妊娠期用药段钊PPT课件.ppt

妊娠期用药,西安交通附属医院大学第二医院妇产科段钊,1,妊娠期用药问题受到重视的原因,1.化学合成药物的不断增加，新药的出现，发现致畸形作用药物逐渐增加。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射线对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。,2,典型事例（）,1.Thalidomide反应停(沙利度胺）：镇吐效果好，早孕应用、1956-1960年应用。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短或完全缺失，致畸率20%（海豹儿）：德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例德国6000例，日本1000例。,3,4,典型事例（）,2DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇其女性子代25%生殖道畸形，1%随后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用,5,典型事例（）,3药物性耳聋20世纪90年代，我国由于药物致哑儿童达180万，药物致聋占60%，约100万，并每年增加2-4万。原因：抗菌素致聋，氨基甙类（卡那霉素，庆大）占80%，新霉素滴耳冲洗伤口可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素，阿司匹林等可发生耳聋性。,6,人类畸形的原因（）,遗传20染色体异常5环境因素10放射1感染2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质4-5多因素/不明65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，唇裂等）,7,妊娠期用药率较高,妇女妊娠前6个月内用药40-90%妊娠第2-3个月用药20%妊娠期平均用药3.8个处方（Heinonen等，1983）,8,9,药物对胎儿毒性的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。,10,药物对胎儿毒性的判断,二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度1.受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2.受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常，此为“致畸形高度致敏期”。,11,药物对胎儿毒性的判断,3.受精第9周后对各器官的影响9周后其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但对神经系统、生殖系统以及牙齿，尤其神经系统的发育为持续的。第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例，智力障碍，不孕症。,12,药物对胎儿毒性的判断,三、受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体遗传因素的影响六、同时受其它化学药物的影响同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。,13,事实上对胎儿发生畸形的原因目前还没有很清楚地认识，有三分之二的畸形不能确切的查明原因。很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。3到5由子宫内感染造成，而另外有3到5则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。仅有很小的一部分，大约占总数的1到2，被认为与妊娠期间的药物使用有关,14,15,16,FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类,A有人类研究证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药，例如多种维生素等。B在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类，大环内酯类。,17,C对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。D已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和苯妥英钠,18,X已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。有确切的证据表明可造成胎儿异常，在妊娠期禁止使用。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。,19,为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠3个月内，最好不用C，D，X级药物，出现紧急必须用药，应尽量选择A，B级药物。,20,产程中用药对新生儿的影响,足月妊娠进入产程时，胎儿已经发育成熟，不存在致畸的危险，但在产程中用药要考虑对新生儿的影响。例：孕妇肌注利血平，新生儿鼻塞，产程中应用氯丙嗪，导致呼吸抑制。产程用药注意从开始用药到胎儿娩出的时间，避开药物在胎儿体内浓度最高时娩出胎儿。如：杜冷丁，肌注后血药最高峰2-3小时，最好胎儿用药后1小时内或4小时后娩出，药物的副作用最低。,21,药物致畸的机制,目前不清楚。已知的致畸药物具有两个特点：1药物本身通过胎盘，直接或者以代谢产物作用于胎儿。2在不引起母体严重中毒的剂量下，有选择的干扰胎儿发育。,22,对动物实验致畸的评估问题,所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。动物可发生致畸作用而人类则无。,23,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物,血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-convertingegzymeinhitors）酒精（Alcohol）氨甲喋呤（Aminopterin）雄激素类（Androgens）白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛,24,香豆素(Coumarin)抗凝剂环磷酰胺(Cyclophosphamide)丹那唑(Danazol)乙底酚(Diethylstilbestrol)异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮,25,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物,锂（Lithium）抗精神病一度用于治疗风湿病他巴唑（Methimazole）治疗甲亢青霉胺（Penicillamine）苯妥英（Phenyltoin）,26,放射性碘(Radioactiveiodine)四环素(Tetracycline)三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛丙戊酸钠(Valproicacid)抗癫痫病,27,妊娠期常用药物,28,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗菌素：青霉素族PenicillinsB头孢菌素族CephalosporinsB、C红霉素ErythromycinB(替代青霉素过敏)甲硝唑MetronidazoleB国内？呋喃妥因NitrofurantoinB（泌尿道）,29,磺胺类SulfanmidesB四环素类TetracyclinesD万古霉素VancomycinC甲氧苄氨嘧啶TrimethoprinC(TMP)磺胺增效剂,30,氨基糖甙类AminoglycosidesD奎诺酮类FluoroquinolonesC环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染)诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可逆的关节病)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株)孕期误服此类药物不是终止妊娠的指征,31,氨曲南AztreonamC(菌克单)(单环类抗菌素)泰能Imipenem-cilastatinC(伊米配能),32,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗真菌氟康唑FluconazoleC伊曲康唑ItraconazoleC两性霉素AmphotericinB灰黄霉素GriseofulvinD(治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常),33,硝酸咪康唑（达克宁栓）(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期在阴道局部用药。