（化学工艺专业论文）几种吡啶氯代衍生物的合成工艺研究.pdf

摘要 本文主要研究了2 氯5 三氯甲基吡啶、2 一氨基5 氯吡啶以及2 氨基4 氯吡啶中间体4 氯2 一吡啶基甲酰胺的合成。全文共分五个部分：绪论、2 氯5 三氯甲基吡啶的合成研究、 4 氯- 2 - 吡啶基甲酰胺的合成研究、2 氨基5 氯吡啶的合成研究以及结论与展望。 以3 - 甲基毗啶和氯气为原料在固定床中反应，制各了2 氯5 三氯甲基吡啶。研究了反 应温度、催化剂活性组分z n c l 2 的含量、平均停留时间和3 甲基毗啶与氯气物质量的比对 2 氯- 5 一三氯甲基吡啶收率的影响，给出了较好的工艺条件。同时对3 甲基吡啶环上氯化反 应机理进行了研究。 在2 - 氨基- 4 - 氯吡啶的合成中，设计了以2 一甲基吡啶为原料反应路线，成功合成了2 氨 基4 氯吡啶的中间体4 一氯- 2 吡啶基甲酰胺 在2 - 氨基5 - 吡啶的合成中，设计了以2 氨基吡啶为原料的反应路线，成功合成了2 氨 基- 5 氯吡啶。 三个毗啶中间体的成功合成和相关合成工艺的研究，为工业化生产奠定了基础的同时也 为其它吡啶类化合物的合成提供了重要的参考价值。 关键词：固定床、2 氯5 三氯甲基吡啶、2 氨基- 4 氯毗啶、2 氨基5 氯吡啶 竺! 坐兰! a b s t r a c t i nt h i st h e s i s ，t h e s y n t h e s i st e c h n o l o g i e s o ft h e 2 - c h l o r o - 5 - 1 r i c h l o r o m e t h y l p y r i d i n ep 2 - a m n o - 5 - c h l o r o p y r i d i n ea n d4 - c h l o r o - 2 - p y r i d i n e c a r b o x y l i ca c i da m i d ew h i c h st h ei n t e r m e d i a t e o f2 一a m i n o - 4 - c h l o r o p y r i d i n e ms t u d i e d i ti n c l u d e st h ef o f i o w m gf i v ep a r t s ：i n t r o d u c t i o n , l h e p r o d u c t i o no f 2 - c h l o r o - 5 - i r i c h l o r o m e t h y l p y r i d i n e ，t h ep r o d u c t i o no f t h e2 - a m i n o - - 4 - c h l o r o p y r i d i n e , t h ep r o d u c t i o no f 2 - a m i n o - 5 - c h l o r o p y r i d i n ea n dc o n c l u s i o n 2 - c h l o r o - 5 - t r i c h l o r o m e t h y l p y r i d i n ew a sp r e p a r e dw i t h3 - m e t h y l p y r i d i n ea n dc h l o r i n ea s 血e r e a c t i o nm a t e r i a l si n t h ef i x e db e d t h ee f f e c t so f r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，c o n t e n to f a c t i v e c o m p o n e n ti nc a t a l y s t , a v e r a g er e s i d e n c et i m ea n dt h er a t i oo f 3 - m e t h y l p y r i d i n et oc h l o r i n eo nt h e y i e l do f 2 - c h l o r o - 5 - t r i c h l o r o m e t h y l p y r i d i n ew e r es t u d i e d t h em e c h a n i s mo f c h l o r i n a t i o no f 也e r i n go f 3 - m e t h y l p y r i d i n ew a l s os t u d i e d ar o u t eo f p r o d u c i n g2 - a m i n o - 4 - c h l o r o p y r i d i n ew i t h2 - m e t h y l p y r i d i n ea