（应用化学专业论文）噁二嗪类杀虫剂的合成及创制研究.pdf

大连理上人学硕士学位论文 摘要 茚虫威( i n d o x a c a r b ，7 - 氯2 ，5 一二氨- 2 ( 甲氧羰基) 【4 一( 三氟甲氧基) 苯基】氨基1 羰基伸i 并 1 ，2 一e 1 ，3 ，4 1 1 1 憩- - 嗪一4 a ( 3 打) 羧酸甲酯) 是美国杜邦公司2 0 0 1 年上市的手性 富集的嗯二嗪类钠通道阻断荆，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，但对人类、环境、作物 j n t l z 孳巴标生物安全；其特点是结构新，在作物收获前用药限制时间短，作用机理独特， j _ j 量低，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一，目前嚼二嗪类杀虫剂的创制已成为研究 热点。 奉论文以纣氯苯乙酸为原料，经过酰化、付一克烷基化、开环氧化、酯化、 d i c k m a n n 缩合、选择性不对称羟基化、西弗碱生成、缩合、加氢脱保护基、酰化反应 全合成了茚虫威，反应总收率2 9 5 ，产品( + ) 茚虫成经反向手性一h p l c 分析 e e = 7 1 1 。同时丌发了采用水合肼和氯甲酸苄酯为原料，合成中间体肼羧酸苯甲基 酯，并对溶剂、反应物料比、物料浓度、反应融闻、温度等因素的影响进行了考察，得 到的肼羧酸苯甲基酯纯度- 9 8 ，收率8 0 7 ：用固体光气合成了中间体( 氯羰基) 4 一 ( 三氟甲氧基) 苯基 氨基甲酸甲酯，产品纯度 9 9 ，反应总收率8 。所有产品经 m s 、1 h - n m r 分析鉴定结构正确。 此外，本文对咏二嗪类其它杀虫剂进行了创毒研究。以茚虫威为先导化合物，运用 生物电子等排原理设计了茚虫威的吡啶类似物7 - 氯- 2 ，5 一二氢2 一【( 甲氧羰基) 【2 - 氯，吡 嚏基臻基】羰基】茚并【l ，2 - e i ，3 4 】嗯二嗪4 a ( 3 曰) 一羧酸甲酯和7 - 氯2 ，5 一j ：氢一2 ( 甲 氧羰基) 【2 - f j f _ i 基一6 一氯一吡啶基】氨基】羰基】茚并【l ，2 - e l i l ，3 , 4 1 嗯二嗪4 a ( 3 日) - 羧酸甲酯， 并经过1 3 步反应进行了全合成，产品通过高分辨m s 和h - n m r 进行了初步确定。 关键词；茚虫威；嘎二嗪；创制；固体光气：杀虫剂 咏二嗪类杀虫剂的合成及创制研究 r e s e a r c ho n s y n t h e s i s a n d e vo l u t i o no fo x a d i a z i n ei n s e c t i c i d e s a b s t r a c t i n d o x a c a r b ( m e t h y l7 - c h l o r o - 2 ，5 - d i h y d r o 一2 - ( m e t h o x y c a r b o n y l ) 4 - ( t r i f l u o r o - m e t h o x y ) - p h e n y l a m i n o l c a r b o n y t 一i n d e n o 1 ，2 - e 1 ，3 ，4 o x a d i a z i n e - 4 a ( 3 伪一e a r b o x y l a t e ) ， a t y p i c a l o x a d i a z i n ei n s e c t i c i d e ，i sd i s c o v e r e db yd up o n ta san e wc l a s so fc h i r a ls o d i u mb l o c k e ra n d c o m e si n t ot h em a r k e ti n2 0 0 1 a sab r e a d s p e c t n m _ 】t i n s e c t i c i d ei n d o x a c a r bc o m b i n e sa f a v o u r a b l ee n v i r o n m e n t a lp r o f i l e ，w h i c hi n c l u d e ss a f e t yt oh u m a n b e i n g s ，e n v i r o n m e n t ，c r o p s a n dr l o r l d r o n ec m a t w e s ，w i t h e x c e p t i o n a la c t i v i t yo nl e p i d o p t e m i n d o x a c a r bh a sc h a r a c t e r i s t i c s o fn e w s t r u c t u r e ，s p e c i a lf u n c t i o nm e c h a n i s ma n dl o wd o s a g ew h i c h m a k ei to n eo f p r e f e r r e d s u