（分析化学专业论文）有机小分子催化的aldol反应研究和选择性脱mom保护基研究.pdf

有机小分子催化的a l d o l 反应研究和 选择性脱m o m 保护基研究 学科专业：分析化学研究方向：有机小分子催化 指导教师：彭云贵，黄承志 研究生：吉昌云( 2 0 0 2 4 0 0 ) 内容摘要 本文对b r c n s t e d 酸和四氢吡咯混合催化的a l d o l 反应进行了研究。系统的 考察了酸强度对反应活性和化学选择性的影响。结果表明酸碱强弱匹配对a l d o l 反应的反应活性有很大影响而反应体系中水的含量影响化学选择性。利用对硝 基苯酚四氢吡略体系作催化刺，加入适量的水，可以控制反应得到单a l d o l 产物； 当用苯酚四氢毗咯体系作催化剂，减少催化剂量和降低酸性可以得到双a l d o l 产物。该研究对设计新型高效的手性有机小分子催化剂具有参考价值。在此基础 上，为了找到反应条件更温和的催化体系，于是对多元b r c n s t e d 酸四氢毗咯继 化的a l d o i 反应进行了研究。考察了不同结构的多元酚化合物对反应活性和化学 选择性的影响。结果表明催化剂酚与底物分子嘲的氯键数弱对a l d o l 反应的反应 活性和化学选择性有很大影响，丽反应体系中水的含量一定程度上也影响化学选 择性。利用邻苯二酚，四氢毗咯体系作催化剂，反应条件温和，反应活性离，可 以直接催化醛和酮进行反应。另外，本文使用p p h 3 和c b r 4 作试剂，对脱m o m 保护基进行了研究，建立了种脱m o m 保护基的新方法。同时合成了一系列的 甲氧基甲醚，通过对实验条件的优化，可以选择性的脱m o m 保护基。该催化体 系避免了质子酸的生成，反应条件温和，催化剂简单易得收率高。为全合成中 选择性脱保护基提供了新方法。 关键词：有机小分子催化，宜接a l d o l 反应，b r o n s t e d 酸，四氢啦咯，双功能催 化，甲氧基甲醚。 第一章有机小分子催化的a l d o l 反应研究 文献综述 手性是自然界的基本要索，许多具有生理活性的化合物都是具有光学活性的 化合物。合成具有光学活性的有机化合物是化学家面临的一项挑战性任务，也是 近年来最热门的研究课题。不对称催化则是对映选择性地制造光学活性化合物的 有效手段，它是一个手性增值的过程。在这一特殊的研究领域中，手性金属络合 物催化的不对称合成在近3 0 年获得了巨大的发展，但与自然界的酶催化相比，它 存在健化效率较低，所使用的部分重金属易导致环境污染，以及成本过高等缺点； 同时，要合成具有类似酶结构的化合物，用于不对称催化以及工业化，大多也会 因成本较高而不具有现实意义。不需要余属的有机催化反应被发现近一个世纪 具有立体选择性的有机催化，3 0 多年前也已有报道【l 】，但一直不为人们所重视。 赢到近几年才获得了快速发展并成为人们关注的重点，主要是因为在近3 0 年中人 们把注意力集中在研究会属络含物催化的不对称反应中，也正是金属络合物催化 的发展，需要设计更多的配体和催化体系，给有机催化的发展提供了机遇。而且， 有机催化反应又有其显著的优点：如具有模拟生物酶的催化特点。同时具有结构、 性能稳定，操作简便，催化剂价廉、易得、环境友善等 2 1 。a l d o l 反应是被认为 是最有用的形成碳碳键的反应之一【3 】，并广泛应用在许多复杂天然或菲天然有 机化合物的合成中【4 】。近年来，随着对a l d o l 反应研究的不断深入，该反应的应 用范围也不断扩大。总的来说，不对称a l d o l 反应主要包括以下五类：( 1 ) 手性 助剂诱导的不对称a l d o l 反应。( 2 ) 手性路易斯酸或碱催化的不对称m u k a i y a m a a l d o l 反应。( 3 ) 路易斯酸，靠朗斯特碱催化的不对称直接a l d o l 反应。( 4 ) 酶和抗 体催化的不对称a l d o l 反应。( 5 ) 有机小分子催化的a l d o l 反应。其中前两种a l d o l 反应类型都需要较活泼的烯醇化底物，而后三种方法直接催化羰基化合物间的反 应。从操作的简捷性和反应的原子经济性来考虑，探索能高效地直接进行手性诱 导并且能较好地预测结构的小分子有机催化剂币在成为一项新的而且极富挑战 性的课题f 5 】。有机小分子作为一种结构简单而且可以从自然界含量丰富的手性 分子衍生而来，近几年来备受关注，在多种不对称催化反应中表现出非常好的催 化性能 6 】a 近几年来，关于的a l d o l 反应文献报道也越来越多其综述文献也越 来越多 7 】。因此本文只对最近年的a l d o l 反应研究作个综述。 1 a l d o l 反应的研究现状 1 1 不对称诱导的a l d o l 反应 l ，1 1 p h i l l i p s 小组在合成天然产物时，需要乙酰基发生不对称a l d o l 反应，用已 知的方法，其结果都不令人满意。