（有机化学专业论文）葡萄糖辅助的不对称合成反应及其在有机合成中应用的研究.pdf

浙江大学理学博士学位论文 中文摘要 随着人们对复杂分子对映体不同生理作用的深入了解，不对称合成的研究得 到了迅速发展且已成为目前化学化工研究的热门领域之一。选用非对称的试剂来 进行反应是实现不对称合成的几种常用策略之一，而糖是自然界大量存在的价 廉、易得且对环境友好的有价值的手性源。近十多年来的研究表明，用糖作为辅 助试剂的立体选择性的合成方法是一种非常有效地不对称合成方法。 本论文不仅系统地综述了近些年来与本课题相关的不对称合成反应尤其是 糖作为辅助试剂的不对称合成反应及合成方法，而且报道了以葡萄糖及其衍生物 为辅助试剂诱导合成n 一氨基酸、左乙拉西坦、层y 一不饱和a 一氨基酸、n 一氨基硒醚 及辅助合成芳基乙酸的新方法。主要研究内容如下： 1 ，系统地研究了n - ( 2 ，3 ，4 ，6 - 四o 一特戊酰基葡萄糖基) 亚胺的s t r e c k e r 反应 及该反应的立体选择性。考察了溶剂、反应温度、催化剂、配体等对- ( 2 ，3 ，4 ， 6 四d _ 特戊酰基葡萄糖基) 亚胺的s t r e c k e r 反应立体选择性的影响，提供了一种 转化率高、立体选择性好、副产物可有效回收的合成手性口一氨基酸的新方法。 2 通过对u - ( 2 ，3 ，4 ，6 - 四o 特戊酰基葡萄糖基) 氨基芳基乙氰碳氮键断裂 方式的研究，报道了2 ，3 ，4 ，6 - 四0 特戊酰基葡萄糖辅助的操作简便、周期短、 收率高的合成芳基乙酸的新方法，并提出了其可能的反应机理。 3 通过对n - ( 3 ，4 ，6 - 三一d - 特戊酰基。2 一脱氧葡萄糖基) 亚胺与氰化试剂的亲核 加成反应的研究，高产率、高立体选择性地合成了d 氨基丁腈，经进一步的成环 及水解反应，成功地合成了左乙拉西坦。该方法具有原料廉价易得、操作简单安 全、反应收率高且避免了使用剧毒的氯化钠或氢氰酸等优点。 4 开展了n - ( 2 ，3 ，4 ，6 - 四o 特戊酰基葡萄糖基) 胺与d ，一不饱和醛的缩合 反应及所得亚胺与t m s c n 的区域选择性和立体选择性反应的研究，考察了影响 区域选择性和立体选择性反应的因素，为具有酶抑制、抗菌、抗癌等生物活性的 矗j ，一不饱和氨基酸的制备提供了一种新的合成方法。 5 通过对a l ( 2 ，3 ，4 ，6 - 四一俨特戊酰基葡萄糖基) 亚胺与三甲基硅基硒醚的 亲核加成反应的研究，试图合成具有抗癌、抗病毒、抗氧化等生物活性的手性矗一 氨基硒醚。前期试验表明，我们已经得到了葡萄糖基a 氨基硒醚，从而为手性 浙江大学理学博士学位论文 氨基硒醚的合成方法的研究提供了一定的实验基础。 i i 浙江大学理学博士学位论文 a b s t r a c t i i i w i t hp e o p l e sf u r t h e ra n df i x r t h e ru n d e r s t a n d i n gf o r t h ei m p o r t a n tp h y s i o l o g i c a l f u n c t i o na n d p o t e n t l yp h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t yo fc o m p l i c a t e de n a n t i o m e rm o l e c u l e s ， t h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i sh a sb e e nd e v e l o p e dr a p i d l ya n db e e nas u q e c tn fi n t e n s e r e s e a r c ha c t i v i t y u s i n gc h i r a la u x i l i a r i e sf o rt h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i si so n eo ft h e m o s tp o p u l a ra n dp r a c t i c a lm e t h o d s c a r b o h y d r a t en o to n l ye x i s t sw i d e l yi nn a t u r e ， b u ta l s oi sm o r ea c c e s s i b l e ，i n e x p e n s i v ea n d e n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l y , w h i c hh a sb e e n d e t e r m i n e dt ob eav a l u a b l ea n de f f e c t i v ec h i r a la u x i l i a r yf o ra s y m m e t r i cs y n t h e s i s h e r e i nw er e p o r t e dt