st h er a w m a t e r i a l w a sd e s 岫n e d t h ei n t e r m e d i a t eo f 2 - a m i n o - 4 - c h l o r o p y r i d i n e - - 4 - c h l o r o - 2 p y r i d i n e c a r b o x y l i ca c i d m u i d ew a s p r e p a r e ds u c c e s s f u l l y ar o u t eo f p r o d u c i n g 2 - a m i n o - 5 - c h l o r o p y r i d i n ew i 也2 - a m i n o p y r i d i n ea st h es t a r t i n g m a t e r i a lw a sd e s i g n e d 2 - a m i n o 5 - c h l o r o p y r i d i n ew a sp r e p a r e ds u c c e s s f u l l y t h e3 u c c e 鹞o f s y n t h e s i z i n gt h et h r e ei n t e r m e d i a t e sl a i df o u n d a t i o nf o rl a r g e - s c a l e i n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n a n di ta l s op r o “d e sac o n s u l tv a l u ef o rs y n t h e s i z i n go t h e rc o m p o u n d s o f p y r i d i n e s k e y w o r d s ：f i x e db e d ；2 - c h l o m 一5 - l r i c h l o r o m e t h y l p y r i d i n e 2 - a m i n o - 5 - c h l o r o p y r i d i n e 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：垒型日期：幺逊 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名：逝导师签名：趣日 第一章绪论 第一章绪论 1 1 吡啶类氯代衍生物的应用 吡啶及其氯代衍生物是杂环化合物中的重要组成部分，近几十年来随着人们对其的 研究越来越深入，吡啶及其氯代衍生物在社会的很多领域都发挥着越来越大的作用。 1 1 1 吡啶类氯代衍生物在农药领域的应用 吡啶环是含氮杂环最主要的杂环之一。从分子结构来看，吡啶环相当于苯环上的一个碳 原子被氮原子替代的六元环，它的物化性质和在化合物中的生化特性与苯环有许多相似之 处，如分子量、相对密度、折光率、分子立体结构及抉取代活性等；同时由于二者结构的显 著差别，吡啶环在许多性质和特点上特别似乎在疏水性方面与苯环相差很大。因此，用吡啶 环替代苯环得到的新农药化合物往往具有更高的生物活性、内吸性、选择性和更低的毒性， 这也是毗啶杂环类农药在杀虫剂、除草剂、杀菌剂等各种农药的各个类别中的研究、开发和 应用得以迅速发展的主要原因之一。 最早的含吡啶农药为1 7 世纪末到1 8 世纪初欧洲使用的植物杀虫剂明草浸出液，在1 6 9 0 年欧洲己用其防治梨花网蚝。1 8 2 8 年确定其有效成分为烟碱，1 9 0 4 年人工合成成功。有机合 成的毗啶类农药始于五十年代中期，1 9 5 4 年英国的i c i 公司发现联吡啶盐具有除草活性，1 9 5 5 年开发了敌草快，并于1 9 5 7 年商品化。八十年代以来含吡啶农药进入稳定均衡发展时期，每 年发表专利几十件，除杀虫、杀菌、除草剂三大类外，还包括了杀线虫剂、杀鼠剂、植物生 长调节剂和增效剂等，从结构上看，有机磷、氨基甲酸酯、磺酰脲、咪唑啉酮等各类农药都 有含吡啶的化合物。 1 1 1 1 多取代氯代毗啶类 多取代吡啶类最早出现在六十年代如1 9 6 3 年开发的毒莠定，它在毗啶环的4 位上含有 一个氨基。在氨基吡啶中除了上面提到的毒莠定外，还有使它隆等，它们的特点是在吡啶环 上同时还含有一个羧酸基。 毒莠定 c o o h 使它隆 c o c h 2 c o o h 在非氨基取代的多取代吡啶类农药中。如早期的绿草定m 是将使它隆中的氨基去掉，并 东南大学硕士学位论文 将其中的氟换成氯原子。 取o a 0 4 2 h 绿簟定 1 1 1 2 芳氧基氯代吡啶类 二苯醚类除草剂是一个历史十分悠久的农药品种，可以上溯到1 9 3 0 年的除草醚。到六十 年代，二苯醚类有了较大的发展，其中一些品种至今还在使用。近年来，芳氧基吡啶类农药 的兴起则是因为磺酰脲的兴起。