b s t i t u t e sf o ro r g a u o p h o s p h o r u si n s e c t i c i d e ，a n di th a sb e e nh o tr e s e a r c h e da l lo v e rt h ew o r l d ， i nt h i s s t u d i e s ，i n d o x a c a r b i s s y n t h e s i z e db yt e ns t e p sw i t ht h er a wm a t e r i a lo fp - c h l o r o p h e n y l a c e t i c a c i da n da c h i e v e dt h et o t a l y i e l d o f2 9 5 a n dt h ee e v a l u eo f r + ) i n d o x a c a r b r e a c h e st o 7 1 1 b ys e p a r a t i o nb y r e v e r s e dc h i m l - t i p l c i n t e r m e d i a t e h y d r a z i n e c a r b o x y l a t e i s s y n t h e s i z e db yu s i n gh y d r a z i n ea n db e n z y lc n o m f o r m a t ea s r a w m a t e r i a l s ，e f f e c t so fr e a c t i o nc o n d i t i o r ms u c ha ss o l v e n t ，r a t i oo fr e a c t a n t s ，c o n c e n t r a t i o n ， t e m p e r a t u r ea n dr e a c t i n gt i m eo ny i e l da l es t u d i e d t h ey i e l do f h y d r a z l n e c a r b o x y l a t ei s8 0 7 a n dt h e p u r i t y i so v e r9 8 a n o t h e ri n t e r m e d i a t e m e t h y l ( c h l o r o c a r b o n y l ) 【4 - ( t f i f l u o r o m e t h o x y ) p h e n y l c a r b a r n a t e i ss y n t h e ：s i z e du s i n gb i s ( t r i c h l o r om e t h y l ) c a r b o n a t ei n s t e a d o f p h o s g e n ew i t ht h ey i e l do f 6 0 8 a n d t h e p u r i t yo f o v e r9 9 t h em i l de x p e r i m e n tw i t hg o o d s e l e c t i v i t y s h o w st h a tt h es u b s t i t u t i o nc a na v o i dt h e p o i s o no fp h o s g e n e a l lc o m p o u n d s s y n t h e s i z e d a r ec h a r a c t e r i z e db ym e a n so f m sa n d h - n m r t h ee v o l u t i o no fo t h e ro x a d i a z i n es e c t i c i d e si si n v e s t i g a t e d m e t h y l7 - c n o m - 2 ，5 - d i h y d r o 一 2 - ( m e t h o x y c a r b o n y l ) 2 一c h l o m - p y r i d y l a m i n o c a r b o n y l i n d e n o 1 ，2 】 1 ，3 ，4 】o x a d i a z i n e - 4 a ( 3 h ) c a r b o x y l a t e a n d m e t h y l7 - c h l o r o 一2 ，5 一d i h y & o 一2 一 ( m e t h o x y c a r b o n y l ) 6 - c h l o r o - 2 - m e t h y l p y r i d y l a m i n o 】c a r b o n y l i n d e n o 1 ，2 一】 1 ，3 ，4 l o x a d i a z i n e - 4 a ( 3 h ) 一c a r b o x y l a t e a r e d e s i g n e