： ( 1 ) 三线态的竹红菌甲素与氧分子之间可以发生能量传递从而产生单线态氧； 山东师范大学硕士学位论文 ( 2 ) 竹红菌甲素在溶液中存在三重态与三重态之间的电子转移反应从而产生 h a 阴离子，产生的h a 阴离子又可与氧分子发生电子转移产生超氧阴离子，从而 发生了有氧参与的型反应机制； ( 3 ) 三重态的竹红菌甲素不能被氧气直接氧化产生超氧阴离子 我们还根据物质的光敏反应机制，对萘醌及其卤代物在无氧与有氧条件下光 敏反应机制进行了研究研究发现： ( 1 ) 在无氧的环境中萘醌及其卤代物对d n a 的损伤主要是来自于萘醌及其卤 代物的阳离子； ( 2 ) 在有氧的条件下萘醌及其卤代物的去激发能可以提供足够的能量与氧气之 间发生能量转移产生单重态的氧；萘醌及其取代物的自动离子化反应只有在水溶 液中两个三重态的分子之间才能进行，并且当萘醌被还原后，只有在水溶液中氧 气的氧化能力才足以从萘醌负离子上夺取电子产生超氧阴离子。然而对于萘醌的 卤代物在两种溶剂中均不会产生超氧阴离子自由基，所以卤素取代对光敏反应作 用不是很大 关键词：j 苣醌类光敏捌花醌萘醌分子内质子传递光敏机理溶剂效应 量子化学计算 山东师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h eq u a l i t yo fp h o t o s e n s i t i z e ri sak e yf a c t o rf o r t h ee f f i c i e n c yo fp h o t o d y n a m i c t h e r a p y 口d d i nr e c e n ty e a r s ，m u c hr e s e a r c ha t t 姐t i o nh a sb e e nf o c u s e do nan o v e l t y p eo fp h o t o s e n s i t i z e r , p e r y l e n c q u i n o n o i dd e r i v a t i v e s ( p q d ) e x p e r i m e n t a le v i d e n c e s h a v es u g g e s t e dt h a tp q dh a v et h ep o t e n t i a lt or e p l a c ep h o t o f r m 嬲t h el a t e s t p h o t o d y n a m i cm e d i c m ed u et oi t sl i g h t - i n d u c e da n t i t u m o r , a n t i f u n g a la n da n t i v i r a l a c t i v i t i e s i th a sb e e np r o p o s e dt h a tt h em e c h a n i s mo f p h o t o s e n s i t i z a t i o no f t h ec o m p o u n d si s r e l a t e dt ot h ep h o t o i n d u c e d 矽o t o no rh y d r o g e na t o mt r a n s f e r s ow eh a v em a i n l y s t u d i e dt h ep r o c e s so f h y d r o g e na t o mt r a n s f e ru pt on o w i th a sb e e nf o u n dt h a tt h e r ei s 粗i n t e r s e c t i o nb c t w c c l ls la n dt ip o t e n t i a le n e r g yp r o f i l e s a n dt h ep h o t o s e n s i t i z a t i o n o fp ( fm a yo r i # n a t 量丘o mt h ei n t e r s e c t i o n t h ei p t 删o f p e r y l c n e q u i n o n o i d p h o t o s e n s i t i z e r sa n dt h ee f f e c to ft h es u b s t i t u t i o n si ng a s e o u se n v i r o n m e n th a v eb e e n s t u d i e d a sw ea l lk n o w nt h ep r o c e s so f t h eh y d r o g e l la t o mt r a n s f e ro c c u ri ns o l