人们在研究超高效除草帮一嘧啶磺隆的作用机制时，发现嘧 啶磺隆在植物体内可以降解成n 吡啶基嘧啶胺类衍生物。人们据此合成了一系列芳香取代 的吡啶胺类化合物，发现氟啶胺具有良好的杀菌活性，并将其商品化。 f 3 c h n 3 氟啶胺 此外人们还根据生物等排原理，用硫和氧取代氨基，发现了许多优良的除草剂，正如上 文提到的将磺酰脲代谢产物中的氨基换成硫或氧，在八十年代末发现了如下具有优异除草活 性的化合物。 f a c 当苯环对位有a - 氧代丙酸酯取代时，就得到芳氧苯氧基丙酸酯类农药。1 9 7 2 年德国赫司 特公司开发了禾草灵。1 9 7 3 年，日本石原产业公司用毗啶环取代了2 ，4 二氯苯，最终开发 成功了吡氟氯草灵和吡氟禾草灵。近年来诺华公司则将酯基水解开发- f h o r i z o n ，而罗姆哈 斯公司则彻底将酯基替换掉，开发7 i s o x a p y n f o p 。 a 杏。o 奠 。o 耍扣 2 氯5 一三氟甲基吡啶在生物化学方面可以制备2 , 3 二酰胺基一5 三氟甲基吡啶，作为磷脂 酶a 2 抑制剂【1 9 】合成路线如下： 吓w 靴还原( c o c - 曼坚坠婪生- ! l 生堕：二： 6 f 3 第一章绪论 1 2 1 2 制备2 , 3 二氯5 三氟甲基吡啶 以2 一氯- 5 - 三氯甲基毗啶制备2 , 3 - 二氯5 三氟甲基吡啶有两种途径。 一是先由2 - 氯一5 三氯甲基毗啶经环上氯化制备2 , 3 二氯5 三氯毗啶，再氟代制得2 3 二氯- 5 三氟甲基吡啶。合成路线如下： c l p 一：p 。：p 钎 以2 3 一二氯5 一三氯甲基吡啶氟化制备2 , 3 二氯5 三氟甲基吡啶又分气相氟化法和液相 氟化法。 气相氟化法【捌是以2 ，3 二氯5 三氯甲基吡啶为原料，以碳载金属“、n a 、k 、f e 等为 催化剂用氟化氢气相氟化制备2 , 3 二氯5 三氟甲基吡啶； 液相氟化法是以2 ，3 一二氯5 一三氯甲基吡啶为原料，以氟化氢为氟化剂，在一定的催化剂 条件下氟化制得2 ，3 - 二氯- 5 三氟甲基毗啶它根据催化剂的不同，选择的反应温度也不同， 又可分为高温液相法和低温液相法。以f e c l 3 为催化剂时1 2 ”，温度范围控制在1 5 0 - - 1 6 0 c 之 间可得较高收率；若以h ：2 、h 9 2 f 2 、n g f 等为催化剂时阻”驯，于零下2 0 下反应，可得 较高收率。 气相法和高温液相法反应速度快，但根据氟化程度不同，组成不同，需要分离而影响收 率；低温液相法不存在上述问题，2 3 二氯5 三氟甲基毗啶的收率达9 0 0 4 以上。是一种较好 的方法，但它需要采用大量( 几乎与起始原料等质量) 的a g f ( a g a o ) 或h g a f 2 0 1 9 a o ) 作催化 剂，前者太贵造成生产成本高，而后者对环境十分有害。因此，若能寻找到一种高效且相对 便宜的催化剂，后者是相当有竞争力的 二是先由2 - 氯- 5 - 三氯甲基吡啶经氟代制备2 氯一5 一三氟甲基吡啶再环上氯代制得2 3 二氯5 一三氟甲基吡啶合成路线如下： d o 鼍p 誓黟巳 以2 一氯5 三氟甲基吡啶氟化制各2 , 3 二氯5 三氟甲基吡啶分液相氯化法脚】和气相氯 化法 液相法是以2 一氯- 5 一三氟甲基吡啶为原料，以三氯化铁、氯化钨、氯化钼、四氯化钛、 五氯化锑等金属氯化物为催化剂，在1 5 0 - 1 7 0 3 2 的常压或高压条件下由氯气在液相环境下氧 化制得。 气相法是以2 一氯5 三氟甲基吡啶为原料，以铁、锑、锌、钨等金属氯化物为催化剂( 活 性炭为载体) ，用氯气在高温条件下气相氯化制得。 7 东南大学硕士学位论文 ，扣c 一叩。o 熙洲。 f 文一o l 叫。坚 睁氨。p 眠 c c c - 一警c 毗毗n d n 一 利用2 氯一5 氨甲基吡啶可制备一系列的带有硝基亚甲基结构的氯代吡啶甲胺基乙烯衍 生物，它们都具有很强的杀虫活性。如日本武田公司推出( 氯代吡啶甲胺基) 二甲胺基硝基乙 烯化合物。”。该化合物具有怠好的杀虫、杀螨活性。在水稻中以5 0 0 n 壕k g 浓度喷洒，对稻 褐飞虱及幼虫有特效，致死率为1 0 0 ，且在7 天内残效仍为1 0 0 。合成路线如下： s 第一章绪论 c 叱洲：州咧n q 1 9 9 1 年壳牌公司推出了含氟杂环杀虫剂氯代吡啶甲胺基丁烯酮印】。该化合物结构类似 于日本武田公司开发的( 氯代吡啶甲胺基) 二甲胺基硝基乙烯化合物。壳牌公司的含氟吡啶杀 虫剂在乙烯双键取代基上用三氟乙酰基代替硝基而成。c f 3 基团具有很强的极性，而氟原子 具有电子效应、阻碍效应、渗透效应等特殊性质。因此，它的引入可使化合物的生物活性倍 增。该杀虫剂的用量仅为对硫磷剂量的1 7 4 0 ，就可完全防治黑尾叶蝉等害虫。合成路线如 下： ：5 c h c o c f , + c c i f n + l，j h 3 c g、n 7 1 2 1 4 制备2 氯5 乙胺基甲基吡啶 2 氯5 - 三氯甲基吡啶可以合成2 氯5 乙胺基甲基吡啶鲫。