d a c c o r d i n g t ob i o i s o s t e r i s ma n da r et o t a ls y n t h e s i z e d mt w oc o m p o u n d sa r ei d e n t i f i e db yh i 曲 r e s o l u t i o nm sa n di h - n m r k e yw o r d s ：i n d o x a c a r b ：o x a d i a z i n e ；e v o l u t i o n ：t r i p h o s g e n e ；i n s e c t i c i d e s 一 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究 工作及取得研究成果。尽我所知，除，文中特别加以标注和致谓 的地方 外，论义中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得 大连理工人学或其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作 的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢 意。 作者签名：j 要 日期：丝堑：理 大连理工大学硕士学位论文 引言 农药的发明是人类科技发展史中的一个重要历程碑，各种病、虫、草窖对人类社会 所造成的，“重危害是触目晾心的，人们已经意识到农药和医药一样都是人类文明和社会 进步的保护伞。杀虫剂是农药的主要种类之一，占我因总农药品种数的5 0 以上，总产 量的6 0 以上。进入二十一世纪后，由于各困对环保意识的不断强化，杀虫剂征向低 毒、超高效广谱、高选择性、延缓抗性和保护生态环境、生物合理方向发展。近年来， 新型手性杂环杀虫剂作为杀虫剂研究开发的一大热点，方兴未艾，新的品种不断问世。 在很多情况下，使用光学纯杀虫剂所带来的经济以及环境方面的优越性是十分明显的： 方面可以减少用量，提高滑眭，降低原药生产、储存和运输的成本；同时还可以减少 施药所带来的副作用和毒性以及使人们更确切地了解其作用方式。因此，各国的农药工 作者部相继在光学活性农药的研究方面给予了极大的关注，使之逐渐成为杀虫剂化学的 主要研究方向之一。 茚虫威是嗯二嗪类杀虫剂的个典型代表，是由杜邦公司开发的新型手性富集的杂 环杀虫剂，具有结构新，作用机理独特，用量低，对几乎所有鳞翅目害虫都有效而对人 类、环境、作物和非靶标生物安全等特点；此外，茚虫威在作物收获前用药限制时间 短，适合害物综合管理体系，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一，已成为目前的研究 热点和受到广泛关注的产品。 本论文以对氯苯乙酸为原料，经过酰化、付一克烷基化、开环氧化、酯化、酯缩 合、选择性不对称羟基化、西弗碱生成、缩合、加氢脱保护基、酰化反应全合成了嗯二 嗪类杀虫剂茚虫威，并开发了茚虫威全合成中的重要中间体胼羧酸苯甲基酯和( 氯羰 綦) 4 一( 三氟甲氧基) 苯基 氨基甲酸甲酯的合成工艺，且对反应收率的影响因素进行 了深入的探讨。此外，本论文对喏二嗪类其它杀虫剂进行了创制研究，合成了茚虫威的 吡啶类似物7 一氯一2 ，5 - 二氢一2 一 【( 甲氧羰基) 【2 - 氯一吡啶基 氨基】羰基】茚并【1 ，2 一e l 1 ，3 ，4 】嗯 二嗪_ 4 a ( 3 h ) 羧酸甲酯和7 - 氯- 2 ，5 二氢2 【( 甲氧羰基) 【2 一甲基一6 - 氯一毗啶基 氨基 羰基 茚并【l ，2 一e l 1 ，3 ，4 j 嗯二嗪- 4 a ( 3 h ) 一羧酸甲酯，以期在后续进行的杀虫活性试验中 能显示良好的结果。 噬二嗪类杀虫剂的合成及创制研究 1 综述 1 1 杀虫剂的研究进展 1 1 ，1 杀虫剂的发展概述 杀虫剂是农药的主要种类之一，在我国，杀虫剂的品种数占总农药品种数的5 0 以 上，产量占农药总产量的7 0 以上，其发展主要经历了以下几个阶段：( i ) 低效，以无机 农药为主，如砷制剂、汞制剂；( i i ) 安全低效，以天然杀虫剂为主，持效期短，对环境安 全，但有些品种对哺乳动物高毒：( i i i ) 高效高残留，以有机氯杀虫剂为主，不易代谢： ( m 高效低残留，以有机磷、氨基甲酸酯杀虫剂为主，在环境中易代谫f 降解，但对大多 数哺乳动物有高的急性毒性：( v ) 高效低毒低残留，大多数为类天然产物杀虫剂，如类除 虫绱酯、类烟碱杀虫剂等，以及一些偶然合成筛选出的与天然产物作用机制相同的杀虫 剂；( v i ) 高效高选择性低毒低残留，现阶段主要为昆虫生长调节剂，不但x c n 艚l 动物安 全，对天敌亦有选择性u - 8 。 目前杀虫剂应用的发展趋势，从品种的药效方面，向低毒、高效、超高效、延缓抗 性和保护生态环境、生物合理方向发展：从剂型方面，向高效能、多样化方向发展；从 施药技术方面，从“地毯式喷洒”向雾滴控制技术对靶喷洒方向发展f 9 。“。 