当时z h a n g 等难在研究p h b c l 2 - 与基酮衍生的 烯醇化物的a l d o l 反应，他们认为这类烯醇化物对于e v a n s 型手性助剂诱导的乙酰 基a l d o l 反应可能有用【8 a 】。通过手性助裁的筛选，最终用亮氮酸的衍生物催化该 反应获得了高的立体选择性和高的收率【8 b 】。 p h b c i z 月。) s p a r l 2 i n e o h 且，“p h 2 1 1 2a b i k o 等用手性o x a z o l i d i n o n e 、b u 2 b o t f ( 2 5e q ) 和醛反应得到高立体选择 性和高收率的双a l d o l 产物【9 】。 b u z b o t f , e t 3 n r c h o 5 1 1 3h i t c h c o c k d 组设计合成了新的诱导试剂，通过不对称诱导a l d o l 反应，再 经过四步合成o ，1 3 二羟基酸酯【1 0 1 a 9 c h 3 1 0 l i h ，r c x ：h z c 0 0 r 琢r 6 。炙。e r 女。r c h 3 1 1 ( r = b n ) i 2 ( r = ，- c 6 h o c h ，) 嘤， 水洳 一一一一 o r h笆阳y 、o h 沙。弋 l i c l 4 ：；o 凡。 卟y , t e a , 0 卟丫 1 1 4 b u r l i n g a m e 等用t i c l 4 催化1 4 和醛反应得到高产率的顺式a l d o l 产物 “】，将 产物与硫酯反应得到8 一羟基硫酯，其反应的量可以从1 0 0m g 到1 0 公斤。该方法 简单，经济有效，而且避免了原料氧化生成砜。 占屯 1 4 , 0 o 八n 画 1 6 - n c t , t e a c h 2 c t 2 o c 。从 o ，1 1 c b e t 3 n n a o m e ，a c 0 h ( 士) 1 7 1 2 m u k a i y a m a a l d o l 反应 移0 0 巳 1 5 0 0 奴 锄 ( t ) 1 7 r 令o s i ( c 6 f 5 ) 3 + r 儿0h 1 髅+ r 0 o h r r 令：+ r 儿h 1 忖s + r r 2 r 1 2 2n a k a 订m a 等用氮氧化合物2 5 催化烯醇硅醚和醛反应，考察了硅醚的顺反结 构和单氮氧化合物以及双氮氧化台物对产物的顺反结构的影响【1 3 】。 从 h 峨一 圩 。u队 ” o_sicl3+r九。catalyst,diearc-br2 t a a l y s , u i i z a + r 火h 2 5 2 6 1 2 3 s c e t t 小组发现了一个新颖快速的方法【1 4 】，他们用s i c l 4 催化二烯2 7 1 1 醛 反应得到aj d o 】产物，其反应时间只需l om i n 。对于那些反应活性很低的二烯也 能得到好的收率。 m e 3 s i - oo s i n e 3 夕l 、从+ 2 7 r ，舅，h s i c l 4 , d i e a 1 2 4 j i 等将d b u 用于催化m u k a i y a m aa l d 0 1 ) 亘应f 1 5 】，不但收率高，而且反应不 需要溶剂，无会属参与，对环境友好。 r p 0 。+ r 。2 r o 乏鬻r 器 1 2 5j i 等用路易斯酸催化烯醇硅醚和m u c o h a l i c 酸反应得到多官能团的 m u k a i y a m aa l d o l 产物，该产物是合成一些具有生理活性的天然产物的中间体。该 方法简单快速，收率也高【1 6 】。 + r ：誓：5 。3 1 堂堂x 乏r i s o l v e n t x 3 2 1 2 6c o s t e 等用环己酮的烯醇硼醚和其它酮反应得到离收率的a l d o l 产物u 7 。 苦公扮z 攀m擎 攀 。玲瞄 k 、x x - i 暑l器 。 1 3 酶催化的a l d o l 反应 假丝酵母脂肪酶b 可以催化a i d o l 反应，通过量化计算其催化活性不低于其它 自然酶。但是，b r i n c k 等将其用于催化a l d o l 反应时，催化效率很低 1 8 。后来他 们对该酶的反应机理、反应活性部位也进行了研究。 1 4 路易斯酸布朗斯特碱催化的不对称直接a l d o l 反应 v i n c e n t 等研究了布朗斯特酸和b i p 催化的a l d o l 反应【1 9 】，并取得了好的结 果，该方法可以扩大到几克原料的反应。 o 刚h + 叉 1 5 有机小分子催化的a l d o l 反应 1 5 1b a r b a s 等用脯氨醇催化含氟丙酮和醛反应，得到了反式的小氟代- 1 3 羟基酮 3 8 ，其化学选择性和立体选择性都很高【2 0 】。