其合成方法是在高压釜中加 入乙胺水溶液和r 锄e y 镍，在一定压力下通入h 2 ，保持温度在1 5 c 左右并滴加2 氯5 一三氯 甲基吡啶的甲苯溶液，持续通入氢气，待氢气不再溶解后停止反应，之后冷却至室温，过滤 除去催化剂并静置分层，有机相用盐酸溶液萃取，用氢氧化钠溶液调节p h 值至中性。之后 用甲苯萃取两次。蒸馏甲苯溶液即可得产品。合成路线如下： c - c c i s + 掣溉詈c - 弋 呲眦z 叱 2 - 氯一5 - 乙胺基甲基吡啶是合成新型杀虫剂烯啶虫胺【j 目的关键中甸体。烯啶虫胺是于 1 9 8 9 年由武田公司开发。它对害虫的突触受体具有神经阻断作用。对各种蚜虫、粉虱、水 稻叶蝉和蓟马均显示了卓越的活性。它具有高效、低毒、内吸和无交互抗性四大优点合成 路线如下： 。州忙心 州, c 2 p h 6 1 2 1 5 制各n 啦- 氯- 5 毗啶甲基) - 乙撑二胺 以2 氯一5 - 三氯甲基吡啶可以合成n 啦氯5 毗啶甲基) - 乙撑二胺鲫其合成方法是高压 9 东南大学硕士学位论文 釜中加入乙二胺的水溶液和r a n e y 镍，在一定压力下通入h 2 ，保持温度在1 5 左右的同时 滴加2 一氯一5 一三氯甲基吡啶的甲苯溶液，持续通入氢气，待氢气不再溶解后停止反应，之后 冷却至室温，过滤除去催化剂并静置分层，有机相用盐酸溶液萃取，之后用氢氧化钠溶液调 节p h 值至中性，之后用甲苯萃取两次。蒸馏甲苯溶液即可得产品。合成路线如下： c - c c i a + 峨警c - c 心 n = = = ， 啦 n = = n 一( 2 - 氯- 5 吡啶甲基) 乙撑二胺是合成吡虫啉口o 】的关键中间体。毗虫啉是一种新型的超 高效内吸性杀虫剂。该剂能选择性抑制昆虫神经系统中的乙酰胆碱受体，从而破坏昆虫的中 枢神经的正常传导。因此有较高的杀虫活性。合成路线如下： c - 髫7 卜c h ：n h 岛h n h ： n - - - - _ 墅坠 h 2 s 0 4 c 吼2 1 2 22 - 氯一5 一三氯甲基吡啶的合成方法 c 毗9 h 2 氯5 三氯甲基吡啶的合成方法主要有3 甲基吡啶法及直接环化法等方法 1 2 2 13 甲基毗啶法 该法是以3 一甲基吡啶为起始原料经一系列步骤制备2 氯5 三氯甲基吡啶。由反应体系 来看。3 - 甲基吡啶法又分为液相多步法和气固相催化氯化法。 ( 1 ) 液相多步法 液相多步法主要是通过改变3 甲基吡啶的吡啶环上的电子云密度使其和三氯氧磷、磷 酸衍生物( 酯、酰胺) 、苯甲酰氯或邻苯_ - e p 酰氯、- - e p 基氯化胺、c f 3 s 0 2 c l 等氯化剂在液 相中反应合成2 一氯5 - 甲基吡啶或2 一氯- 5 - 氯甲基吡啶，之后进一步合成2 氯5 一三氯甲基吡啶。 n 一氧一3 甲基吡啶法 该法以3 - 甲基吡啶为起始原料与双氧水在乙酸溶液中反应制各n 氧3 甲基吡啶，之后 经两步氯化制得2 氯5 氯甲基吡啶最后由2 氯5 一氯甲基吡啶与三氯氧磷或五氯化磷氯化 制得2 一氯5 三氯甲基吡啶1 3 1 】口2 3 3 3 合成路线如下： i o w y 耻叮，| 啦 第一章绪论 很早就有报道由n - 氧3 甲基吡啶与三氯氧磷反应可以生成2 氯5 甲基吡啶。但是除此 之外，尚有4 氯3 - 甲基毗啶、2 氯- 3 - 甲基毗啶、3 氯5 甲基吡啶等副产物，而且以4 氯3 甲基吡啶为主，2 氯5 甲基吡啶的质量分数一般低于2 5 。因此，以n 一氧- 3 甲基吡啶为原 料合成2 氯5 甲基吡啶面l 临的主要问题是选择合适的氯化试剂，降低异构体副产物，提高 主产物的收率。目前相继开发了许多氯化试剂，如三氯氧磷，氯化磷酰胺、二氯甲撑二甲基 氯化铵、三氟甲基磺酰氯等。 以3 甲基吡啶一n 一氧化物为原料制备2 氯- 5 一甲基吡啶工艺中由于3 甲基吡啶- n 氧化 物对热不稳定，伴随爆炸的危险，其生产时需用爆炸性试剂过氧化氢，存在相当大的不安全 因素。另外，无论采用哪种氯化试剂主产物收率较低，并且存在废弃物污染问题。 3 甲基吡啶氨化法 该法以3 - 甲基吡啶为起始原料与n a n i - 1 2 发生氨基化反应生成2 氨基5 甲基吡啶。之后 有两条合成路线。一是2 一氨基5 - 甲基吡啶经重氮化反应制得2 氯5 甲基吡啶，之后经两步 氯化制得2 一氯5 一三氯甲基吡啶呻】：二是2 氨基5 甲基吡啶与亚硝酸钠、氢溴酸以及液溴反 应制得2 - 溴一5 - 甲基吡啶，之后2 溴5 甲基吡啶经氯气氯化制得2 氯5 三氯甲基毗啶嘲。合 成路线如下： 烟酸氯化法 该法是以3 - 甲基吡啶为原料，先经氧化制各烟酸，再经氯化制得3 三氯甲基吡啶，接 着与金属醇盐反应、水解得烷基酮醛，再还原制得5 掘甲基_ 2 羟基吡啶，之后经过两步氯 化制得2 氯5 三氯甲基吡啶f 3 6 l 。合成路线如下： g 三9 三 h p 剐鼍q | 3 该法反应步骤太长，有7 步之多，且中间需用大量的氯化剂及还原剂，工业上已无价值。 