1 ，1 2 光学活性杀虫剂的合成与分离 光学活性杀虫剂的合成途径主要有三种 1 3 - 1 7 】：( i ) 以具有光学活性的天然物为起始原 料不经消旋直接制取目的化合物；( i i ) “光学分割”法，以适当的不对称原料为非对称 立体异构物来分离外消旋体，或用酶的催化反应所谓“光学分割”法制得一个对映体； r 外消旋体 【外消旋体 不对称原料 8 8 非对映立体异构物坌塞目的物 ( 1 ) s s 上l i = 1 的物( 光学活性)( 2 ) ( i i i ) 和j 用不对称合成反应直接合成光学活性中间体或目的化合物。 光学活性杀虫剂的分离主要有两种：( i ) 在高效液相色谱手性固定相上的分离嘲， 此法不会发生被分离溶质高温构型变化或破坏生物活性等：柱容量高，具有发展成实验 室和工业规模对映体制备分离技术的巨大潜力。高效液相色谱直接拆分包括手性固定相 法和手性流动相添加剂法；( i i ) 用高效毛细管电泳进行手性拆分口o - z 2 l ，此法分离效率高， 2 大连理1 人学硕十学位论文 分离模式多，手性样品和试剂消耗量少，操作简单和分析速度快等特点，是一门特别适 于手性分离研究的技术。 1 1 - 3 立体化学在农药的应用前景 立体异构化学农药在手性生物系统中的立体选择性已经引起了人们的充分认识，利 用各种手性合成和分离技术包括利用天然光学活性物质直接制取、加入拆分试剂和利用 其自身理化性质进行化学物理拆分，特别是近年来发展起来的利用特殊金属催化荆化学 不对称合成和利t 】酶、微生物的生化不对称合成、分离技术成功地开发和商品化了大量 的手性化合物，j “泛地应用于杀虫剂、杀菌剂、除草剂等领域；对于农药的立体异构体 在生物体内的作用特点、代谢方式，人们也有了较为深入的认识，这些研究也会促使人 们进一步了解化合物与靶标之间的作用机制，使化学农药的开发从随机筛选向定向合成 发展。同时单种异构体化合物的使用减少了化学农药向环境中的投放量和对环境的污 染，一些困家在药品的重新登记中已经严格规定仅允许某些单种异构体的使用，随着环 保法规的同益严格，技术手段的不断进步，相信这一领域的研究将会更加活跃。 1 2 嘿二嗪类杀虫剂的创制 嗯二嗪类杀虫剂足由杜邦公司开发的新一类杂环杀虫剂，它具有超高效、高选择 性、低残留等特点，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一。嗯二嗪类杀虫剂以钠通道为 主要靶标，对神经元n a c h r s 及g a b a 受体等具有多重作用。嗯二嗪类杀虫剂的新颖结 构、独特的作用机理和高效低毒的优越性使其成为杂环杀虫剂研究中的一大热点。 1 2 1 嚯二嗪类杀虫剂( 茚虫威) 的f i , j $ , l i l t 程 作为钠通道阻断剂型杀虫剂，茚虫威的先导化合物是r t t 3 4 2 1 ( 1 ，其中r = m e ， r l = c o , m e ) 。r i t 3 4 2 1 是j a c o b s o n 在2 0 世纪7 0 年代所发现的吡唑啉类化合物的基础 上通过改变取代基于1 9 8 4 年发现的，它对鳞翅类和鞘翅类昆虫有好的杀虫活性，对哺 乳动物毒性较低，土壤降解速率也较快；但此类化合物在生物体内的积累及对非靶标生 物的毒性等；4 j f j 题却一直未能解决。基于以上优点，研究者们运用生物电子等排、侧 链闭环等优化理论，对吡唑啉的结构进行了逐步优化，经过吲哗( 2 ) 、缩氨基脲 ( 3 ) 、哒嗪( 4 ) ，最终发现了嗯二嗪( 5 ) 结构，再经过前药设计理论得到了杀虫剂 茚虫威 2 4 , 2 5 ，见图1 1 。 以吡唑啉型化合物( 1 ) 为先导化合物研究时发现，将1 位的氮原子和3 位的碳原 子对调，生成的羧酰胺化合物( 1 - 2 ) 与已知的吡唑啉杀虫剂有着惊人的相似，羧酰胺 化合物完整的保持了吡唑啉的功能性，但是温室和田问测试发现，这类杀虫剂缺少昆虫 一3 日g 二嗪类杀虫剂的合成及创制研究 控制所需要的足够残留，因而未进行进一步的研究o6 】。l a 1 i ：n 等通过吡哗啉的x 一射线晶 体结构分析可知，n 一2 位通过分子内氢键完整的保持了一个平面兀一构型，而吡唑啉4 位 的取代基r 则伸在平面以外。从理论上推理认为将吡唑啉的4 位和芳基的3 位连接起来 一。呵p 。 。吨 c a r b o x a m i d e s1 - 2o x a d i a z i n e s 5p y r i d a z i n e s4 图1 1 钠通道阻断剂型杀虫剂的结构演化 f i g 1 1e v o l u t i o no f t h es t r u c t u r e o f t h es o d i t m lc h a n n e l b l o c k i n g i n s e c t i c i d e s 构成吲畔环( 2 ) 能有效的锁定平面构型。实验证明确实如此，而且在吲唑环中引入氧 原子可增加杀虫活性田l 。d a u b 等在后续的研究中尝试将吲唑化合物中的毗唑啉环打 开，同时进行缩环改造得到了缩氨基脲( 3 ) 【2 ”。缩氨基脲类化合物对昆虫的选择性与 伸在平面外的r 取代基密切相关，如r 取代基由4 - t - p h 换成m e 时，作用的对象从鳞 翅目昆虫转变为了甲虫；而结构中苯胺芳环上的取代基对杀虫剂在土壤中的残留时间及 代谢分布有很大影响，j _ jb r 代替o c f 3 杀虫剂在土壤中的残留时问将下降一半 2 4 l 。