他q l t d , 白t 在2 0 0 3 年利用荧光光谱考 察了胺酸双官能催化体系对a l d o l 反应的影响 2 u 。发现醋酸四氢毗咯的催化活 性非常高。同时考察了一系列底物，都得到了满意结果。在2 0 0 4 ，年又利用荧光 光谱考察了手性胺4 0 4 4 酸双官能催化体系对a l d o l 反应的影响【2 2 】。发现三氟醋 酸4 0 的催化效果非常好。同时用异丁醛和芳香醛反应，都得到了很高收率和e c 值的产物。 h 0 o ：h0 h + 儿r 鬻觜姒r 廿 弋r 嚣d m s o r t h 莓| r 3 + r 3 c h o 需h 掩r 3 |f。? 9 l 卢h n 贩 o k r 耻h d 。、踮h 。h h p ho h c o o h 4 04 1 4 24 34 4 1 5 2 a m e d j k o u h 等利用氨基酸催化直接a l d o l 反应 2 3 】，发现缬氨酸有好的催化 效果。在反应体系中加入一定的水，对提高反应活性和立体选择性都有帮助。该 研究为设计新型的生物有机催化剂提供了新思路。 x k h 篓x 囝o u m u d m s o h 2 0 = 9 9 id 姒x 、- ；乒7 x 一一式、； 4 7 1 5 3y a m a m o t o 等将脯氨酸衍生的四氮唑用于催化不对称直接a l d o l 反应得到了 非常好的结果【2 4 】。其反应条件易于控制( 3 0 c 在空气中反应5 0h ) ，其催化效果 比脯氨酸好。 o 醪 n = 1 2 掣-lo涨 c 1 3 c 。“c 1 3 c 少凡戈，。 之n 入一j p 。吐2 h h n - n 聃聃 l 。5 4m a c m i l l a n 等将昧唑酮5 0 用于催化不对称直接a l d o l 反应，褥到了高e e 值的 产物 2 5 1 。 0 h 儿r 1 + 八0r ：羔怒警艮 m 0 0 ： m 、r 2 5 口 o _ i 1 5 5h o u k 等小组计算了脯氨酸催化的分予a l d o l 反应的反应机理【2 6 】。计算 结果表明，该反应形成烯胺中间体，反应时形成六元环过渡态。 1 5 6b e r k e s s e l 等小组在龚流柱等设计的脯氨酰胺和y a m a m o t o 等设计的脯氮酸 衍生的四氮唑的基础上，通过引入磺酰胺来实现羧酸的替代品。将其应用于丙酮 和对硝基苯甲醛的反应中，反应活性比脯氨酸好，立体选择性高达9 8 ，催化剂 量只需5 - 1 0 m o t 2 7 。 1 0 隙；奇峨髋；奇吼黜 “”“一i 。；卜“0 2 “ “一i j 卜。“3 qh k 一 骘8 暾8 哗, h oho坶释哗怫 h d h o 耐 h o o r 儿h + 0 儿，o h 6 l 2 0 0 b n l o lp r o - p h e - p h e p h e - 0 m e t h f 1 - 1 2 0 = i i 。天o h 0 h 1 5 8 w e n n e m e r s 等用固载在树脂上的多肽6 2 催化a l d o l 反应，活性较高( 4 h l m 0 1 ) ，并且获得了高e e 值的产物，收率达9 8 3 0 。 o r 儿h o ho 。从 1 5 9 w a n g 等用脯氨酰胺6 3 催化醛酮的缩合反应【3 1 】，得到顺式的q 、b 不饱和 烯酮6 4 。该方法条件温和，收率高。他们对反应机理进行了初步研究：该反应是 先生成烯胺中i a j。再发生a 1 d o l 反应，最后通过m a n n i c h 消除得到产物。 r 足h + 凸瓦d m s o r 了t 莎6 4 r 矿j冲。_卜。咿 ho ) h n 1 6 其它a l d o l 反应 1 6 1 n i s h i d a 等用四己基澳化铵( t h b a ) 作为相转移催化剂，一锅法台成了 n 一重氮基b 一羟基酸醅【3 2 】。后来改用手性的p t c a 6 6 ，得到了8 6 的收率和7 9 的e e 值。 扩一+ a 勖詈攒u 矿“+ a 勖詈g v 锄 1 , 6 2c h i m n i 小组用四氯毗咯催化芳香醛、杂坏醛与酮的a l d o l 反应，该反应 在水中进行，反应时间只需要5 1 5m i n ，收率高，没有脱水产物生成。同时还 比较了哌啶、吗啉、脯氨酸、( c r , h i - ) 2 n h 对反应活性的影响，结果发现四氢毗咯 的催化活性最高1 3 3 。 硝：+ r 产1 一z 黑掣 x = n ，n h ，s ，o ，c h 1 , 6 3 水滑石是由m g ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 、a i ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 、n a o h 、n a 2 c 0 3 等物质制备 而成，它对a l d o l 反应有催化作用，m e d i n a 等详细考察了碱的种类、碱的含量对 水滑石的再生请况、催化活性的影响 3 4 1 。 