u t i o n , b u t w es t u d i e dt h ep r o c e s si ng a s e o u se n v i r o n m e n t c o n s i d e r i n gt h ep m c t i c ec o n 删o n ，w e p e r f o r mt h eh y d r o g e na t o mt r a n s f e ri n l u f i o m e m p l o y i n gt h ea bi n i 曲m e t h o & i nt h eg a u s s i a n9 8p a c k a g ep r o g r a m s w ef i r s t l y i n v e s t i g a t e dt h em tp r o c e s s e so fp qi nd i f f e r e n ts o l v e n t sa n dd i s c u s s e dt h ei p t m e c h a n i s m so fd i f f c r e u ts u b s t i t u t e dp qi na q u e o u ss o l u t i o mt h er e s u l t sm a yb e i n v o k e dt od i r e c tt h ee x p e r i m e n tt os y n t h e s i z en e w t y p eo f e x c e l l e n tp h o t o s e n s i t i z e r s t h em o s ti m p o r t 聪tr e s u l t sa 托8 sf o l l o w s ： i t a k i n gp qa st h em o d e lc o m p o u n d , h f 6 - 3 1 0 ( d ) a n ds c r fm e t h o d sh a v eb e e n e m p l o y e di oe x p l o r et h es o l v e n te f f e c to fp q i t w a sf o u n df i r s t l y 也观t h ep o l a z s o l v e n t sl o w e r e dt h eb a r r i e r sa n dw e r ep r o p i t i o u st ot h ep t s e c o n d l y , t h ed i p o l e m o m e n to ft h em o l e c u l ei nt h ep o l a rs o l v e n t si sh i g h e rt h a ni nt h eg a s i ti sc o n c l u d e d t h a tt h eh y d r o g e na t o mt r a n s f e ri se a s i e ri np o l a rs o l v e n tt h a ni nn o n p o l a rs o l v e n t ；t h e l a r g e rt h ep o l a r i t yi st h ee a s i e rt h ep r o c e s st oo c c u r , m 山东师范大学硕士学位论文 i i h f 6 - 3 1 0 ( d ) a n ds c r fm e t h o d sh a v eb e e ne m p l o y e dt oe x p l o r et h es o l v e n t e f f e c to ft h ed i f f e r e n ts u b s t i t u t i o n so fp qi ni p tp r o c e s s i tw a sr e v e a l e df i r s t l y , t h e h e i g h to fd tb a r r i e r sc o r r e l a t e dn o to n l yw i t ht h ev a r i a t l l c , eo fc h a r g ef o rl a b i l e h y d r o g e nb u ta l s ow i t ht h ed i p o l em o m e n t , s ot h e yb e c a m et h ee f f e c t i v ea n ds i m p l e p a r a m e t e r st ot h e o r e t i c a l l yd 圆瓢蛐妇p q p s 邛tb a r r i e r f i n a l l y , i tw a sf o u n dt h a t t h ei f