这 些结果激励研究者们找到对哺乳动物安全和环境友好的广谱杀虫剂。构效关系的研究表 明，环的大小会影响杀虫活性。对缩氨基脲进行侧链闭环的优化，得到的六元环哒嗪类 似物( 4 ) 由于平面分子内氢键的影响，与吲唑、缩氨基脲有着合理的交迭。实验证实 哒嗪类杀虫剂肘鳞翅类昆虫有异常的活性。对作物也有很好的保护作用，但是该类化合 物溶解性差以及不适宜的土壤特征阻碍了它的进一步发展 2 9 j 。 一4 3凸叽 0 n鞋 。 | i 盼 大连理_ r 大学硕士学位论文 基于对钠通道阻断剂型杀虫剂的药效团的认识，为了进一步解决环境可持续和生物 体内积累的问题，研究者们利用生物电子等排理论，将哒嗪环3 位的亚甲基换成氧原 子，得到了嗯二嗪( 5 ) ，这种新型化合物十分符合药效团的要求并且更具柔性，能与 活性靶点更好地结合3 。后期实验表明，嗯二嗪杀虫剂杀虫效率高：在土壤中半衰期时 间短，降解速度快；并且在很大程度上减轻了生物体内的积累问题【3 l 】。由于苯胺上的 h 原子很不稳定，根据前药设计理论，用甲氧羰基代替h 原子，可提高化合物的稳定性 和改善其脂溶性，从而得到目标化合物茚虫威。 表1 1 二嗪类杀虫剂和咏二嗪类似物的比较 t a b l e 1 2 c o m p a r i s o n o f d i a z i n e i n s e c t i c i d e a n d i t s o x a d i a z i n ea n a l o g u e 1 2 2 嗯二嗪类杀虫剂的结构活性关系( s a r ) 研究 综合1 2 1 的研究结果。钠通道阻断剂型杀虫剂的药效团模型被认为如图1 2 所 刁o x 射线结构分析表明，游离的n i l 基团和n - 2 的氮可以形成分子内氢键，由此可设 置一个理想的立体化学取向并完整保持分子的平面构型。分子的这种构型被认为是杀虫 剂的激活位点之一，如果这种分子内的氢键不存在，杀虫剂的活性将消失。桥连基团 a l 和a 2 对锁定药效团在最佳取向起着重要作用，它们可以限定x ，y 的终端，使其达 到一个较优化的结构。桥连基团a - 和a 2 通常为碳、氮或氧原子，以a i 和a 2 的原子数 之和为3 最佳，其中a l ，a 2 1 或2 。 角取代基r 对分子的活性和选择性起着重要的作用，可以是较大范围内的任意取 代基，包括烷基、芳基、烷氧羰基、含杂原子的烷基等，其中r = 4 f p h ，c o o m e p h ， c o o e t , e t 4 - c i p h ，m e ，i - p r ，c o o i p r ( 按活性排列) 。芳环上的取代基x 和y 与分 子的代谢密切相关，以亲脂性的、小的吸电子对位取代基有利，如x = c i ，b r , o c h 2 c f 3 ， c f 3 f ，o c f 3 h ，a l k y hy = o c f 3 c f 3 b r , o c 盯2 c i f o m e ，n 0 2 ，a l k y l 。 ，5 嗯二嗪类杀虫剂的合成及创制研究 在最佳守问方向上缱够限 制兑构造的任意的桥连原了 o p t h m a lb r i d g i n ga t o m st or e s t r a i nc o n t - r m a t i n ni no p t i m u ms p a t i a lo r i e n t a t i o n 束脂性的、小的吸电于 取代基；4 或5 位取代优 r 6 或7 位取代 s m a l l ，l i p o p h i l i ce l e c t r o n w i t h & a 州n gs u b s t i t u c n t s 4o l - 5s u b s t i t u t i o nb e t t e r t h a l l6o r7s u b s t i m t i o n x 】，b r ，o c h 2 c b ，c n ) f ，o c f 3 h ，a l k y i 际二：忑习 l ! ! 坐竺! ：! i 。 较大拖田内的任意取代蕈包括烷基、 芳基、烷氯强基、音杂坂了的烷基等 l a r g es c o p eo f o p t i n n a l l ys u b s t i m t e dg r o u p si n c l u d i n ga l 蚺1 址皿，h e t e r o a r t ，a l k o x y c a r b o n y l ，e t c r = 4 f p h , c o o m e p h , c o o e te t 4 c i p k m e i - p r ，c o o l - p r 在昂件的空间方向上能够限 黜要裟。