。炙；：鲨。 + ，k ；：型些坠：。 6 9 7 0 1 6 ，4 p a r e d 、组用仲胺和m g l 2 混合催化a l d o l 反应【3 5 】并且得到了高收率的反式 产物。这与t i c l 4 催化【3 6 】得瓢顺式产物完全相反，而且仲胺和m g l 2 的应用范围比 t i c l 4 广。 r 虬岫洲。遗产r 麓艮 1 6 5c o z z i 等利用c u ( o t f ) 2 和7 9 作为催化剂研究a l d o l 反应f 3 7 】，得到了3 9 的e e o 哎r 州瀚盯 值，产率较低，但犀应条件温和。目静，他们小组正在为提高立体选择性而作进 步研究。 ii+ ic u ( o t f ) 2 b a s e 日u ? u m r s 从o h + r 儿h 丽丽牵一r s 从r 1 7 2 7 3 毁g k 8 |l o v o 八 7 4 7 5 r = h 。7 7 7 6 r = s i m e 2 b u t 7 8 r = m e 7 9 r = b n 1 6 6 a s a m i 等将氨基锂固载【3 8 】，用于催化a l d o l 反应得到了较好结果。目前， 他i f d , 组正在研究固载手性氨基锶并用于不对称反应中。 o r 八可也r y 怖h 擎妒 r 2 r 3 1 6 7 h a g i w a r a d 、组【3 9 】将8 2 用于催化醛的自身a l d o l 缩台，用超临界点( t c = 3 1 1 ，p c = 7 4m p a ) 的c o2 作溶剂，得到烯酮化合物，那些对酸或碱敏感的基团不 受影鸭。该反应操作简便，对环境友好，催化荆可以循环使用。 o 2r j h n oh 渊粥心躬s l i o e t 父h 矗。：躬5 、- - - n h m e小h 1 7 脯氨酸催化的a l d o l 反应 8 l 1 7 1c o r d o v a 等在离子性液体中完成不同醛之间的不对称直接a l d o l 反应，将脯 氨酸的应用推广到离子性液体中，其产物的e e 馗都在9 9 以上 4 0 】。 囝 rnrz 隙孓 nnr 领 q m 俩 髅 0 0 掣曰 r l j 一十一儿h 岽器器努r h 刚0 h 0 l - p 。o l i n e ( 5 m 0 1 ) 1 7 3g r u t t a d a u r i a 等将脯氰酸溶解在离子性液体中，然后让其附在硅胶表面用 来催化a l d o l 反应。该方法易于分离，催化剂可以回收利用【4 2 】。 0 k 只 攀 。 入 1 7 4w a r d 等将脯氨酸的应用范围推广到毗哺酮和醛的反应，得至t t 9 2 收率和 离达9 6 o e 值的产物 4 3 1 。 + 0 一l - p r o l i n e m + 麟 l s 9 s 8 5描 1 7 5 马大为用脯氨酸催化a 一氨基醛和酮的反应【4 4 】，制得了y 一氨基b 一羟 基酮8 7 、8 8 或者y 氨基o ，b 二羟基酮8 9 。而它们是合成抗肿瘤药物的中间 体。 4 e 书m a 一 0 一 铂吒嚣 ， 、 一 。 c州掺 2 5 o ho b n 2 n 三j l r c h o 8 7 豁 o h o b n 2 n 、入八 j i ro h 8 9 1 7 6 w a r d d , f l 对脯氨酸催化的a l d o t 反应进行了研究，用消旋的原料反应，经 过动力学拆分得到e e 值达9 8 的单一构型产物【4 5 。 9 l l ，7 7c o r d o v a 等用脯氨酸催化的a l d o l 反应 4 6 】，再用脂肪酶进行动力学拆分 一锅法得到e e 值高于9 9 的a l d o l 反应产物。 0 h d p r o l i n e a c e t o n e ，心3 8h 海o ho o a c o 1 7 8w a l s h j 、组对脯氨酸催化的a l d o l 反应进行了研究 4 7 】，用消旋的原料反 应，经过动力学拆分得到e e 值大于9 0 的单一构型产物。 + 9 5 1 7 9 h a y a s h i - 等d 、组在高压下，用脯氨酸催化芳香醛和丙酮的反应，得到了高 的立体选择性【4 8 】。该方法通过加压，提高了反应活性，但是其中少数底物得到 了高达6 5 的脱水产物。他们还用脯氨酸对消旋的a l d o l 产物进行了动力学拆分 研究。 ，)：日ll剖ii n d 帅 叽 邮 黟 薹l s 一 ) 竺 睦一，r 瞥矽 薯 纸 甲_ d 一 )； 并苓 二蓥 k 爷。芒 r 囝从o h0 警。