但若能由3 三氯甲基吡啶直接定位氯化制各2 氯5 三氯甲基毗啶则可大大简化步骤，节省 成本 ( 2 ) 气固相催化氯化法 东南大学硕士学位论文 气固相催化氯化法是将3 甲基吡啶或其溶液气化后在氮气的保护下与氯气通入固定床， 在一定温度下经催化剂作用和氯气发生催化氯代反应，直接合成2 一氯5 一三氯甲基吡啶【。 合成路线如下： 秽p 1 3 与液相法相比，气固相催化氯化法制备2 一氯5 三氯甲基吡啶反应速度快、步骤少、原 料简单易得，便于连续生产具有广阔的应用前景。但目前仅英国i c i 公司和日本石原公司 对3 一甲基吡啶气固相氯化的研究较为深入。其2 - 氯5 一三氯甲基吡啶的收率达到7 0 ，纯度 达9 8 但是其技术处于保密状态。 1 2 2 2 直接环合法 该法是以n 烷基- n _ ( 3 ，3 ，3 三氰丙烯1 烯基) 乙酰胺与反应制各2 氯5 三氯甲基毗啶 ( 4 e ) h q 。该法反应形式简单，但与3 - 甲基吡啶法相比，原料来源不宜，因此工业化生产意义 不大。合成路线如下： o = c - c h 3+ h 3 c n = c h - c i c i r 1 刊一c h = c h - c c l 3h a c 7挈料3 i 1 32 - 氨基- 4 - 氯吡啶的应用 2 氨基- 4 - 氯吡啶是重要的化学中间体，在农药、医药等方面有着重要的应用。2 氨基- 4 氯吡啶可以合成中枢神经镇静药( ) 【4 2 1 。在农药领域中，2 - 氨基- 4 氯吡啶可以合成重要的植 物生长调节剂( v ) h ”，( v ) 可以加快豆科植物的生长速度，缩短成熟时间，提高豆类植物的产 量。 o c i 1 42 一氨基- 5 - 氯吡啶的应用 o v 2 - 氨基5 氯吡啶也是重要的化学中间体，利用它可以合成如2 氨基3 羟基5 氯吡啶 d 岬】，这是一种非常重要的化学中间体，在医药和农药领域有着广泛的应用。利用2 - 氨基 5 - 氯吡啶还可以分别合成( v i i ) “”和( v n o 。 第一章绪论 v i c i h 2 c 一 q c h 2 v v i ( v i i ) 是一种效果非常好的抗寄生虫类药物，可用于防治疟疾和西贝虫病，( ) 是一种 用途广泛的杀虫剂。 1 5 本论文的研究目的及内容 2 - 氯5 一三氯甲基吡啶、2 - 氨基- 4 氯吡啶及2 氨基- 5 氯吡啶是医药、农药、染料等行业 的重要中间体，有着广泛的应用领域。随着吡啶衍生物在这些领域中用途的不断扩大，近几 年各国对其研究非常活跃，但是国内目前对这几种吡啶杂环中间体的合成研究并不是很多。 目前国内关于2 一氯- 5 - 三氯甲基毗啶的合成方面的研究很多，但真正应用到工业化的技 术很少，相比于国外利用固定床气固相催化氯化制备2 氯5 三氯甲基吡啶而言，国内的液 相多步法不仅步数多，能耗大而且污染严重，不适合作大规模的生产。鉴于2 氯5 三氯甲 基吡啶在农药领域的重要性及其潜在的市场，利用固定床催化氯化技术直接制备2 氯5 三 氯甲基吡啶非常有价值。主要的研究目的在于完成相关催化剂的制备以及摸索出较佳的生产 工艺条件。 2 氨基5 - 氯吡啶和2 氨基4 氯吡啶是重要的医药中间体，但在国内还未见有相关路线 的报道。通过对两种化合物的结构分析，设计了合成路线。以2 氨基吡啶为原料制备了2 氨基5 一氯吡啶；以2 一甲基吡啶为原料制备合成了2 氨基- 4 氯吡啶的中间体4 氯2 吡啶甲酰 胺。 r r。一 p x 东南大学硕士学位论文 第二章2 一氯一5 一三氯甲基吡啶的合成研究 2 氯5 三氯甲基毗啶是3 甲基吡啶的一种重要氯代产物，是合成环保型高效新农药盖 草能、吡氟禾草灵、烯啶虫胺、啶虫隆以及未来含氯吡啶类新农药至关重要的中间体。它是 我国实现绿色化学急需的一种化学中间体，因此它的合成研究有着重要的现实和理论意义 2 1 实验路线选择 2 氯5 三氯甲基吡啶主要是以3 甲基吡啶为原料，分别通过不同的反应路线来制备2 氯一5 - 三氯甲基吡啶。主要方法为液相氯化法和气相氯化法。但传统的液相氰化法实验步骤 多操作长，对环境的污染大，而气相催化氯化法是最近蓬勃发展起来的一种新方法，与液 相氯化法相比，其路线短，反应速率快，但是受催化剂的制约较大，生产的工艺条件也不够 完善。因此决定采用气相催化氯化法，在实验室已有的条件下利用固定床催化氯化制备2 - 氯- 5 三氯甲基吡啶，重点对催化剂的制备工艺及3 甲基吡啶定位氯化工艺进行研究 2 2 实验部分 2 2 1 药品和仪器 2 2 i 1 药品 3 一甲基吡啶 氯气 氮气 氯化锌 浓硝酸 四氯化碳 活性炭 二氧化硅： 2 2 1 2 仪器 工业纯， 工业级， 工业级， 分析纯， 分析纯， 分析纯， 8 捍， 粒径0 3 o 5 m m ，2 0 3 0 目 红太阳集团公司； 南京化工厂； 南京特种气体供应公司； 上海振欣试剂厂； 中国医药集团上海试剂公司 上海凌峰化学试剂有限公司 溧阳市康宏活性炭厂； 青岛海洋化工集团公司。 