h en o v e lm e t h o d sf o rt h es t e r e o s e l e e t i v es y n t h e s e so rs y n t h e s e s o fa a m i n na c i d s ，届z - u n s a t u r a t e da - a m i n na c i d s ，1 e v e t i r a c e t a m , a - a m i n os e l e n i d e s a n da r y l a c e t i ca c i d s ，u s i n gg l u c o s ea n di t sd e r i v a t i v e sa st h ea u x i l i a r i e s t h er e s e a r c h r e s u l t sa r es u m m a r i z e db e l o w ： 1 t h es t r c c k e rr e a c t i o no fn - ( 2 ，3 ，4 ，6 - t e t r a o - p i v a l o y l a t e d - d g l u c o p y r a n o s y 1 ) a l d i m i n ea n di t ss t e r e o s e l e c t i v i t ya r es t u d i e di nd e t a i l t h ee f f e c t so fs o l v e n t s ， r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，c a t a l y s t s ，l i g a n de t c f o rt h es t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h es t r e c k e r r e a c t i o na r ei n v e s t i g a t e da n dan e wm e t h o df o rt h es t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so f e n a n t i o m e r i c a la - a m i n oa c i d sh a sb e e nd e v e l o p e d ，w h i c hh a st h ea d v a n t a g e so fh i g h y i e l d sa n dh i c ad i a s t e r e o m e r s r a t i o sa n dt h eg l u c o p y r a n o s y lm o i e t yc o u l db er e u s e d b yr e c l a i m i n g 2 ，t h er u p t u r eo fn - cb o n do fn - ( 2 ，3 ，4 ，6 - t e t r a - o p i v a l o y l a t e d - d g l u c o p y r a n o s y l ) 一旺一a m i n on i t r i l eh a sb e e ni n v e s t i g a t e di nd e t a i l e d ，w h i c hp r o v i d e da n o v e lm e t h o d f o rt h es y n t h e s i so fa r y | a c e t i ca c i d su s i n g2 ，3 ，4 ，6 - t e t r a - o - p i v a l o y l a t e d - d - - g l u c o p y r a n o s y la st h ea u x i l i a r yw i t ht h ea d v a n t a g e so fe f f i c i e n c y , s i m p l eo p e r a t i o na n d h i g hy i e l d t h ep l a u s i b l er e a c t i o nm e c h a n i s m w a sa l s ob r o u g h tu p 3 a f t e rt h ed e t a i l e d l ys t u d i e so nn u c l e o p h i l i ca d d i t i o nr e a c t i o no fn - ( 2 ，3 ，4 ， 6 - t e t r a - o - p i v a l o y l a t e d d g t u c o p y r a n o s y l ) a l d i m i n e w i t ht m s c n ，w es y n t h e s i z e d d a a m i n on i t r i l e si nt h ee x c e l l e n ty i e l d