俞从o h0 + 。财从o h 0 ( 十) ( s ) 9 6( r ) 9 7 2 a l d o l 反应在全合成中的应用 u 0 h j o 。一燃o 。x 。o , , 0 。o ，h 人o + 。弹卢啦 l o l h 垒0 ，以一h 茁 h d o w e x ，i 1 2 0 q u a n t 1 0 2 1 0 3 o h o h 1 0 4d - p s i c o s e 2 , 4 兰卅f 大学李英等设计合成了蚊子的性诱导激素，该方法简便易行，其中最 关键的一步由脯氮酸催化完成，产率为8 0 ，e e 值高达9 6 ，其中1 0 5 a 占 8 5 5 3 】。 殳。+ 凸粤忖毯飞帕趟 。怒l c i o h 2 厂、弋、7 二一 。：足k ! 。 1 0 7 ( a ) l - p r o l i n e ( 3 0m 0 1 ) c h c l 3 2 4h ，8 0 ：( b ) t b s c m - c p b a ，c h 2 c 1 2 ，n a h c 0 3 r t 8 2 8 5 o 埘 m i d d m f ；( c ) a c , o ，p y ，d m a p ，1 t ，1 0 0 ；( d j 2 5 s h i b a s a k i 等用苯丙氨酸p p t s 来催化a l d o l 反应【5 4 】，合成渥曼青霉索、绿 胶霉素中间体。 r n l - p h e , p p t s ，d n s o o r n 1 0 9 1 1 0 2 6 l e m a i r e d , 组在合成糖营酶抑制剂时，利用从野兔肌肉中提取的l ，6 - 二磷酸 果糖酶催化硝基醛l l l g f l d h a p 发生a l d o l 反应f 5 5 。 0 2 27z o u n 段一坠堂l | 0 2 n 斛3 n 人v o 幽堂生| 0 2 n 人、f 丫 1 1 1 u nu i o 、跫“ b n 0 w 0 b n 。三k 每k z c o j “。蛾- 自b n 0 人、7 nm e 0 h 三_ 一k o b n r ，s 8 ：1 1 1 2 1 1 3 2 8 t o s h i m a z j x 组在合成抗生素中间体时 5 7 1 ，也用到t a l d o l 反应。他们在不问 的反应条件下，考察了l d a ，l i h m d s ，n b u 2 b o t f , p h b c l 2 ，t i c l 4 和sn ( o t 0 2 在有 碱( e t 3 n 或者d i p e a ) 或者无碱的情况下对1 1 4 9 1 1 1 5 的反应情况。结果发现： 2 0 当量的1 1 4 和1 o 当量的1 1 5 在2 6 当虽的s n ( o t f ) 2 和3 o 当量的d i p e a 存在时， 用c h 2 c 1 2 作溶剂在7 8 c 到0 反应4h ，可以得到8 0 收率和高的立体选择性。 o m e a 1 1 6 ( a ) s n ( o t f ) 2 ，d i p e a 一7 8 ct o0 c 4 h ，8 0 2 9 k u w a h a r a 等在合成e p o x y q u i n o l s a 和b 的中间体时，利用t e v a n s 5 8 不5 v j 称诱导a l d o l 反应【5 9 】，其产率和立体选择性都很高。 1 1 7 o 1 2 l ，吼o v r o h “b 。v a r 8 s o o 1 2 3 o t b t b s 沅 一i 丫， t b s c r b s o 3 本文选题 在七十年代就报道了脯氨酸催化的a l d o l 反应，同时很多科学家也对此作了 大量工作。后来随着会属络台物催化的不对称合成的出现，有机化学家们就集中 精力研究金属络合物催化的不对称反应。随着2 0 0 1 年三位浚领域的化学家获得诺 贝尔化学奖，标志着该领域的研究已经到达到了高潮。从前面的综述可以看出： 在a l d o l 反应的研究中，有机小分子催化占了主流，其研究主要集中在以下三方 面： 1 新型有机小分子催化剂的设计：前人在设计有机小分子时，基本上是用 含有五元氮杂环的n 氨基酸，但这类化合物不易合成。于是化学家们的主要精 力集中在脯氨酸衍生物和氨基酸衍生的眯唑啭上面。在脯氨酸衍生物里面。大多 是在脯氨酸上引入羧酸的替代品，如：接有强吸电子的酰胺、叫氮唑、含羧艰的 多肽或者增加氢键。由氮基酸衍生的眯唑啉和含吡略环的二股系列都需要加入强 酸( 羧酸的替代品) ，如：h c i 、c h 3 c o o h 、c f 3 c o o h 等。 2 有机小分子的应用：以脯氨酸为代表的有机小分子广泛应用于各种a l d o l f m 小 坫 y ，) 1m ， + 摹 一 m 一 却 僻 一 反应研究和有机全合成中。