WilliamsObstetrics20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol1998178:203-211,34,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗病毒药：无环鸟苷（阿昔洛韦）AcyclovirC用于herpsvirus（疱疹病毒）Varicella-zostervirus（水痘病毒）更昔洛韦GranciclovirC利巴韦林（病毒唑）X禁用（男性也要禁用）,35,治疗HIV感染B或CZidovudine齐多夫定拉米夫定奈韦拉平,36,妊娠期常用的药物FDA分类,抗原虫及蠕虫类：氯喹ChloroquineC抗药疟林丹LindaneC疥疮甲苯咪唑MebendazoleC驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫),37,噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药息疟定PyrimethamineC(乙胺嘧啶)治疟、弓形体螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体,38,退热镇痛药,阿斯匹林AspirinC对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛B萘普生Naprixen孕晚期禁用B布洛酚IbuprofenB吲哚美辛Indomethacin消炎痛B,39,妊娠期常用的心血管药物FDA分类,地高辛DigoxinC心衰常用药奎尼丁QuinidineC室上心动过速室性心律不齐肾上腺素能阻滞剂C（blockers）心得安Propranolol室上心动过速慢性高血压,40,局麻药（也用于抗心律失常）B/C利多卡因lidocaine抗心律失常妥布卡因Tocainide普鲁卡因Procainamide,41,钙通道拮抗剂CCailciumChannelAntagonists硝苯地平Nifedipine（心痛定）冠状动脉扩张剂戊脉安Verapamil(异博定),42,血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾）（卡托普利）妊娠期禁用抗高血压药甲基多巴MethyldopaC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH,43,妊娠期常用的利尿药剂FDA分类,双氢氯噻嗪HydrochlothiazideC(双氢克尿塞）速尿FurosemideC保钾利尿药螺内酯、安体舒通C,44,妊娠期常用的抗凝剂FDA分类,肝素Heparin常规用的C分子量4000-30000kd不通过胎盘低分子B分子量4000-6000kd不通过胎盘,45,香豆素类CoumarinD华法林（Warfarin）对胎儿不良作用(头三个月，15-25)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓链激酶StreptokinaseC尿激酶UrokinaseB,46,抗癫痫药物,KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:合并癫痫者，畸形率为70无癫痫者，畸形率为30癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率,47,导致致畸原理与叶酸缺乏有关,抗癫痫药物阻止叶酸代谢服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有叶酸扑痫酮Primidone缺乏卡马西平Carbamazepine（Donaldson,1989）丙戊酸Valproicacid,48,已有很多报告（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。癫痫孕妇使用抗癫痫药物时应补充叶酸，但每日剂量不能超过1mg，否则可诱发癫痫。妊娠后致畸率下降，神经管畸形（动物及人）。英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。,49,用药时间问题,在早期妊娠时用药致畸率升高在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同（Annegers等，1978）多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍（Hauser等，1990）,50,抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形,大畸形小畸形先天性心脏病智力低下口面裂面部器官距离过远神经管缺陷（指）发育不良小头,51,治疗精神药物,包括：镇静药、催眠药、焦虑药、抗抑郁药、抗精神药、,52,苯并二氮卓类（Benzodiazepines）,对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：包括安定是否致畸，尚有争论（裂颚、肢体异常），呼吸抑制（Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形（St.Clair,1992）,53,苯并二氮卓类（Benzodiazepines）,三唑安定AlprazolumD（阿普唑仑）氯硝安定ClonazepamC氯羟去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠宁ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羟安定OxazepamC,54,三环类抗抑郁剂,抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间。该类药尚可发生体位性低血压，严重时影响子宫胎盘血流。,55,三环类抗抑郁剂（TricyclicAntidepressants）,阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多虑平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD,56,抗精神病药物（Antipsychotics）,氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫哒嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索哒嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羟派氯丙嗪PerphenazineC（奋乃静）氨砜噻吨ThiothixeneC,57,三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奋乃静FluphenazineC,58,抗肿瘤药物,环磷酰胺（Cyclophosphamide）D有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等氨甲喋呤（MTX）X有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽,59,违禁药物（IIIicitDrugs）,美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。如此估计每年则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响。,60,酒精（Alcohol）,在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒:(Little,1989)中等度酒精成瘾每日约含纯酒精2-3两胎儿酒精综合症常出现在饮酒3两/日者，发生率自1:10,000(1979)迄今已上升至6:10,000胎儿酒精综合症：先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常：鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻,61,在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮7次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多（Holzman等，1995）。哺乳类动物实验，证实给以相当于人4两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。,62,烟草,已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。,63,大麻（Marijuana）实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（Amphetamines）拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。（Hennonen等，1983）,64,去甲麻黄碱（Methamphetamines）未发现致畸率增加Little等，1988但IUGR发生率增加Ramin等，1992可卡因（Cocaine）对母亲胎盘早剥增加4倍（Shiono等，1995）对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。,65,海洛因（Heroin）其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、早产儿死亡率升高。美沙酮（Methadone）用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高。以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。,66,麻醉性镇痛药,1杜冷丁：作用高峰为肌注后40-50分钟，静脉5-10分钟。可以引起新生儿呼吸抑制，胎儿心动周期变异消失，呼吸性酸中毒和神经行为的改变。肌注后2-3小时副作用最强。2吗啡：该药易透过早产儿血脑屏障，禁用于早产儿，对母儿呼吸制止作用较强，易引起恶心，呕吐。,67,3芬太尼因可以迅速通过胎盘，对胎儿有呼吸抑制，全麻中胎儿娩出后使用，在第二产程中经硬膜外间隙注入50-100ug，可起到良好的镇痛效果。4镇痛新能加强宫缩，缩短第二产程，较大剂量应用，可使血压轻度上升，心率加快，有呼吸抑制作用。,68,非甾体抗炎症药物,水杨酸钠类（Salicylates）该药用者甚多，Streissguth等（1987）曾对1,000名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告（Sibai等，1988）合并羊水过少、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。32周前应用。,69,非甾体抗炎症药物,布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen）萘普生（甲氧萘丙酸，Naproxen）消炎痛（Indomethacin）早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。,70,视黄醛类,维生素A5,000IU/日无害，量过多可以致畸美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在25,00050,000