sh i c a l ys t e r e o s e l e c t i v e l yf o rt h es u c c e s s f u l l y s t e r e o c o n t r o l l e df o r m a t i o no fl e v e t i r a c e t a m t h i sm e t h o di se f f i c i e n t ，e c o n o m i c a l ， s a f ea n ds i m p l e 丽t hh i 班y i e l da n dh i 啦d i a s t e r e o m e rr a t i o ，a v o i d i n gt h eu s eo f t o x i c 浙江大学理学博士学位论文 r e a g e n t ss u c ha sh c n a n dn a c n 4 t h ec o n d e n s a t i o nr e a c t i o n so f t h e - ( 2 ，3 ，4 ，6 - t e t r a o - p i v a l o y l a t e d d g l u c o p y r a n o s y l ) a m i n ew i t ha f t - u n s a t u r a t e da l d e h y d e sa n dt h er e g i o a n ds t e r e o s e l e c t i v i t yo f t h en u c l e o p h i l i ca d d i t i o n so ft r i m e t h y l c y a n i d et oo t , 卢u n s a t u r a t e da l d i m i n eh a v eb e e n s t u d i e d b a s e do nt h er e s u l t so ft h ee x p e r i m e n t s ，i tw a sp r o v e dt h a tt h eo p t i c a l g l u c o p y r a n o s y lg r o u ph a dp l a y e das i g n i f i c a n tr o l ei nt h ec o n t r o l l i n go f t h er e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v i t yo f t h er e a c t i o n t h e r e f o r e ，an e wm e t h o dh a v eb e e nd e v e l o p e df o rt h e s y n t h e s i so ff l , y - u n s a t t l i a t e dn a m i n oa c i d sw h i c ha r eo fg r e a tu s e f u lf o rt h e i r b i o l o g i c a l l ys i g n i f i c a n tp r o p e r t i e s ，s u c h a s a n t i t u m o r , a n t i b i o t i ca n de n z y m e i n h i b i t o r y 5 i no r d e rt os y n t h e s i z et h ea - a m i n os e l e n i d e sw i t hb i o l o g i c a l l ys i g n i f i c a n tp r o p e r t i e ss u c ha sa n t i v i m s ，a n t i t u m o ra n da n t i o x i d a n t ，w ec a r r i e do u tt h en u c l e o p h i l i c a d d i t i o no fn - ( 2 ，3 ，4 ，6 - t e t r a o - p i v a l o y l a t e d d g l u c o p y r a n o s y l ) a l d i m i n ew i t h t r i m e t h y l ( p h e n y l e n o ) s i l a n ea n dt h eh y d r o l y s i so f ，- ( 2 ，3 ，4 ，6 - t e 乜 a - o - p i v a l o y l a t e d - d g l u c o p y r a n o s y l ) 一吐- a m i n os e l e n i d e s t h ei n i t i a lr e s e a r c hr e s u l t ss h o w e dt h a tw e h a ds u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e dt h ei v - ( 2 ，3 ，4 ，6 - t e t r a o - p i v a l o y l a t e d - d g l u c o p y r a n o s y - 1 ) 一a - a m i n os e l e n i d e , w h i c hw o u l db e n e f i tt h ed e v e l o p m e n to fal l e wm e t h o df o rt h e s t e r e o s e l e e t i v es y n t h e s i so fo p t i c a l l ya c t i v e 口- a m i n os e l e n i d e s i na d d i t i o nt o ，t h ea s y m m e t r i cs y n t h e s e s ，e s p e c i a l l yf o rt h ea s y m m e t r i cs y n t h e s e s u s i n gt h ec a r b o h y d r a t e a sc h i r a la u x i l i a r y , a r es y s t e m a t i c a l l yr e v i e w e di nt h i s d i s s e r t a t i o n 浙江大学理学博士学位论文 第一章前言 第一节手性和不对称合成 p a s t e u r 在1 0 0 年前曾指出【1 l ：“宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全 部物体置于一面跟随着它们的各种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和 实体重合生命由非对称作用所主宰”。在漫长的化学演化过程中，地球上出 现了无数手性化合物构成生命体的有机分子，无论在种类上或在数量上，绝大多 数是手性分子。手性分子的对映体可以有几乎完全相同的物理化学性质，甚至有 相同的光谱，但是它们之间仍然存在有重要的差别，那就是和其它手性分子间反 应性的差别。在自然界中存在许多光学对映体，这些物质就象人的左右手，立体 结构对称，左右相反，但不能重合；其气味、味道以及作用都大相径庭：一方有 益，而另一方就可能有害。 我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件 仅以一种对映形态存在。生命体系有极强的手性识别能力，不同构型的立体异构 体往往表现出极不相同的生理效能。例如药物的两个对映体以不同的方式参与作 用并导致不同的效果。生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药物的两个 对映体在体内以不同的途径被吸收，活化或降解。这两种对映体可能有相等的药 理活性；或者一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至有毒的，或者二者 可能有不同程度或不同种类的活性 2 1 。例如我们所熟悉的氯霉素，其中的d 一对映 体具有杀菌作用，面l 一对映体却完全没有药效。有时一对对映体在体内可能具有 相反的作用，这可以用在2 0 世纪6 0 年代发生在欧洲的一个悲剧来说明：外消旋的 反应停( t h a l i d o m i d e ) ( s e h e m e1 ) 曾是镇静剂和止吐药，用作减轻孕妇早期妊娠反 应的药物，后来才发现有些曾服用过这种药的孕妇产下了畸形婴儿，进一步的研 究表明，其致畸形是由该药的一异构体所引起的，而似) 异构体被认为即使在 高剂量时在动物中也不引起畸变口i ：其它如天然的( - ) 尼古丁的毒性要比( + ) 尼 古丁大得多。此外广泛应用于农业的手性除草剂、杀虫剂和植物生长调节剂同样 表现出强烈的生物识别作用。在生物体系中，立体异构体识别是极明显的，一般 就手性化合物而言，可能有四种不同的行为：( 1 ) 只有一种异构体具有所希望的 浙江大学理学博士学位论文 生物活性，而另一种没有显著的生物活性；( 2 ) 两种对映体都有等同的或近乎等 同的定性和定量的生物活性；( 3 ) 两种对映体具有定量上等同的但定性上不同的 活性；( 4 ) 各对映体具有定量上不同的活性。s c h e m e2 是这些现象的说明，例如 它们可能有不同的味道，不同的气味，最重要的是各对映体可能表现出不相同的 生理行为忆 嘣狐￥却 伽职h 她 ( 一) 出e n z o m 嘞j a ( + ) b e n z o m o q a h i a 止痛，不成瘾 弱止痛，成瘾 蚪秘 k 嘲 ( 毋一天冬酰胺，苦味但) - 天冬酰胺，甜昧 浙江大学理学博士学位论立 僻) 一( 一) 一香芹酮 留兰香气味 ( j s ) 一( + ) 香芹酮 芜荽气味 硫代卓酮( d i l t i a z e n ) ， 固型对治疗心肌梗塞有效 c 1 扩一小 ( r ) 毫吗洛尔，肾上腺素能阻断剂一毫吗洛尔，无活性 s c h e m e2 对映体的不同作用行为 基于以上原因，获得纯的光学活性化合物对于化学、生物或药学等上的应用 是必要的。