利用a 】d 0 1 反应的可逆性，对a l d o l 产物进行动力学拆 分。 3 反应条件的扩展：将有机小分子进行固载，对催化剂进行回收利用：对 反应条件改变研究，实现反应条件温和对环境无污染，如：在水相中进行，室 温反应，反应时f b j 短等。 目前适用于这类反应的催亿剂研究虽然丌展并不久，但良好的结果层出不穷。 虽然上述的多种小分子催化帮有着较好的催化效果，但均有其不足之处。因此探 索能符合绿色化学化工要求的具有更好催化性能的有机小分子催化剂必将成为 有机化学家所追求的目标之一。 根据b a r b a s 及j g , r g e n s e n 等在不对称a l d o l 反应中所用光活性脯胺酸、咪唑啉 衍生物以及其它有机催化荆的结构特点，大都具有既能活化亲核试剂又能活化亲 电试剂的双功能结构【2 】。在用手性二胺催化醛和酮的不对称直接a l d o l 反应，加 入b r c t n s t e d 酸也会加速反应并使选择性有所提高，b r c , n s t e d 酸的质子起到活化亲 电试剂的作用。当活化亲核试剂和亲电试剂的功能基为有机碱和有机酸时它们 的相对强度匹配对活化能力和效率极其重要，如果有机酸部分酸性太强会与有机 碱部分形成稳定的赫而使活化效率降低。在脯胺酸和咪咪啉衔生物中，活化亲电 试剂的功能基为羧基，酸性和活化能力较为固定，碍它们催化系列不对称反应， 虽已获得了满意的结果，但不一定是最佳酸碱匹配，因此，本文通过引入酚羟基 作为活化亲电试剂的功能基，通过苯环上取代基电子效应、空间效应的改变而对 酚的酸性和对亲电试剂的活化能力进行微调，以达到较好的酸碱匹配，从而实现 高反应活性和高化学选择往的目的。 二有机小分子催化的a l d o l 反应研究 第一节四氢吡咯一元b r o n s t e d 酸催化的a l d o l 反应研究 1 生成单a l d o l 产物的研究 1 1 反应条件的优化 1 1 1 酸性对反应的影响 我们用四氢毗咯和系列b r o n s t e d 酸催化对硝基苯甲醛和丙酮的a l d o l 反应 考察了具有不同p k a 的b r o n s t e d 酸性化合物对该反应的反应活性和化学选择性 的影响。 o hoo h ? p “ 州 一+ 弋罴篙寻莎八0 z n + * 国7 “一人q h 1 2 5 - ：r x 硪2 = r 3 = r 4 = r s = t l 1 携b ：r l 蠕j 珠l 峨h ；r 2 蝴啪 1 2 5 c ：r z = r 2 = r 4 = r s = h ；r 3 = o h 1 2 s d ：r z = r 潮, 4 = r s = t l ；r 3 = i b n o 1 2 5e ：奠l 硪，蛾5 甘br 沸4 = o h 1 2 s r z = r 2 = r 4 = r s = h ；r 3 = c 越o o c 1 2 5 9 ：r z = r i = c i ；r = d 1 4 = r s = h 1 2 5 h ：r l 哦2 螭i 壤5 州；r 3 拍z 描i ：r i = r 3 = r s 。i m o jr r 州 了洲 1 2 6 c h 3 c o o h 1 2 7 ，r h 3 c 飞l 少s 0 3 h h 2 0 l 船 几 n , - 、 c 0 0 h h 1 2 9 s c h e m el ：部分b r c n s t e d 酸的结构 首先直接用四氢吡咯催化a l d o l 反应反应1 5 h 后得到了l i i a 和i v a 两种 产物，总收率为5 5 。当加入0 2e q 的苯酚1 2 5 a ( p k a = 1 0 ) 作为添加荆时，总 收率上升到7 9 ，化学选择性也从2 9 上升到4 6 ( t a b l ei ，e n t r i e sl ，2 ) 。当用 酸性更强的对硝基苯酚1 2 5 h ( p k a = 7 , 2 ) 时，总收率上升到9 4 ，化学选择性 也上升到6 8 ，5 ，而且反应时间也大幅度减少( t a b l el ，e n t r y9 ) 。当用更强的酸， 。 ； 鹫一 如对甲苯磺酸1 2 8 、2 , 4 。6 三硝基苯酚1 2 5 i 时，该反应基本上被抑制( t a b l e1 ， e n t r i e s1 0 ，1 3 ) 。含有其它取代基的酚( p k a = 7 一【0 4 ) 和四氯毗咯混合催化的a t d o l 反应，也表现出了高的催化活性( t a b l e1 ，e n t r i e s3 9 ，11 ) 。其结果都比醋酸( p k a = 4 8 ) 和脯氨酸的催化效果好( t a b l e1 ，e n t r i e s1 2 ，1 4 ) 。但是，随着酸性的降低， 该反应的化学选择性也在降低。 