tb a r r i e ro f t h es u b s i t i m f i o n s 砒t h er 4p l a c ew a sl o w e ri nt h ep o l a rs o l v e n t b yn o w , a l t h o u g ht h ep r o c e s so fh y d r o g e na t o mt r a n s f e rh a sb e e ns t u d i e d a b s o l u t e l y , t h em e c h a n i s mo ft h ep h o t o s e n s i t i z a t i o nh a sn o tb e e ns o l v e d a c c o r d i n gt o m e c h a n i s mo f t h ep h o t o s e n s i t i z e r , t h ep h o t o s e n s i t i z a t i o nm e c h a n i s m so f t h eh y p o c r e l l i n ao 均h a v eb e e ne x p l o r e d b yu s i n gd e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y ( d f t ) a n d t i m e - d e p e n d e n td f t t os t u d yb e h a v i o r so fe x c i t e ds t h es o l v e n te f f e c t sh a v eb e e n t a k e ni n t oc o n s i d e r a t i o nb ye m p l o y i n gt h es e r f - c o n s i s t e n tr c a g 缸o nf i e l d ( s c r f ) m e t h o d w i t hp o l a r i z e dc o n t i n u u mm o d e l c m ) i i ke n e r g yt r a n s f e r 丘 o me x c i t e dt r i p l e th at ot r i p l e to x y g e nc 趾t a k ep l a c e w h i c h i sas o l f f e o f t h ef o r m a t i o no f s i n g l e to x y g e n i i t h ee l e c t r o nt r a n s f e rc a no c c u rb e t w e e nt w ot r i p l e ts 协船o fh ai na q u e o u s s o l u t i o n 0 n c ct h _ eh a _ i sf o r m e d , t h eh aa n i o nr a d i c a lm a yi nt u r nd o n a t ei t sa e l e c t r o nt om o l e c u l eo x y g e nt op r o d u c es u p e r o x i d ea n i o ni na q u e o u ss o l u t i o n i i i t h ed i r e c tt r a n s f e ro fe l e c t 啪f r o mh at om o l e c u l eo x y g e nt of o r ms u p e r o x i d e a n i o ni si m p o s s i b l ea tp r e s e n tc a l c u l a t e dc o n d i t i o n s t h ep h o t o s e n s i t i z i n gm e c h a n i s mo f t h en aa n dt h ee f f e c t so f h a l o g e ns u b s t i t u t i o n0 1 1 t h ep h o t t o t o x i cr e a c t i o n sh a v eb e e ne x p l o r e d t h em a i nr e s u l t sa 弛豁f o l l o w s ： i i no x y g e n - f r e om e d i a , t h e # o m - a a m a g eo f n aa n dh a l o g e ns u b s t i t u t e st od n ai s m o r el i k e l ya r i s e sf r o mn