因此寻求和研究有利于对映体之一的合成方法，特别是得到所需要的 纯粹单一对映体的化学合成方法“不对称合成”， 已成为2 l 世纪中极具吸 引力和富有挑战性的研究课题【5 1 a 第二节不对称合成 现代科学在分子层次的发展和要求，特别是人们对复杂分子对映体不同生理 作用的深入了解，使得不对称合成的研究得以迅速发展，尤其是s h a r p l e s s ，n o y o r i ， 浙江大学理学博士学位论文 4 k n o u l e s 等由于在这方面的杰出工作而荣获2 0 0 1 年n o b e l 化学奖后，不对称合成研 究已成为目前有机化学研究热门领域，且发展了许多的不对称合成途径【”。它们 主要有以下五种：1 手性底物的诱导；2 手性环境的影响； 3 手性试剂的控 制；4 使用手性催化剂；5 使用手性辅助剂。 口一氨基酸、碳水化合物、一羟基酸和萜类化合物是四类可以从自然界中大量 得到光学纯物质的天然产物，因而常被用作为手性合成的起始底物用于合成光学 纯产物。j e f f o r d 等报道了上一天冬氨酸经手性中间体合成天然生物碱s o l e n o p s i n a t 7 j , 和l n d o l i z i d i n e 2 0 9 d 8 ( s c h e m e3 、。 h桃0 h 2 n 。- o l ，a s d a r t i ca c i d o 。h 哩 e 。o 人人， s c h e m e3 n 、n 7 ( c h 2 ) l o m e h ( 一) s o l e n o p s i na l i l d o l i z i d i n e 2 0 9 d 2 0 世纪7 0 年代w y i i b e 曙等1 报道了利用多肽和季铵盐相转移催化剂( p t c ) 提供手性环境进行不对称合成。如：查耳酮及其类似物可以由辛可宁衍生的新季 铵盐旧有效地进行催化不对称环氧化反应( s c h e m e4 ) 。由于其反应条件温和，安 全且简易，特别是用h 2 0 2 作用氧化齐 j p t c 催化的反应体系迅速得到了广泛应用。 浙江大学理学博士学位论文 r p t c ( 5 m 0 1 ) ，l i o h 3 0 h 2 0 2 ( 3 e q ) ，n - b u 2 0 r s c h e m e 4 x r 2 ( s c h e m e5 ) 用于不对称合成。 叫h 畔螂拙 蛐2 s 一b n 、s 0 2 a r b 舻p - n 0 2 c 池 i 如应用a 或b 为手性辅剂，通过二乙基酮与各种醛反应可以高立体选择性得到 醛醇s y n 加成产物，对醛和酯之间的反应也可获得良好的对映选择性( s c h e m e6 ) r c h o + 揣 h 9 5 e e s y n a n t z ! 9 45 ：57 浙江大学理学博士学位论文 刚，。人 叩，。l ( r ，r ) 一a r c h o ( 月，r ) - b r c h o 苗鼍妒h c 6 h5 s 飞r c6 h5 s r = p h ，9 1 e c ； r = f p r 83 e e h r = p h ，9 5 e e ：s y n a n t i = 9 8 3 ：17 r 2 i - pr ，9 7 e e ：s y n a n t i = 9 4 ，5 ：5 5 手性催化刹的不对称催化反成驰磺究，它不 哭改变了长期以来人们只& 从动 植物体内分离提取手健物质或用酶催纯及由天然产物转化制淑手性化合物的状 况，而鼠在工业上也得到了广泛的威用 1 5 - 1 7 】。翠在2 0 世纪6 0 年代术，美i 虱m o n s a n t o 公司的k n o u g l e s f 淡瑟鲶含手梭磷配体的铑终台甥鲍刳备势将其应用予l ；对 称氢纯。这类手性镶化荆经不断改避于2 0 世纪7 0 年代在m o n s a n t o 公哥用于i l k 化 生产上多巴一二羟基笨丙氨酸，用于控制帕金森瘸) 1 8 l ( s c h e m e7 ) 。 l h l h o r h ( d i p a m p ) 9 5 e o l - 多巴 a o o 0 2 h h 2 r h ( d i p a m p ) + = o ，h h c o c h 3 浙江人学理学博士学位论文 后来， n o y o f i 等先后开发的含手性联萘磷配体( b 玳a p ) 1 9 之、含c 2 对称轴 的手性配体等金属催化剂获得了巨大的成功。如j a c o b s e n 在s h a r p l e s s 所发展的不 对称环氧化的基础上开发了一类含c 2 对称轴的手性配体，这些配体与m n ( i ) 形成的络合物可以高度对映选择性地催化非烯丙醇类烯烃双键的环氧化2 2 1 ( s c h e m e8 ) 。 p hb c a t a l y s t ( 4 ) 小c p b a n m o c h 2 c 1 2 8 6 e e n m o ：氧彳七一卅甲基窜林 m c p b a ：问氯过苯甲酸 s c h e m e 8 应鼷手佳黢裁楚金戏光学缝伲会物魏雯一令鸯效魏方法。