d w 一2 型控温电热碗：南通决心化工电器厂 旋转薄膜蒸发器：天津玻璃仪器厂 固定床反应器：0 5 0 m m 4 5 0 m m ( 如图2 1 所示，各数值单位均为r a m ) 材质：铬镍不锈钢，钢号为1 c r s n i 9 t i ， 含c 9 1 4 0 , ，c r 为1 7 1 9 ，n i 为8 1 1 第二章2 一氯一5 一三氯甲基毗啶的合成研究 l 一接口法兰i2 一设备法兰；3 一壳体；4 一热电偶套管；5 一催化剂床层 图2 1 固定床反应器 2 2 2 工艺研究 f i 9 2 1t h e r e a c t o ro f f i x e db e d 2 2 2 1 负载型催化剂的制各 本课题采用目前工业中较常使用的等体积浸溃法制各3 甲基毗啶定位氯化催化剂，氯 化锌为活性组分，活性炭或二氧化硅为载体。 ( 1 ) 以活性炭为载体制备氯化催化剂 活性炭水洗除去粉尘，加入等体积的1 0 稀硝酸，在8 0 9 0 下进行预处理，除去活 性炭表面有机污垢，水洗至中性，烘干，准确称量。按要求称取定量氯化锌，加入与活性炭 等体积的水，滴入5 6 滴稀盐酸，配置成澄清溶液。在搅拌下将活性炭缓慢倒入配好的溶 液中，加热，温度控制在8 0 9 0 c 浸溃2 4 h ，然后抽滤，在1 2 0 ( 2 下烘干并称量，计算出负 载量。催化剂装床，在通氮气条件下加热至2 4 0 c ，之后用氯气活化2 h 即可 c ) 以二氧化硅为载体制备氯化催化剂 二氧化硅放入马弗炉中高温( 6 0 0 c ) 灼烧3 h ，进行预处理。准确称量预处理过的二氧 化硅，按要求称取定量氯化锌，加入与二氧化硅等体积的水，滴入5 6 滴稀盐酸，配置成 澄清溶液。在搅拌下将活性炭缓慢倒入配好的溶液中，加热，温度控制在8 0 9 0 c 浸渍2 4 h 然后抽滤，在1 2 0 下烘干、称量，计算出负载量。将烘干的产品放入马弗炉中焙烧3 h ，温 度2 4 0 。将催化剂装入固定床中，加热至4 0 0 左右，向反应器中通入氯气。活化催化剂 2 h 即可。 2 2 2 2 氯化反应 ( 1 ) 3 一甲基吡啶化学反应性 3 一甲基毗啶的结构与甲苯类似，只是c - - h 被n 替代。两者主要区别在于： 由于杂原子的存在，吡啶环偏离了苯规则的正六边形的对称结构，c n 键长稍短。 吡啶环平面上一个h 被取消，引入一对未共享电子而不属于石电子。正是n 的这种 原子结构决定了吡啶的基本性质。 由于n 的电负性比c 大，其对吡啶环的键骨架引起了诱导极化，同时使带负电n 的极化的正则结构( 8 、9 、1 0 ) 更稳定。其结果使3 甲基吡啶的永久偶极性比甲苯 东南大学硕士学位论文 强。 由于3 - 甲基吡啶中n 和侧链甲基的诱导和共振效应的同时作用，分子中产生一个带 负电n 的永久偶极，同时意味着环中碳原子上带有部分正电，正电荷主要在a 及t 位上。 由于3 甲基吡啶侧链甲基的空间位阻效应，吡啶环上的亲电反应易于在4 位和6 - 位上进行。 甲苯中的c h 被氮原子替换，使3 甲基吡啶更易发生亲核取代反应，难于发生亲电取 代反应。然而，3 甲基毗啶与催化剂中的活性组分相结合后形成了类似于吡啶- n 一氧化物的 结构使得3 甲基吡啶易于发生亲电加成反应。 ( 2 ) 反应机理 3 甲基吡啶定位催化氯化合成2 氯5 三氯甲基吡啶的反应方程式较为简单，如下： c h 3 + 4 c 1 2 +4 h c l 目前尚无文献对3 甲基吡啶定位催化氯化反应的机理进行提出和分析，根据3 甲基吡 啶自身的结构，3 甲基吡啶在固定床中发生氯化反应的可能反应机理由以下两步组成： 首先，c 1 2 在较高温度下裂解为氯自由基，与3 - 甲基吡啶的甲基发生自由基取代反应， 生成3 三氯甲基吡啶。 c 1 2 - 2 c 1 9 洲一 然后，催化剂对氯气和3 三氯甲基吡啶分别进行吸附，路易斯酸类金属氯化物对氯气 4 - 有极化作用，产生亲电基团c i 一叮。金属氯化物的金属离子可与3 三氯甲基吡啶的氮原子 结合产生配位键，形成不稳定配合物。吸附的氯和3 三氯甲基吡啶与金属离子的不稳定配 合物在催化剂上反应，生成吸附态的2 - 氯5 三氯甲基吡啶和带负电的氢。2 氯一5 - 三氯甲基 4 - 一 毗啶脱附生成产物h - - = 和c i 一盯结合生成氯化氢。 1 6 第二章2 一氯一5 一三氯甲基吡啶的合成研究 c h + 2 叮- a 一叮+ 6 i 一口 蛳一一q b 旷q c i h t q b 4 - h c 一c 仃 + 一 h - - 仃+ a 一叮一h c l + 2 盯 借助于该反应机理，可研究3 甲基吡啶定位氯化反应生成2 氯5 三氯甲基吡啶的氯化 反应动力学并建立氯化反应模型 2 2 2 3 反应装置及操作过程 3 甲基吡啶定位氯化反应合成2 一氯5 三氯甲基毗啶在如图2 2 所示的装置中进行。 