b r m a t i o t ti no p t i m u ms p a t i a lo r i e n t a t i o n 、，r 一一 亲脂性的、小的吸电f 取代 基：对位取代优于问位取代 s m a l l ，l i p o p h i l i ce l e c t r o n w l | h 由a w i n gs u b s t i t u c n t s y = o c f l c f l b r ，o c h f 2 c l f o m e ，n o ，a l k ) l ， p a r 驴m e t a 1 3 茚虫威简介 图1 2 钠通道阻断剂型杀虫剂的药效基团 f i g 1 2 p r o p o s e dp h a r m a c o p o r e o f s o d i u mc h a n n e lb l o c k i n gi n s e c t i c i d e s 茚虫威( i n d o x a c a r b ，商品名全垒打a n u n a t e 。、安打a v a t a r 9 ) 是嗯二嗪类杀虫剂的 一个典型代表，也是第一个商业化的嗯二嗪类钠通道阻断剂型杀虫剂，其化学名称为7 一 氯2 ，5 - 二氢- 2 一【 ( 甲氧羰基) 【4 - 4 ( 三氟甲氧基) 一苯基】氨基】羰基 茚并 1 ，2 一e l i l ，3 ，4 】嗯二 d d 蒋洲3 n 、汀o l x “u x 2 c o o c h 3 i n d o x a c a r b x = h n d e c a r b m e t h o x y l a t e d m e t a b o l i t e ，d c j w 图1 3 茚虫威及其n 1 去甲氧羰基代谢物( d c j w ) 的结构 f i g1 3t h e s l a u c t u r eo f i n d o x a c a r ba n di t sn - d e c a r b m e t h o x y l a t e dm e t a b o l i t e ( d c j w ) - 6 仟g瓣 淘h船 唧 大迮理火学硕1 ：学位论文 嗪- 4 a ( 3 ) 一羧酸甲酯( m e t h y l7 - c h l o r o 一2 ，5 - d i h y d r o 一2 - ( m e t h o x y c a r b o n y l ) 4 一( t r i f l u o r o - m e t h o x y ) p h e n y l a m i n o c a r b o n y l i n d e n o 1 , ；2 e u ，3 ，4 o x a d i a z i n e - 4 a ( 3 4 ) 一c a r b o x y l a t e ) ，见 翻1 3 。 茚虫威曾在1 9 9 6 年英困作物保护会议上进行过介绍，随后于1 9 9 8 年首先在西班牙 推广用于葡萄，此后在匈牙利、瑞士、南非和西非获得批准，并计划在法国、意大利、 希腊和荷兰上市，已在巴西、印度及巴基斯坦推广用于棉花。该品种已在我国申请行政 保护，商品名为安达1 3 2 j 。 1 3 1 茚虫威的理化性质 茚虫威原药为白色粉状固体，分子式c 2 2 h 1 7 c 1 f 3 n 3 0 7 ，分子量m w = 5 2 7 8 ，熔点 m p ，= 1 4 0 0 0 c ，蒸汽压9 8 x1 0 。9 p a ( 2 0o c ) ，2 5 1 0 。8 p a ( 2 5o c ) ，密度d = 1 4 4 9 m l ( 2 0 0 c ) ，k o wl o g p = 4 6 5 ，h e n r y 常数6 ( 1 0 p am 3 m o l 。溶解度( 2 5 ) ：废水小于 0 2 m g l ：甲醇3 9 l ：l f 庚烷1 7 2 m g m l ；正辛醇1 4 5 m g m l ；二甲苯1 1 7 m g m l ：乙腈 1 3 9 m g m ；乙酸乙酯1 6 0 m g m l ；二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺大于2 5 0 9 l 。稳定性 水解d t 5 0 大于3 0 天( p h - 5 ) ：3 8 天( p h = 7 ) ；1 天( p i t = 9 ) d 3 1 o 1 3 2 茚虫威的商业制剂 茚虫威的商、l k 制剂目前主要有两种： ( 1 ) 全垒打”( a m m a t e 。) ，3 0 全垒打水分散粒剂，每克含有效成分3 0 0 m g ； ( 2 ) 安打”( a v a t a r ”) ，1 5 安打悬浮剂，每升含有效成分1 5 0 9 。 1 3 3 茚虫威的毒性 茚虫威原药大鼠急性经口l d 5 0 1 7 3 0 m g k g ( 雄) 、2 6 8 m g k g ( 雌) ；兔急性经皮 l d 5 0 大于5 0 0 0 m g k g ；鹌鹑急性经1 3l d s i ) 9 8 m g k g ：野鸭l d 5 0 ( 5 天) 5 6 2 0 m g k g ；鹌鹁 l d 5 0 ( 5 天) 8 0 8 m g k g ；虹鳟l d 5 0 ( 9 6 小时) o 6 5 m g l ；蜜蜂l d s o ( 4 8h ) 2 3 3 3 1 1g 只( 经 口) 、1 3 4 ”g 只( 接触) ；蚯蚓l d 5 0 ( 1 4 天) 大于1 2 5 0 m g k g 土。