宅是在分子肉毒l 入 一个手性的辅助部分，用这个部分洙控制反应中心的立体化学，形成局部的诱导， 产生一个新的手性中心，最后去掉这个手性的辅助部分。如美圈哈佛大学e v a n s 开 发戆o x a z o l i d i n o n e 稻壤鏊蠹瓦大攀o p p o l z e r s t 发夔樟醢磺蠹酝( c a m p h o r s u l t a m 等辅助试剂。铡如n a i t o 等最近报道了一个合成芦j 氨基酸的新方法，用手性助剂 樟脑磺内酰胺( c a m p h o r s u l t 枷) 控制反应的立体化学( s c h e m e9 ) 。e v a n s 报道的 雯一个蜃氨莲酸懿会残方法是瑟o x a z o l i d i n o n e 锯为手瞧袋裁，暹遘立钵逸强链 烷基化葳应引入新的平性中心，爵经过水解、c u r t i u s 重排和脱傈护得到光学纯的 芦一氨基酸( s c h e m et o ) 。 s c h e m e 9 n h 套吼 浙江大学理学博士学位论文 n h s c h e m e1 0 r 2 0三 一二= h 。人r 眦e z r 第三节糖辅助的不对称合成 选遐非对称的试裁米进行反应怒实现不对稳合成酶咒穆嚣髑策略之一，蕊糖 是自然界大量存在的价廉、易褥鼠对环境友好的商价值的手性源，过去，幽f 些化学象错误地认为单糖在自然界中主要以一种构型( d 一构型) 存在，于是建立在 以糖为糖助试裁基戳上鲍方法是不熊锺寒合成预期鲍兵青光学活性的譬栎诧龠 物驻铡。所以，尽管许多单糖低廉易得，都没有徽好遗被用作手性辅助试翩。霞 到有关糖为辅助试剂的评论的出现，特别是k u n z 和他的合作伙伴的工作得到发 表蜃，在这一领域鼹深入舔究方缮戮了一些薮麴遴震。近几十年来的磅究淡鼹， 用裙作为辅助试剂的立体选择性的合成方法已鼹种非常有效的不对称合成方 法。 实黻中，我镪霹戳恕一些糖麓戏缀对暖体，热d 半襞糖褰弘掇腔醛耱，d - 毗喃甘鼷糖和己一鼠李糖i 2 殉卅( s c h e m e1 1 ) 。 用假对映体中某个糖作为辅助试剂所合成的产物的立体构型刚好和用另 个糖终冀辕弱试裁踺嚣台残静产绥戆立落誊每蘩曩提蛰宠，癸终，键学工俘器 也可以阁自己的聪明才智通过对糖的结构进行改谶来实现立幸搴选择性地合成。典 r 0y ：y 。 。 r 订i o，。 。人 瓢川、慨 爨蓑 r b 心 z ，、凡弋 浙江大学理学博士学位论文 9 型的吡喃或者呋喃环葡萄糖就拥有许多可以立体控制负载基团上的反应的性能， 不同构型的单糖能又能提供不同的几何模板【2 6 ( s c h e m e1 2 ) ，这些都为更加深入 的不对称合成提供更多的灵活性；而且糖环上的羟基为负载基团的反应提供了一 个环境的多样选择性，他们可以作为反应中心的空间障碍。如果糖环上的适当位 置还连有芳基，那么反应还可能通过芳基堆积效应来控制反应的选择性，另外糖 环上的氧原子还可以和金属离子配位，合适的配位所形成的过渡态将会戏剧化地 增加反应的立体选择性。 岭 h h d g a | a c t o p y r a n o s ed a r a b i n o p r y a n o s e d - m a n o p y r a n o s el - r h a n m o p y r a n o s e h s c h e m e1 2 近十多年来，用糖作为辅助试剂的立体选择性的合成方法已是一种非常有 效的方法并得到些成功的应用。 c a n z 和k u n z l 2 7 】报道了利用乙烯基毗哺环半乳糖苷为底物通过环加成反应 浙江大学理学博士学位论文 合成手性环丁烷，e e = 6 0 ( s c h e m e l 3 ) 。 h r c i c c o c i h 些3 - r z i l c u e e = 6 0 s c h e m e1 3 h 凄 m a r t i n 等口8 】于艮遭以呋喃环葡萄糖为手性辅助试剂的m i c h a e l 加成反应，该方 法中呋喃环葡萄糖可以和亲电试剂或和亲核试剂相连接，当和亲核试剂相连按 时，反应诱导出的产物的对映体的比值为3 ：1 ，而和亲电试剂相连接时，反应诱 导出的产物的对映体的比值为2 3 ：l ( s c h e m e1 4 ) 。 r p a t h a ：6 0 ：3 ：1 p a t h b ：5 8 ：2 3 ：1 r + o h = 1 ，2 ，5 ，6 - d i o - i s o p r o p y l i d e n e d g l u c o f u r a n o s e s c h e m e1 4 1 9 9 6 年k i s h i d a 等口卅报道了糖负载的烯醇化合物的烷基化反应，3 - 羟甲基呋 喃糖为烯醇化合物的烷基化反应提供了很好的立体控制环境，有意思的是当r l ， r 2 r 3 为都为氢原子时，主要以r 构型产物为主，如果反应有h m p a 的存在， 反应几乎没有选择性；当r l 为t m s r 2 。r 3 为都为氢原子时，反应僻) 的选择性 髓 久执麓 + 浙江大学理学博士学位论文 为2 5 ：l ，而反应有h m p a 的存在时，产物的得率为9 5 ，主要以s 构型产物为 主( s c h e m e1 5 ) 。 