气 1 氨气钢瓶；2 氯气钢瓶：3 3 - 甲基吡啶罐；4 柱塞式计量泵；5 氮气预热器：6 氯气预热器；7 气体混 合器 8 固定床反应署；9 冷凝器；l o 尾气吸收装置；i l ，1 2 气体流量计 图2 23 甲基吡啶定位氯化工艺流程 f i g 2 21 h ep o s i t i o nc h l o r i n a t i o np r o c e s so f 3 m e t h y l p y r i d i n e 反应操作步骤为：催化剂装床，管路、电路搭接完毕，打开氮气钢瓶l 的阀门，通氮气 检漏；开启预热器5 、6 和固定床8 至所需温度：温度稳定后，打开氯气钢瓶2 的阀门，通 氯气：同时，启动柱塞式计量泵4 ，3 - 甲基吡啶经泵抽入氮气预热器5 ，经加热汽化后，由 氮气带入混合器7 ，和在氯气预热器6 中预热过的氯气混合进入8 ；在3 5 0 4 2 0 c 下进行反 应；产品在冷凝器9 中冷却吸收。尾气为未反应的氯气、氮气和反应生成的氯化氢。经尾气 吸收装置1 0 后排空 1 7 东南大学硕士学位论文 2 2 2 4 反应现象及产物的处理 反应现象：通入原料约5 0 6 0 m i n 后，开始大量出料，为白色烟雾，出料产品冷凝后 溶于四氯化碳，冷凝器中溶液为无色或淡黄色。 冷凝器中的产品溶液，经旋转蒸发蒸出四氯化碳溶剂后，得黄色粘稠油状液体。此黄色 粘稠油状液体为2 氯5 三氯甲基吡啶和2 氯3 三氯甲基毗啶等一系列3 甲基吡啶氯代物 的混合物。经减压蒸馏、重结晶，最终得白色晶体2 氯5 三氯甲基吡啶。 2 3 结果与讨论 2 3 1 催化剂制备工艺研究 相同反应条件下。以s i 0 2 作载体时，固定床上层结焦现象较为严重，而活性炭为载体 时。结焦量很少，甚至没有。经过观察发现这是由于采用的s i 0 2 颗粒较细，反应气体通过 床层时，阻力较大，床层上端温度又较高，3 甲基吡啶会发生一定的焦化反应，生成粘稠焦 状物。该粘稠焦状物很容易使得s i 0 2 颗粒发生结块，导致床层入口处变窄，使得3 甲基吡 啶与氯气在入口处有很大的返混现象，造成焦化现象越来越严重，最终。使得床层入口被堵， 反应不得不终止；而活性炭颗粒较大，对流体阻力小，结焦现象就不明显。因此选用活性炭 作催化剂载体。 通过实验，得出取用不同质量的z n c l 2 浸渍后的z n c h 负载量，实验结果如表2 1 。 表2 1z n c l 2 质量及其负载量 t a b l e2 i t h ew e i g h ta n dc o a t i n gw e i g h to f z n c l 2 ( 注：研2 等1 0 0 珑。等1 0 0 ；以上数据均为在浸溃温度8 0 ，浸浈时间2 4 h ， 溶剂水量7 5 0 m i 条件下测得) 由表2 i ，可以得到图2 3 、图2 4 第二章2 一氧- 5 - 三氯甲基毗啶的合成研究 t 5 6 芒 苷8 0 辑 羁7 s 7 a 6 5 t o 7 0话 氯化锌质量g 图2 3z n c l 2 质量对z n c l 2 负载率的影响 f i g 2 3t h ee f f e c to f t h ew e i g h to f z n c l 2o nt h ec o a t i gr a t eo f z n c t 2 由图2 3 可以看出： ( 1 ) 随着浸溃液中氯化锌质量的上升，z n c l 2 负载率的总体趋势是随之上升。因为浸渍过 程为z n c l 2 溶液向活性炭颗粒的孔中进行等温扩散的过程，浸渍液浓度高，扩散速率快，扩 散量也多。 ( 2 ) 浸渍液中z n c l 2 质量小于7 2 9 时，z n c l 2 负载率随着浸溃液中氯化锌质量的上升而上 升；浸演液中z i i c l 2 质量大于7 2 9 时，z n c l 2 负载率的上升趋势缓慢，并基本持平。这是因 为活性炭对z n c l 2 的吸附可看作l a n g m u i r 型吸附，存在最大吸附量。在达到最大吸附量前， 吸附量随溶液浓度的上升而变大，达到最大吸附量后，趋于平缓 碍 科 春鸵 裁 誓 柏 e o髓7 07 5 氯化锌质量g 图2 4z n c l 2 质量对z n c l 2 负载效率的影响 f i g 2 4t h ee f f e c to f l h ew e i g h to f z n c l 2 o nt h ec o a t i n ge f f i c i e n c yo f z n c l 2 1 9 东南大学硕士学位论文 由图2 4 可以看出： ( 1 ) 浸渍液中z n c l 2 质量小于7 2 9 时，z a c h 负载效率随着浸溃液中z n c l 2 质量的上升而 上升。这是因为在达到最大吸附量前，浸渍液中氯化锌浓度高，负载量多，z n c h 负载效率 也随之变大。 ( 2 ) 浸渍液中z n c l 2 质量大于7 2 9 时，z n c l 2 负载效率随着浸渍液中氯化锌质量的上升而 下降。这是因为达到最大吸附量后。