t a b l el ：酸对反应活性和化学选择性的影响4 “t h er e a c t i o nw i t sc a r r i e do u ti nn e a td r ya c e t o n ew i t hac o n c e n t r a t i o no f o 4a t0 ：p - n i t r o b e n z a l d e h y d e a d d i t i v e s p y r r o | i d i o e = l ：0 4 ：0 2 ：6i s o l a t e dy j e l d ；w i t h o u ta d d i t i v e ；。w i t h o u tp y r r o l i d i r t e 钆? o 一攀当祭一， ， “ i 2 +叫r 门疋i 。獬些。掣i ；人。h rrcho弘善足。oi i 。 8 lr 2 r l r ： ， “ 盘2 根据a l d o l 反应的反应机理( s c h e m e2 ) ，酮( 1 1 ) 和四氢毗咯生成烯胺中 汹体( v ) ，酸将羰基质子化而使其亲电能力增加；同时酸又将胺部分质子化， 降低了胺的亲核能力，因此具有不同p k a 的酚表现出了不同的催化活性。亚胺 离予( v i ) 可以水解生成产物( h d ，适量的水和酸可以加快该水解过程，随着 酸性的增强和水量的增多，该反应也将大大的加快。另外，亚胺离子( v d 也可 以脱去质子形成烯胺( v i i ) ，烯胺继续和醛反应生成双a l d o l 产物( i v ) 。酚的 酸性越弱，( v i ) 水解就越慢，烯胺中间体( v i i ) 也就越容易生成，那就导致双 a l d o l 产物的大量生成。这也是使用弱酸导致化学选择性降低的主要原因之一。 】1 2 溶剂的影响 在a l d o l 反应中，d m f 和d m s o 是非常常用的有机溶齐u 2 5 ，6 0 1 。首先，我 们考察了d m f 和d m s o ，结果表明：极性较大的d m f 和d m s o 不利于反应， 在d m s o 中反应体系复杂( t a b l e2 ，e n t r y1 ) ：在d m f 中反应活性较高，但副产 物较多，总收率只有8 0 2 ，而且化学选择性较低( t a b l e2 ，e n t r y2 ) 。当用卤 代烃作溶剂时。表现出了高的化学选择性，但是反应活性偏低( t a b l e 2 ，e n t r i e s 3 5 ) 。质子溶剂甲酶和非质子溶剂甲苯在反应活性和化学选择性方面都不如酮本 身( t a b l e2 ，e n t r i e s 6 - 8 ) 。因此，我们选择了酮作为反应体系的溶剂。 t a b l e2 ：溶剂对反应活性和化学选择性的影响 o ho? ”r ? “ 刚 弋篆嚣( 了匕人n 峨 a i i 1 i l ai v a 。t h er e a c t i o nw a c tc a r r i e do u ti nn e a tc r ys o l v e n tw i t hac o n c e n t r a t i o no f 0 4ma t0 ：a e e t o n e dm d c h y d e c a t e c h o l p y r r o l t d i n e = 7 ：i ：0 4 ：0 2 1 1 3 教的量对化学选择性的影响 单独用四氢毗咯催化对硝基苯甲醛和丙酮的反应时，反应1 5h 后得到了 i i i a 和i v a 两种产物，总收率为5 5 ，化学选择性在3 0 以下( t a b l e3 ，e n t r y1 ) 。 当反应体系加入0 1e q 的对硝基苯酚时，反应时洲从l5h 减少到lh ，总收率上 升到9 3 8 ，化学选择性也上升到4 1 4 ( t a b l e3 ，e n t r y2 ) 。随着酸量的增加 反应活性有所提高，化学选择性也上升到7 0 6 ( t a b l e3 ，e n t r i e s1 - 6 ) 。当酸增 加到0 6e q - 日寸，化学选择性开始下降( t a b l e3 ，e n t r y7 ) 。考虑到总收率和化学选 择性，我们选择加入0 ，4e q 的酚作为催化剂。 t a b l e3 ：酸量对化学选择性的影响 “t h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti nn e a tk e t o n ew i t hac o n c e n t r a t i o no f 0 4m a 【o ：a l d e h y d e p y r r o l i d i n e 。1 0 2 t i 4 浓度的影响 反应物的浓度对反应活性和化学选择性都有定影响( t a b l e 4 ) 。结果表明： 较小浓度时，反应活性有所降低，但化学选择性有一定升高。