a s + r a t h e rt h a nf r o mt is t a t eo f n a s i i i no x y g e nm e d i a , t h ed e - e x c i t a t i o ne n e r g i e so f n aa n dt h eh a l o g e ns u b s t i t u t e dn a a r ee n o u g ht op r o v i d ea g o o d9 0 哦eo fs i n g l e to x y g e n f o rn a a n dt h es u b s t i t u t e dn a i nt h et r i p l e ts t a t ec a n tb ea b l et oo x i d i z eb y0 2 s ot h e yc a n n o tg e n e r a t es u p e r o x i d e a n i o nr a d i c a l sb yad i r e c tp r o c e s s b u ti nw a t e rw h e nt h en ai sr e d u c e d , t h eo x i d i z i n g p o w e ro f0 2i se n o u g ht oe x t r a c ta ne l e o t m nf r o mt h ed r u g h o w e v e rt h er e d u c e d h a l o g e ns u b s t i t u t e sc a n n o tg e n e r a t et h es u p e r o x i d ea n i o n si na l ls o l v e n t s w et h u s i v 山东师范大学硕士学位论文 c o n c l u d et h a tt h ee f f e c t so ft h eh a l o g e ns u b s t i t u t i o n0 1 1t h ef o r m a t i o no fs u p e r o x i d e r a d i c a la n i o n 矾n e g a t i v e b u tt h e ya 旭s i m i l a rt on ao nt h es i n 9 1 e to x y g e ny i e l d k e y w o r d s ：p e r y l e n e q u i n o n o i dp h o t o s e n s i t i z c r ( p q p ) ，p e r y l c n e q u i n o n o i d 口0 3 ， h y p o c r e l l i nao n ) ，n a p h t h a z a r i n 烈a ) ，i n m u n o l e c u l a rp r o t o nt r a n s f e r 凹1 ) ， s o l v e n te f f e c t , q u a n t u mc h e m i c a lc a l c u l a t i o n v 独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得( 注：如 没有其他需要特别声明的，本栏可空) 或其他教育机构的学位或证书使用过的材 料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意 学位论文作者签名：前露钨 导师签字鳓 l 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解堂燕有关保留、使用学位论文的规定，有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅 本人授权越可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在 解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：督召冷 签字日期：2 0 0 7 年5 月习日 字：膨鳓 签字眺z o o 尹叩、 山东师范大学硕士学位论文 第一章引言 i i 论文工作的背景和意义 光敏作用( p h o t o s e n s i t i z a t i o n ) 又称为光动力学作用( p h o t o d y n a m i ca c t i o n ) ，是指 利用一种能够吸收光线并能把吸收的光能传递给反应物的物质引发反应的过程。 在化学上就表现为物质受到氧化而降解，其中直接吸收光的染料称为光敏剂 ( p h o t o s e n s i t i z e r ) ，受作用的物质称为基质( s u b s t r a t e ) 。 