s c h e m e1 5 k o l l 等【3 。1 报道d - x y l o f i n a n o s y l o x a z o l i d i n o n e 辕助的羟醛缀合反应( s c h e 擞e 1 6 ) ，该反应中，醛的淑代基将决嫩该反应的选择往。 r 2 = a l p h a t i c r 2 = a r y l a l l e f 掣孤1 报道耩诱导的不辩称台成，通道m a r m i c h 反应麓于台成箩氨藻酸 和卢一氨熬酸酯( s c h e m e1 7 ) 。 2 0 0 1 年b r a d l l e y 撼报道了u g i 反应合成禽有糖基的药物，该药物分予可 以在缡瓣分子表露避行病毒分子阖鹣插入来药物治疗。该反疵中糖参与了产物构 型的控制，两种产物的比值为8 3 ：1 7 ( s c h e m e1 8 ) 。 浙江人学理学博士学位论文 。弋竺璺翌竺。 r ：n a。塔氐h2i麟h2coq-oae。 m e o h 毗c 嘞n n 渊e h h r _ n r 1 h _ r 2 h ；一 4 酬丫人c 0 2 f - b 。 i r 1 在糖辅助的不对称合成研究中，k u n z 和他的合作者取得很好的研究成聚【3 扪， 为这一镁域戆磷究佟爨了突密豹贡献。糖癜份荔褥，可有效魏隧毅葶霆秀零l 麓虽在 生物和化学反应中具有非常好的立体选择和区域选择性，所以这一领域的研究将 越来越受人们的关注。本论文拟程翁人研究工 乍的基础上，开展了葡萄糖作为辅 动试裁豹不对戚合藏及应及荬在肖机合成应弼懿研究。 浙江大学理学博士学位论文 第二章葡萄糖辅助的a - 氨基酸的不对称合成反应及其应用 的研究 第一节引言 光学活性的仅一氨基酸具有重要的生物活性和独一无二的生理作用。它是抗生 素药物、农业化学药品及食物配合剂的重要前体；一氨基酸经深度加工所得到的 构型各异的杂环化合物在生理学、药理学等方面也均有重要用途【3 4 。此外，手 性的n 氨基酸还可以作为手性辅助试剂，广泛用于不对称合成中f 3 ”。因此，a 氨基酸的不对称合成一直是化学家研究的焦点。随着乜一氨基酸日益广泛的应用， 对于它的不对称合成，化学家进行了深入而又广泛的研究且不断地涌现不对称合 成的新方法。到目前为止，戊氨基酸的不对称合成已形成了一套比较完整的体系， 体系中的各种方法不仅适用于d 氨基酸的不对称合成，而且对于其它类型化合物 的不对称合成也有重要的参考价值。 第二节界氨基酸的不对称合成 n 氨基酸的不对称合成可以通过n 一碳原予上的取代反应和不饱和化合物的 加成反应两种途径得以实现。 1 通过a 碳原子的取代反应的合成方法。其主要包括a 。碳原子上的亲电烷 基化反应、亲核烷基化反应、亲电胺基化反应和亲核胺基化反应的合成方法。 天然氨基酸是一类易得的手性化合物，其中侧基位阻作用比较大的亮氨酸、 脯氨酸等已被广泛用作手性源【3 6 巧2 1 。醛、酮或含有手性辅助基团的醛、酮与氨基 酸、氨基酸酯或酰胺生成s c h i f f 碱，由于氨基酸部分的6 一h 相对比较活泼，在手 性辅助基团诱导或手性催化剂的作用下，易进行不对称亲电烷基化反应，反应物 选择进攻氨基酸部分的d h ，形成取代一氨基酸，然后水解，合成较高级的氨 基酸。例如： l u c f 5 3 1 报道了由r 一长叶薄荷酮1 9 a 经3 步反应合成手性醛1 9 b ，1 9 b 同甘( 丙1 氨酸甲酯反应，形成手性s c h i f f 碱1 9 c ，经烷基化反应后的产物可水解得a 一取代 浙扛大学理学媾士学位论文 值氨基酸，e e 值均在9 8 以上( s c h e m e1 9 ) 。 1 9 a i p h m g b r i i p h 2 p ( o ) c h 2 0 c h i i i c f l c o o h 1 9 b - - - - - ，- + h ，n - - - - - - - - - - m e h 1 9 c 0 - v j - o m e s c h e m e1 9 0 d o n n e l lf l 钉首次实现了相转移催化下d 一氨基酸的不对称合成。以非手性 s c h i f f 碱2 0 a 为底物，以“第一代”c i n c h o n a ( 辛可宁及辛可尼化合物等) 类季铵盐为 相转移催化剂，使用c h 2 c 1 2 和5 0 n a o h 水溶液为溶剂，彳导到中等选择性 ( e e = 6 6 ) 的产物氨基酸。有意思的是，以辛可宁衍生物为手性相转移催化剂， 主要产物为r 构型；而使用辛可尼衍生物则主要得到s 型产物，并且二者的立 体选择效果( e e 呦十分接近，这两类非对映异构的催化剂在本反应体系中的表现 类同于对映异构体，这种现象称为“假对映体现象”，这种现象在进一步衍生化的 c i n c h o n a 类手性转移催化剂中同样存在( s c h e m e2 0 ) 。 p h 2 测- b u 坚c 肌+ 孙2 c v 0 0 孙2 测c o o t - b ! 坚- “垆一1 呲咖+ “1 2 。