活性炭已基本不再吸附z n c l 2 ，活性组分的吸附量趋于 平缓，但浸渍液中氯化锌质量继续上升，从而使z n c h 负载效率下降。 2 3 2 定位氯化合成工艺的研究 以固定床为反应器催化氯化制各2 氯5 三氯甲基吡啶中，催化剂中的z a c h 负载率、 反应温度、进料摩尔比、平均停留时间都影响着反应收率。为寻求合成2 氯5 三氯甲基吡 啶的最佳工艺条件，采用正交实验的方法，对2 氯5 ，三氯甲基吡啶的最佳工艺条件进行了 研究。 主要讨论了催化剂中的z n c h 负载率、反应温度、进料摩尔比、平均停留时间等对2 氯5 一三氯甲基吡啶收率的影响。具体的实验数据见表2 2 和表2 3 。 由上表级差r 数据可知，对该反应的影响程度依次为：反应温度 催化剂z n c l 2 负载率 平均停留时间 进料摩尔比。其中z n c l 2 含量含量，反应温度和平均停留时间为显著影响 因素，进料摩尔比为一般因素。根据各个因素在不同条件下的平均收率( 如表2 3 ) ，可以得 出各因素的效应曲线图2 j 、2 6 、2 7 和2 8 。 表2 2 正交表的因素和水平 t a b l e 2 2t h ef a c t o ra n dt h ep l a n eo f t h ep e r p e n d i c u l a re x p e r i m e n t l6 1 3 6 0l ：58 27 03 8 0l ：61 0 38 74 0 01 ：71 2 a l a i a i a 2 o 2 b i b 2 b ， b b z b ， c l 岛 岛 c 2 岛 c i d d 2 玛 d ， d d 2 5 3 3 5 9 1 5 5 9 5 7 6 5 8 8 5 5 4 第二章2 一氯- 5 一三氯甲基吡啶的合成研究 c ， c l c 2 5 8 4 6 7 5 9 9 3 3 5 9 0 6 7 i 4 6 6 d 2 d 3 d 5 8 3 2 6 5 9 0 9 0 6 0 0 6 7 1 6 6 7 2 3 2 1 催化剂中z n c l 2 负载率对反应的影响 l - 一 鼍目 掣 冀 juj_ i i j i f t l x s 5 65 5 9 9 5 7 1 图2 5z n c h 负载率对2 氯5 三氯甲基吡啶收率的影响 f i g ，2 5t h ee f f e c to f c o a t i n g r a t eo f 7 _ n c l 20 1 1t h ey i e l do f 2 - c h l o r o 一5 - u i c h l o r o m e t h y l p y r i d i n e 由图2 5 可以看出，目标产物的收率随催化剂活性组分含量的增加而变大，这可由反应 机理来进行解释。z n c l 2 对氯气有极化作用，产生亲电基团；同时z n c h 中的z n 2 + 可与3 三 氯甲基吡啶的氮原子结合产生配位键，形成不稳定配合物，两者进行反应。因此催化剂中 z n c l 2 负载率高对反应有利，目标产物的收率变大。由图2 5 知催化剂z a c h 负载率为8 7 时，目标产物产率最大。 2 3 2 2 温度对反应的影响 反应流程中涉及到温度的主要有三个方面：气体预热温度、管道保温温度和固定床反应 温度。 ( 1 ) 预热温度： c h 预热温度一般为3 8 0 3 9 0 c ，略高于反应温度。因其在管道中流动时会有热损失， 与n 2 和3 - 甲基吡啶混合时也会有热交换。 n 2 和3 甲基吡啶预热温度一般为3 8 0 。3 甲基吡啶需要通过这一温度气化成气体，由 n 2 传输到反应器中，这就限制了n 2 的预热温度，温度过高的话，3 甲基吡啶容易发生自聚 2 l 毛耽玛栅岫m毛耽玛舢邮刚扔 哪一 瑚 ， ， 诣 宰： 王 7 8 9硒飓r 东南大学硕士学位论文 合副反应，堵塞管路的同时降低了原科的利用率。 ( 2 ) 管道保温温度： 因为通过管道的均为气体物质，而气体的热容很小，从预热器中出来的气体降温很快， 所以管道保温显得十分必要。管道保温一般在2 5 0 3 2 左右，这样可使得混合器在进入反应器 之前有着较好的“前端温度”，利于反应进行。保温温度不宣太高，因为太高的温度会使原料 3 甲基吡啶在管道内自聚成黑色油状液体，堵塞管路；同时也浪费能源。 ( 3 ) 反应温度： 固定床反应温度在3 5 0 4 5 0 c ，实验中，反应温度分上、中、下三段控制。在实验中， 主要考察固定床层的反应温度对2 - 氯一5 一三氯甲基吡啶收率的影响。 船 a o 芒6 0 * 掣 6 7 3 7 03 8 03 o 温度 图2 6 反应温度对2 氯5 三氯甲基吡啶收率的影响 f j g 2 6 t h ee f f e c t o f r e a c t i o n t e m p e r a t u r e o n t h e y i e l d o f 2 - c h l o r o 一5 -