光动力疗法( p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ，简称p d t ) 是一种用于恶性肿瘤和癌症治 疗的新型l 临床技术，且近些年来，在抗病毒、光动力农药方面也已有成功的应用 p d t 的基础是靶体中生物物质的光敏氧化它的基本方法是：将光敏剂输入 人体，在一定时间后，以特定波长的光照射肿瘤部位，通过一系列光化学和光生 物学反应，在分子氧的参与下，产生单态氧和或自由基，氧化破坏组织和细胞中 的各种生物大分子，使肿瘤细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗 目的 光动力疗法的优势在于它的高效性和安全性，光敏剂分子相当于催化剂，一 个光敏剂分子一分钟内可产生上千个高反应活性的活性氧分子作用于靶分子；另 一方面，由于光疗中需要光敏剂和光的同时参与，故可获得双重选择性，这种选 择性的大小取决于光敏剂在靶体组织中的分布选择性和光能的空间定位程度，因 而避免或减少了对正常组织的伤害。 i i 1 光疗机制 p d t 的作用机制可分为化学机制和生物机制。 p d t 的化学机制已经被广泛而深入的研究，现在普遍认为化学机制包括i 型 机制和型机制【l 】。光敏剂吸收光以后，首先被激发到寿命很短的单重激发态， 然后经系间窜越到三重激发态，三重激发态相对单重激发态更稳定，寿命更长， 因而光敏反应通常通过三重态进行。在光敏剂的三重激发态将发生两种类型的反 应( 图1 1 ) 。 山东师范大学硕士学位论文 ij “v s e n s 。 r a d i c a l s 丑型l l3 曼n s 旦! ! 翌1 0 2o r0 2 - i。t s s u c ，b ：s 是仃n a t t e 。2 i 。二 1 1 2 光疗药物 选择性的光敏剂和与光敏剂相匹配的光源是光疗领域的两个重要因素。随着 激光技术和光纤技术的发展，光疗的光源和传导技术问题已经解决，因而，对光 敏剂的选择就成为该领域的关键问题 理想的光疗药物应具有以下特点： l 、光毒性高，暗毒性低，对人体无害或副作用较小。 2 、有较高的三重态量子产率，对癌细胞有较强的杀伤能力 3 、在光疗窗d ( 6 0 0 9 0 0 n m ) 有强吸收 2 山东师范大学硕士学位论文 4 、在溶液中不聚集，有合适的脂水分配比，能有选择性的与癌细胞亲合在 一起，在正常器官和皮肤中分布较少和不发生积累。 5 、原料易得，易分离纯化，便于工业化规模生产 6 、可与其它诊断或治疗手段同时使用。 血卟啉衍生物( h p d ) 被称为第一代光疗药物，是目前被批准临床使用的唯一 光疗药物一p h o t o f z i ni i 的主要成分。h p d 具有抗肿瘤细胞的选择性和杀伤力等优 点，但也存在着某些严重的缺陷：如：组分复杂、红外吸收弱、体内代谢慢、副 作用强等。因此，研究具有优良光敏活性的新型光敏剂成为光动力治疗领域一项 十分迫切的任务。近些年来光化学家们开展了许多对非卟啉化合物的研究，其中 包括葸醌类化合物( a n t l l 均q u i n o n e s ) ，茈醌类化合物( p e r y l e n e q u i n o n e s ) 、吩嗯嗪类化 合物( p h e n o x a z i n e s ) 、吩噻嗪类化合物( p h e n o t h i a z i n e s ) 、吖啶化合物( a c r i d i n e s ) 、花 菁染料( c y a n i nd y e s ) 、酞菁倒1 t h a l o c ”n i n ) 及一些正离子染料i s “2 1 p p ：r ，r 产一c h - ( 】- 1 2 h p ：r i r 2 = - c h ( o h ) c h h p d ：r h r 产- c h o a c ) c h i h v o ：r i ，r 2 - - c h ( o h ) c x l - 一c h - c h 2 p c ：r 1 。r ，- c h s c h # _ i n h ；) c o o h 】c 心 图1 2 卟啉类光敏剂的分子结构 花醌类光敏剂( p e r y l e n e q u i n o n o i dp h o t o s e n s i f i z e r , 简称p q p ；或 p c * y l c n e x l u i n o n o i dd e r i v a t i v e s ，简称p q d ，结构见图1 3 ) ，包括竹红菌甲素 ( h y p o c r e u i na 简称h a ) 、乙素( h y p o = e l l i nb ，简称i - m ) 、金丝桃葸酮( h y p e r i c i n , 简 称h y p ) ，尾孢素( c e r e o s p o r i n , 简称c p ) 等，由于近年来发现它们具有良好的光敏 杀伤肿瘤细胞和艾滋病病毒的能力，颇受关注，有望发展成为新一代光疗药 物以治疗肿瘤、爱滋病等顽症【1 5 】。