原药对兔眼睛和皮肤无 刺激：在3 0 5 0 9a i 1 i i l 2 剂量下对有益生物、动物等很少或无副作用。制剂大鼠急 性经口i d s 0 1 8 6 7 m g k g ( 雄) 、6 8 7 m g k g ( 雌) ；大鼠急性经皮l d 5 0 大于5 0 0 0 m g k g ，无 致癌、致畸和致突变性。 1 3 ，4 茚虫威的应用 ( 1 ) 茚虫威的适1 i = i j 作物 蔬菜如甘蓝、芥蓝、花椰类、番茄、茄子、辣椒等： 瓜类如黄瓜、小胡瓜、莴苣等； 7 嗡二嗪类杀虫剂的合成及刨制研究 果树如苹果、梨树、桃树、杏、葡萄等； 棉花、甜玉米、马铃薯等。 ( 2 ) 茚虫威的防治对象 茚虫威对几乎所有鳞翅目害虫都有效，如棉铃虫h e l i o t h i sa f m i g e r a 、菜青虫 p i e r i s r a p a e 、烟青虫t t e l i o t h i sa s s u l t ag u e n e e 、小菜蛾p l u t e l l ax y l o s t e l l a 、甜菜夜蛾 l a p h y g m ae x i g u a h u b n e r 、斜纹夜蛾p r o d e n j al i t u r a 、甘蓝夜蛾b a r u t h r # l b r a s s z o o 、油菜银纹夜蛾a r g y r o g r a m m a 栅抬、棉花金刚钻翠纹e a r i a sf a b i a 、李小 食心虫g r a p h o l o t h af u n e b r a n at r e i t s c h e k e 、棉花棉大卷叶螟s y l e p t ad e r o g a t af a b r 招i u s 、 节果蠹蛾l a s p e y r e s i ap o m o n e l l a 、葡萄卷叶蛾s p a r g a n o t h i sp i l l e r i a n a d e n i se t s c h i f f e r m u l l e r 、马铃薯块茎蛾p h t h o r i m a e ao p e r c u l e l l a 等。 ( 3 ) 茚虫威的应用技术 防治菜青虫，每亩用3 0 全垒打4 4 4 8 9 或1 5 安打8 8 1 3 3 m ! ( 有效成分 1 3 2 6 9 ) ； 防治小菜蛾和甜菜夜蛾等，每亩用3 0 全垒打4 4 4 8 9 或1 5 安打8 8 1 7 6 m l ( 有效成分1 3 2 6 9 ) 。根据害虫危害的程度，可采取连续2 3 次施药，每次间隔 5 7 天。 防治棉铃虫，每亩用3 0 全垒打6 6 8 8 9 或1 5 安打1 3 5 1 7 6 m t ( 有效成分 2 o 2 6 9 ) 。依棉铃虫危害的轻重，以间隔5 7 天连续2 3 次施药。 为防止害虫抗性出现，可在防治小菜蛾、棉铃虫等害虫时与其它不同作用机理的杀 虫剂交替使用，可延缓抗性产生。使用全垒打时可加入0 1 o 2 ( 容积比) 表面活 性剂，用药量可降低。喷液量每亩人工2 0 5 0 l ，拖拉机7 1 0 l ，飞机1 2 l 。施药应 选早晚风小、气温低时进行，气温高于2 8 0 c 、空气相对湿度低于6 5 、风速大于5 m s 时 应停止施药。 1 4 茚虫威的特点及作用机理 1 4 1 茚虫威的特点 茚虫威具有结构新，作用机理独特，用量低，对几乎所有鳞翅目害虫都有效而对人 类、环境、作物和非靶标生物安全等特点；此外，茚虫威在作物收获前用药限制时间 短，适合害物综合管理体系，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一，已成为目前的研究 热点和受到广泛关注的产品【3 4 】。 一8 一 人连理t 大学硕士学位论文 ( 1 ) 结构新颖：茚虫威是嚼二嗪类杂环杀虫剂的一个典型代表，分子中包含一个 手性中心，外消旋混合物被手性t t p l c 分离后，得到的单对映体做杀虫活性检测，结果表 明( + ) 一单对映体的活性是外消旋体的两倍，而( 一) 一单对映体没有生物活性，见图 1 。4 。 n d o x a c a r b ( r a c e m l c ) 工了“+ c o o c h a 卜) 一i s o m e r 2 x m o r ea c t i v e 图1 4 茚虫威对映异构体的分离 f i g 14s e p a r a t i o no f i n d o x a c a r be n a n t i o m e r s ( - ) - i s o m e r ( 2 ) 杀虫谱广：茚虫威是- - 0 0 广谱性杀虫剂，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，此 外，对部分刺吸式口器害虫亦有良好的防效。 ( 3 ) 高效速杀，持效期长：茚虫威对各龄期幼虫的致死中浓度差异极小，具有相 同防效，在推荐低用量下对大龄幼虫依然具有优越的防治效果；害虫通常在喷药后数小 时内即停止取食，且不可恢复，在1 2 ：天内死亡；茚虫威具有非常优异的作物保护作 用，对作物的叶、花、果保护效果突出，持效期可达7 1 4 天。 ( 4 ) 作用机理独特：茚虫威具有触杀和胃毒作用，其本身对害虫毒性较低，进入 昆虫体内后能被迅速活化并与钠通道蛋白结合，从而破坏昆虫神经系统j f 常的神经传 导，昆虫接触和取食药剂后，0 4 h 内即停止取食，并伴随协调能力下降( 可导致幼虫 从作物上落下) ，一般在药后2 4 6 0 h 内死亡。 ( 5 ) 低毒低残留，采收间隔期短：茚虫威属于低毒农药，而且在作物上的残留极 低，喷药后1 2 h 即可进入用药区，在欧洲和美国对叶菜类和果菜的采收安全间隔期为 l 3 灭；茚虫威低毒低残留的特点非常适合无公害蔬菜的生产。 ( 6 ) 稳定性好，耐雨水冲刷：茚虫威具有耐紫外光、耐高温、耐雨水冲刷的特 性。茚虫威在水中的溶解度低，因而不易被雨水冲刷，在通常情况下可以抵挡得住中等 强度的降雨，能够保留足够的有效成分来提供良好的作物保护效果。 9 嗯二嗪类杀虫剂鼢合成及创制研究 ( 7 ) 对环境和非靶! 标生物安全：茚虫威杀虫作用的选择性好，对哺乳动物、鸟类 和鱼类的毒胜很低，对有益昆虫猫蝽、大眼睛、小花蝽、姬猎蝽、蜘蛛、捕食螨、寄生 蜂等影响都很小，对空气、土壤、水环境安全，属“低风险”农药。 ( 8 ) 适用于综合防治：茚虫威由于其独特创新的作用机理、与现有的其它杀虫剂 无交互抗性存在、对天敌和有益螨安全等特性，非j 常适合于害虫综合防治计划。例如， 最近科学家研究发现，茚虫威与拟除虫菊酯类杀虫剂之问存在负交互抗性，对菊酯类杀 虫剂抗性的田问棉铃虫种群对茚虫威更加敏感，并证实这种负交互抗性是由于抗拟除虫 菊酯类杀虫剂的棉铃虫体内有更强的酯酶活性，而这种酯酶将促进茚虫威在昆虫体内活 化成对昆虫有更强毒性的代谢物从而增加茚虫威对棉铃虫的毒性1 3 5 3 6 ，无疑茚虫威与菊 酯类杀虫剂间的负交互抗性在现有抗性害虫的治理中有巨大的应用潜能。 1 4 2 茚虫威的作用机理 大多数杀虫剂是调节神经受体和离子通道的神经毒素 2 7 l ，如高丙体六六六等杀虫剂 阻断g a b a a 受体会引起过度兴奋p 菩j ；吡虫啉等较新的杀虫剂能阻断神经n 乙酰胆碱受 体口9 j ；滴滴涕和拟除虫菊酯类杀虫剂是钠通道阻断剂，它们通过调制钠通道的门控动力 学使通道长期处于开放的状态，从而引起钠电流的时间延长而导致膜的去极化和反复放 电。嗯二嗪类杀虫剂对钠通道、神经元n a c h r s 及g a b a 受体具有多重作用，其中钠通 t t x rn a c h a n n e t t x sn a + c h a n n e l 5 i t i s 图1 5 茚虫威和d c j w 对小鼠d r g 神经元的n ( 钠通道不可逆性阻断的研究 f i g 1 5 l n d o x a c a r b a n d d c j w i r r e v e r s i b l yb l o c k l v r xs o d i u r n c h a n n e l s o f r a t d r gn c l t r o n s 1 0 f 人连理j 大学硕：学何沦文 道是茚虫威及其体内水解n 去甲酯基代谢物d c j w ( 1 2 ) 的主要靶标。l a p i e d 等1 4 q 研 究认为茚虫威与局麻药利多卡因( 1 i d o c a i n e ) 具有相同的作用位点，但作用方式与拟除 虫菊酯类和滴滴涕完全不同。 根据神经生理学和神经毒学的研究发现，是d c j w 而并非茚虫戚本身对昆虫体内 钠通道起阻断作用。d c j w 能够抑制昆虫神经细胞的电压门控钠通道，阻断昆虫体内 的神经冲动传递，使昆虫不能进食，最后导致麻痹和死亡【4 2 ：3 1 。d c j w 对电压依赖性钠 通道强的阻断作用与二氢吡唑类十分相似但不完全相同：二氢吡哗和d c j w 都容易与 失活状态的钠通道难逆性结合( 见图1 5 ) ；但是二：氢吡唑类在发生阻断作用时不改变 静息膜电位和输入电阻，此外，由于二氢毗哮类化合物中的某些结构单元可以抑制电压 依赖性钠通道中的胰蛋白酶或n 溴乙酰胺处理的神经调制，因此二氢吡唑和除失活状 态以外其他状态的电压依赖性钠通道的相互作用也不能排除，这些都与茚虫威和d c j w 的作用0 i 同m ”j 。 o h h o h 2 c t t x 图1 6 河豚毒素t 1 x 的结构 f i g , 1 6 t h es t m c 眦o f t e l r o d o t o x i n c l q x ) l a p i e d 等f 4 0 1 首次利用全细胞膜片钳技术研究了d c j w 对昆虫河豚毒素 ( t e t r o d o m x m ，t 1 x ，见图1 6 ) 敏感性神经电压依赖性钠通道的阻断作用，发现 d c j w 能够诱导膜电位超极化( 见图1 7 ) ，使输入电阻增加( 钠电导减小，输入电阻 增加，见图1 8 ) ，静息电位增大。d c j w 的诱导超极化反映了背景钠离子通道的更 迭，其中包括驱使膜电位到达阙电位和确定脊未成对中位( d o r s a lu n p a i r e dm e d i a n ， d u m ) 神经元的放电类型【4 ”。此外，研究中还发现，d c j w