1 卢伸” p t c ( ao r b ) r 三 2 0 a ( r ) b 一( r = a l l y l ) ( 西，b ( r = a l l y l ) e e = 6 6 e e = 6 4 p t c a 2 0 b p t c h s c h e m e2 0 a r 浙江大学理学博士学位论文 h a m o n 等5 5 3 报道了用8 - 苯基勐基- 叔厂氧羰基甘胺酸酯经溴化所得中间 体，与格氏试剂在低温下进行亲核烷基化反应，生成物再水解生成相应的n 。氨基 酸，收率在5 1 8 4 之间，e e 最高可达9 8 ( s c h e m e2 1 ) 。 n h b ”g i r 鲈a r d s c h e m e2 1 o r n h b o c 胺潦化反应是指在以，碳原子上先引入肼基躐叠氮基，辩还原为胺基或以g 蠹找酸翡隽超魏嚣鹈，麦亲棱莛鹣枣穰骏或叠氮住黪采取代枣潆予雩| 入藏溪寒合 成a 氨綦酸f s 6 - s 8 。例如： e v a n s 等5 9 j 通过手性亚胺烯醇的亲电叠氮化反应生成d 叠氮羧酸酯，褥进行 不对稼逐原，生残联氮薹酸，该茨疲其寿较毫懿支俸选择瞧，r 为获f 基时，e e 为9 7 ( s c h e m e2 2 ) 。 n b s r _ _ _ - - _ _ - o x 。土? s c h e m e2 2 o p p o l z e r 等用1 一氯一1 ，亚硝撼环己烷亲梭胺基化n 酰熬冰片磺内酰胺，生 成光学活性a 氨基酸，e e 高达9 9 ( s c h e m e2 3 ) 。 父 一 浙江大学理学博士学位论文 n - - c r o i n a ( s i m e 3 ) 2 i i il i o h t h f i i i o n e x c h a n g e s c h e m e2 3 h ： 锄辨n h 2 2 邋过不饱和化会甥的拥戚反疲的会藏方法。其是不对称会成手洼复e 鏊羧 的另一祭有效的途径，主要包括碳碳双键和碳氮双键的加成葳应的合成方法。 去氯氦基酸衍生物，在手性催化剂存在下发生n ，肛位顺式加氨反应幽予催 纯裁的手镶诱导 乍焉，氮姨烯平蠢嚣撰进攻死攀产生差异，从覆褥到三一f 藏p 一) 富集的瓴基酸 6 “7 1 。剿如： k u w a r l o 等f 6 8 】合成了一系列手性双二茂铁二膦化合物 ，虎) ， $ t r a p ( ss ) - 2 ，2 - b i s ( r ) q 一( d i a l k y i p h o s p h i n o ) e t h y l 一岛接一b i f e r r o c e n e2 4 a ，并旋震予届多二取代 电口去氯氨基酸的催化氢化反应中【6 9 】。该类配体同时适用于莎氧嵋争去氮氮基 酸2 4 b ，2 4 f 体系 。如果底物的氰( 硅氧基) 与氯基处于顺位( z 3 ) ，氯化反应| 茜 霹鞋缮戮e 1 y t h r o 爹疑蒺理一氨基酸2 4 e ，热采瘾携夔篾酶基) 与懿蒸楚子反位e ) ， 则得到t h r e o - 卢- 羟基洳氨基酸2 4 d ，而2 4 b ，2 4 f 均可由简单的争氧代一口一氨基黢合 成在此反应体系中，产物氨基酸的构型及e e 取决于手性酉已体的构型及磷原子 主麴取代纂，钵强中筹戆取我基涵f 装= r ) 毙适当溺控反应钵系，莠绘基最磐瓣选 择性( e e = 9 3 ) 。底物中p 取代藏对选择性没柯明显的影响，但在很大程度上 影响反成的产率：z - 2 4 b ( r l s i = t b d m s ，r 等e t ) 可以被顺利( 产翠9 5 ) 氢化得到相 应浆e r y t h r o - 2 4 c ，焉禽蠢大薅获撩袋基豹z - 2 4 b ( r l s i = t d s ，装= 嚣t ) 蹙不嶷菠疲， 在2 4 f 体系中也有类似情形( s c h e m e2 4 ) 。 浙江大学理学博士学位论文 r i s i o r 2 4 b r 凡卜晖印- t r a p ( r = e t ，p r ，b u ) 2 4 a c o o m e 垒垒坚 n h a c q 2 c t - b u 专 r f 洲e 产丫 t h r e o 一2 4 e s c h e m e2 4 l a n d e r 掣7 1 增以n - l 烯氨基甲酸酯与三甲锡烷基氯在四甲基哌啶胺撼钾中 爱应奎藏辨擎锈蕊鏊纯台豹，霉与二氧谴碳在丁蒸锤存在下酝纯，皇蔽熬鬣蘩甲 酰基丙烯酸酯2 5 a 与格氏试剂在铜媒作用下立体选择性加成，氯化后水解生成联一 氨基酸e e 可高达9 7 ( s c h e m e2 s ) 。 s c h e m e2 5 i ，h 2 ，p d ( o h ) 2 ch 。o c v - n h 2 雏删 r 。 k 撇p 浙江大学理学博士学位论文 亚胺( c = n ) 模板的不对称氢化反应为构建a - 氨基酸的手性中心和不对称合 成a 氨基酸提供了一条非常可行的路径。亚胺的不对称氢化反应是指亚胺或豫 胺衍生物在催化剂( 如t i 、r u 、r h 、i r 等) 硎存在下进行氢化反应。h a j i m e 等 报道了以钯( p d ) 催化不对称氢化a 一氟代亚胺酯合成n 氟代氨基酸，该反应 获得高产率和高选择性( e e = 9 1 ) ( s c h e m e2 6 ) 。 n p m p ( f 3