与血卟啉衍生物相比，p q p 具有很多优势， 如原料易得、易纯化、不易聚集、三重态量子产率高、单线态氧量子产率高、光 毒性高、暗毒性低、体内代谢快、大大降低了对正常组织的损伤【9 1 2 j 6 1 。深入的研 究还发现p q p 的应用范围不仅在于光疗，更重要的应用领域还有抗氧化、光电转 山东师范大学硕士学位论文 化、分子探针等嘲，另外，作为新兴光敏农药的研究也正受到科学工作者们的重 视唧 1 2 研究现状及进展 近些年来，国际国内许多课题组对p q p 的光物理、光化学、光生物等进行 了大量的研究“3 - 5 2 1 。其中，对p q p 分子内质子传递及分子结构修饰方面的研究成 为近年来研究的热点，下面分别介绍一下这两方面的研究进展 1 2 1 p q p 的分子内质子传递 物质分子结构决定其功能，p q p 优良的光敏活性源于它独特的分子结构由 图1 3 可以看出，p q p 至少存在两个分子内氢键，而且在各种状态( 基态、激发 态、自由基等) 都可存在分子内质- t 递( i n t r a m o l e c u l a r p r o t o n t r a n s f e r , 简称口d 过程l l v 2 6 1 这些结构特点决定了p q p 的如下物理、化学特性： 镑镑 图1 3p q p 的分子结构 山东师范大学硕士学位论文 ( 1 ) 结构稳定 酸性及中性条件下p q p 的分子内氢键得以保持，因而光、热稳定性都非常 好，但碱性条件下由于分子内氢键破坏，光稳定性显著降低。 ( 2 ) 三重态量子效率高 由于s l 斗t l 系间窜跃是非辐射弛豫过程，需要分子内各原子振动的耦合才 可高效率地进行，p q p 的l f r 特性使这一弛豫途径相对于辐射弛豫途径大大增强， 结果使p q i , 的三重态量子效率非常高，一般在0 8 左右【l q 众所周知，大多数 光敏反应均在三重态进行，因此这保证了p q p 具有优良的光敏特性。同时因办 p t 过程对p q 光敏性能的决定性影响，使p q 成为p q p 的活性中心，这为p q p 进行结构修饰，在不影响光敏活性的前提下合成不同取代基的p q p 奠定了基础。 ( 3 ) 激发态酸性增强 由光化学的基本规律可知酚羟基在激发态酸性增强，尤其在单重态增强更 显著。p q p 的酚羟基也有这种特性，解离到环境中的质子也增多，从而使周围 环境的p h 值降低1 2 7 - 2 9 1 。这一特性可引起细胞凋亡和干扰病毒的增殖，因此使 p q p 增加了一条光敏机制1 2 9 , 3 0 ，类似效应在常用光敏剂中尚不多见 ( 4 ) 在溶液中不聚集 由于p q p 的分子内氢键很强，因而不会通过形成分子内氢键缔合在一起， 因此在溶液中基态没有缔合现象，这是它优子卟啉、卟吩等其它常用光敏剂之处 p q p 的异构化伴随着分子内质子传递过程。近年来这一现象引起越来越多的 兴趣，这是因为某些p q p 的弹t 过程有许多特点1 2 6 1 ，如：受环境影响较小，溶剂 效应、动态溶剂化作用等对此过程影响甚微；m t 没有隧道效应；由于存在分子 内氢键，排除了分子间的质子传递。这些特点使得p q p 的口t 过程异常简单，因 而是检验现有质子传递理论的理想模型体系。鉴于i p t 过程在化学和生物学中的 特殊地位，p q p 的这一特性深受重视不是偶然的。 深入研究还发现，不同的p q p 的口p t 过程里现不同特点如：h a 和h y p 的m t 就有明显不同，主要表现在：前者的球t 时间常数为5 0 2 3 0 p s l 2 2 1 ，而h y p 的响应数值为6 - 1 2 p s l 3 1 】；h y p 的i p t 过程中无氘代效应，而h a 有氘代效应1 2 4 1 。 显然要从根本上阐明p q p 的i p t 过程，仅靠实验是不够的。因为这一过程异常迅 速，且模式复杂，给实验结果的分析带来很大困难。而且若要研究其它状态，如 山东师范大学硕士学位论文 正、负离子自由基的i p t ，实验就更难实现了 理论计算研究在这一领域有其独特的优势。近年来理论上分别利用半经验和 从头算方法对p q p 的口t 过程进行了一系列的计算研究i t s , 1 9 3 2 , 3 3 1 ，得到的主要结 论有：1 p q 在单重激发态i p t 势垒相比基态显著下降，而三重激发态i p f 势垒 与基态相近2 ，p q 的正、负离子自由基也可迸行口p t 过程，且势垒远低于p q 基 态时m t 过程的势垒。3 通过对p q p 系列模型化合物口t 过程的计算证明侧环 和侧链对i p t 势垒影响很小，并得到了基态p q p 的i p t 势垒与反应活性区相关参 数的一系列线性关系。4 p q 除了在基态i p t 过程中偶极矩只有略微变化外，其 弛状态的循极矩均变化较大5 t , q 豹枣r 过程率偶极矩变化与氢原予龟萄豹变 化并不一致，因此其i h t 势垒随溶剂极性增加而下降并不能说明这一过程中氢原 子的电荷有显著变化。6 在国际上首次建立了p q pi p t 势垒与溶剂极性的关系 式，并以此对国外同行的数据进行了理论分析，求得p q p 在溶剂极性为零时的玎p 1 r 势垒和偶极矩等参数。 1 2 2 p q p 的结构修饰【3 “刀 p q p 作为研究新型的光敏剂有很多优点，但实体肿瘤的治疗中不仅要求光敏 剂有较高的光疗效率，在光疗窗口( 6 0 0 一9 0 0 衄) 有强吸收，而且光敏剂在肿瘤组 织中应具有选择性和亲和力、适当的脂水兼溶性、保持或增强了光敏剂的光动力 学功能等特点，以结构修饰的方法寻找更为优良的光敏剂成为近年来工作的重点 6 l r 瞻r f 由舷i 哪琏喀r2 r , 4 t t b r 3 盈岛吧蟊l - 赶砖| s o f4 岛玛嘈田 ，囊晤 5r l _ a 毛o r e a m i r s c 球o o t t t t r ei g 球日o 咂 6 p e t 嘲o m m 7 r ，s ( a l 妇0 r 脚船凹& i s 0 喁k 0 h 0 r 严- s ( 0 蚴2 0 b 图i ap q p 部分衍生物的结构 t t i b 唾 1 1 庙咖 山东师范大学硕士学位论文 近些年来，实验上合成了一系列具有长波吸收和脂水兼容的衍生物。这些衍 生物既证明了p q p 的可修饰性，也提供了一系列性能更为优良的光敏剂。总的来 说，p q p 反应位点主要有：芳环、酚羟基、醌羰基、七元环和甲氧基下面分别 列出了相应修饰物的结构和光物理、光化学性质 ( 1 ) 5 位或8 位取代反应主要有卤代反应，光磺化反应和巯基化合物的 光反应，分别得到5 位，8 位或5 ，8 位修饰物( 图1 4 ) 。 ( 2 ) 与金属离子的络合反应。由于醌羰基氧上孤对电子的存在再加上靠位 羟基花醌合适的空间构型，使得p q p 可与i i a 族、i i i a 族及过渡金属离子发生络 合反应，这些络合物的水溶性和红外吸收均优于母体分子。图1 5 为h a 与铝离 子的络合物a l p - 姒 1 3 图1 5h a 与铝离子络合物的结构 ( 3 ) 七元环上的取代反应 1 4r - c i 2 c o o h 1 5r , q ：1 1 2 c h 2 c o o h 1 6p c h 2 ( c 珏3 ) c 0 0 珏 1 7 图1 6p ( f 部分七元环上取代物的结构 ( 4 ) 2 位脂肪氨基取代，h a 与正丁胺的反应 7 山东师范大学硕士学位论文 1 s 图i 7p i q p2 位脂肪氨基取代物的结构 表1 1p q p 修饰物的吸收光谱、单线态氧量子产率以及半醌负离子自由基、超氧阴离子 由基、羟基自由基产生的相对效率和细胞半致死量 8 山东师范大学硕士学位论文 a ) 将竹红菌乙素的s e n s , 0 2 ，h o 。的相对效率o 也) 设为1 ，其他衍生物的r e 值以此为参考 1 3 论文的研究内容及方案 1 3 1 该研究领域中存在的问题 由于近年来计算机技术及分子模拟技术的长足发展，计算化学的精度和效率 也都随之有了突飞猛进的发展，所以有关目前花醌类光敏剂的理论研究也取得了 很多进展，解决了一些实验中的谜团，但此领域还存在着相当多的闯题亟待解决： 1 溶剂对p q p 的光敏和生物活性影响很大，但理论研究目前只局限在气相 上，对于此类物质溶剂效应的研究只有简单的逻辑推理。 2 为了提高花醌类光敏剂的光敏活性，在实验中对竹红菌素进行了结构修 饰，提高了其红外吸收、细胞毒性、两亲性、三重态量子产率等与光疗密切相关 的性质。但到目前为止结构修饰的方向仍只依赖于经验和实验测试，存在很大的 盲目性，仍没有能指导结构修饰的规律性结论。 3 还有一个关键问题就是：花醌类光敏剂的反应机理还有待进一步的研究。 为了阐明溶剂效应对茈醌类光敏剂i h t 过程的影响，我们对藐醌类光敏剂的 活性中心花醌( p q ) 的分子内氢传递进行了研究，为了探寻不同修饰基团对茈醌类 光敏剂光敏活性的影响，我们以p q 为分子母体设计选取了不同的取代基作为 修饰基团，计算讨论了溶剂效应对取代了的花醌类光敏剂光敏活性的影响及其规 律。 为研究花醌类光敏剂的光敏反应机理我们对竹红菌甲素( h a ) 在水、三氯甲 烷、空气中的光敏化过程进行了计算。我们还对萘醌( n 舢及其卤代物的光敏化过 程进行了研究。 1 3 2 研究内容及方案 针对本领域存在的问题，制定了以下的研究计划： 山东师范大学硕士学位论文 1 用高水平的量子化学计算方法h f 6 - 3 1 g ( d ) 对p q 母体基态的玎盯过程进 行研究，考虑到溶剂效应的影响，我们采用连续介质模型( p c m ) 的方法对p q 在 溶液中的i p t 过程进行了研究讨论它分别在气相和溶液中不同的氢传递势垒， 以及极性溶剂对p q 分子结构和偶极矩等参数的影响。 2 同样采用p c m 模型对p q 各取代物在气相和不同溶液中的i p t 过程进行 了研究，讨论不同极性的溶剂、不同取代基以及取代基大小对其p t 过程的影响， 希望能够找到可以用来表征溶液中玎p 1 r 过程的参数以及在溶液中反应的一般性规 律 3 为更好的了解花醌类光敏剂的反应机理，我们采用密度泛函及含时密度泛 函的理论对竹红菌甲素，萘醌及其卤代物进行了研究，为了迸一步探索控制产生 单重态氧和超氧阴离子自由基的步骤，并对光敏剂不同基态，激发态进行计算。 对于菲醌类光敏剂分子内氢传递的计算，计划采用髓方法，前人已经证实 这种方法可以较准确的描述菲醌类光敏剂分子内氢传递过程 对于光敏反应机理的研究，计划采用密度泛函理论对光敏反应过程进行研 究。 具体的操作步骤为：在c h e m o f f i c e 画图程序中生成初始的分子结构，并利用 其中的m m 2 方法进行初步优化，将得到的图形文件转化成g a u s s i a u 输入文件进 行计算 在计算方法上，先采用小基组进行初始优化，以此优化得到的构型为起点再 进行较高级别的计算，在研究对象上，先从最简单的模型结构开始优化，再逐步 增加侧链，并考察不同的侧链伸展方向，找到最稳定的构型 参考文献： 【l 】o o l l n i c k , k ，a d v a n p h o t o c h e m ，1 9 6 8 ，瓦1 【2 】s m i 也，kc d ) ，踟s c i e n c eo f p h o t o b i o l o g y , p p 7 9 , p l o n u mp r e s s , n e w y o r k , 1 9 8 9 f 3 】m o a nj j p h o t o c h e mp h o t o b i o l b ：b i o l , 1 9 9 0 , 工5 2 1 【4 】a 也甄乩c ta 1 ，j = c l i n i n v 口t ，1 9 8 9 , 船，1 1 3 7 嘲h e n d e r s o nr w , d o g , m yt j ，p h o t o c h e mp h o t o b i o l , 1 9 9 2 , 5 5 , 1 4 5 闸v a u x d l , s t r a s s e ra ，p r o c n a t l a c d a s c i 【瑚，1 9 9 6 ，9 3 ，2 2 3 9 山东师范大学硕士学位论文 【刀w e b b e rj ，l u oy ，c r i l l y j p h o t o c h e mp h o t o b i o l 髓b i o l , 1 9 9 6 , 3 5 2 0 9 【8 】李唆亭基铡惬萼坞谲床1 9 9 7 ，1 7 , 1 6 7 【9 】张红雨，张志义宜亩基嬖毋稃学芬厩1 9 9 9 , 7 ，4 1 【i o j p h nd s p i k e s p h o t o c h e m p h o t o b i o l1 9 8 6 ，4 3 , 6 9 1 【1l 】d a v i dk e s s e l p h o t o c h e m p h o t o b i 0 1 1 9 8 8 。4 7 , 2 4 1 【1 2 d i w u , z ，l o w n , j w jp h o t o c h e m p h o t o b i o l ? c h e m 1 9 9 2 6 9 , 1 9 1 f 1 3 】h u d s o nj b ，i m p e r i a l 、h a u g l a n dr ee te 1 p h o t o c h e mp h o t o b i o l , 1 9 9 7 , 醪3 5 2 【1 4 1m i l l e rgb r o w nkn a n 州a i , e te 1 p h o t o c h e mp h o t o b i o l , 1 9 9 7 ，6 5 ，7 1 4 【1 5 】h i r a y a m aj ，k 卿il k e b u e h ih i l - w o nk w o n p h o t o c h e mp h o t o b t o l , 1 9 9 7 , 6 5 , 6 9 7 【1 6 】d i w u , z ；l o w n , j w jp h o t a e h e m p h o t o b i o la ：c h e m 1 9 9 2 ，6 4 ，2 7 3 【1 7 】丘勇，宋心琦，纪学遁撼1 9 9 3 。j 。2 1 【i s c h e r t d z , w 啦d b 2 枫h y , t a n g b c h e m p 助l e f t 2 0 0 2 ；3 5 3 ，1 1 9 【1 9 】张红雨