为了不浪费溶剂又 保证一定的选择性，我们选择了o lm o l l 的浓度作为反应浓度。 t a b l e4 ：浓度对化学选择性的影酌 1 1 5 水的影响 从a i d o i 反应的机理( s c h e m e2 ) 知道，水的量对化学选择性有较太影响。 我们考察了微量水对该反应的化学选择性的影响，结果表明：水在o 1 一o 4e q 时，随着水量的增加，化学选择性幽6 7 5 上升到7 7 1 ( t a b l e 5 ，e n t r i e s1 - 4 ) 。 萱一 号一 号篡磊 并一 当水量继续增加时，化学选择性和总收率都受到影响( t a b l e5 ，e n t r i e s5 ，6 ) 。 t a b l e5 ：微量水对化学选择性的影响 4 t h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti nn e a tk e t o n ew i t hac o n c e n t r a t i o no f0i ma t o ：a l d e h y d e p - n i t r o p h e n o i p y r r o l i d i n e = l ：0 4 0 2 1 1 6 温度的影响 我们考察了温度对四氡毗咯对硝基苯酚催化的a l d o l 反应的影响，结果发现 温度对该反应化学选择性的影响较小，维持在7 4 5 - 7 7 1 之间( t a b l e6 ) ，丽 温度较低对反应时间有明显的影响。温度为2 3 有少量脱水产物的生成( l ) 。 因此，我们选择了0 c 作为反应的最佳温度。 t a b l e6 ：温度对反应的影响 。t h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti nn e a tk e t o n ew i t h ac o n c e n t r a t i o no f0l m ：a l d e h y d e p n i t r o p h e n o l t p y r t o t i d i n e l w a t e r = l 0 , 4 ：02 ：0 4 ， 1 1 7 比例的选择 当催化剂从2 0 减少到1 0 时，反应活性明显降低，化学选择性也从7 7 降到7 2 。因此，催化剂量选择为2 0 。 t a b l e7 ：催化剂量对反应的影响 4 t h er e a c t i o n w a gc a r r i e d o u t i nn e a tk e t o n e w i t hac o n c e n t r a t i o n o f 0 i ma t o a l d e h y d e l w a t e r = l ：0 4 1 2 催化体系的应用推广 2 4 t a b l e8 ：四氢毗咯对硝基苯酚催化的a l d o l 反应 r c h o + p - n c r o p h e n o i p y r r o l i d i n e 0 oo h m 吖o h0 o h 。+ 忙o n i if 讳 3 4 5 6 7 8 9 2 3 口一。 眦一。 r 卜“。 刚众。 c h 0 2 c i 弋一。 叫n 。钆“弋庐一c 刚“。 。：“弘“。 0 2 “飞一庐q 。：“弋“。0 2 “飞庐弋旧 刚“。 刚众 d 婶旧 t i m e ( h )i l i a ( )i v a ( )v i i i ( ) t o t a ly i e l d ( ) 6 2 59 9 4 58 56 57 8 41 43 6 792 67 8 181 5 58 【ij 52 4 0 r a i n 2 3 7 3 22 l7 4 93 ， 4 75 。 7 6 0 59 0 五 3 8 4 3 9 94 8 5 6 9 27 9 46 9 6 8 9 6 3 9 4 9 9 68 i 8 79 47 9 0 6 4 58 13989 “t h er e a c t i o nw a sc a r d e do u ti nn e a tk e t o n ew i t hac o n c e n t r a t i o no f0i ma t0 ：a | d c h y d d p n i t r o p h e n o l l p y r r o l i d i n e = 1 ：0 4 ：0 2 ：0 4 ：6 i s o l a t e dy i e l d ；r e a c t i o n t e m p e r a t u r e # 2 0 c ；。r e a c t i o n t e m p e r a t u r e = 2 9 x ：； r e a c t i o na tt h em e t h y l 。八一 火几人人火人人l从p p p p 利用四氢吡咯，对硝基苯酚催化的对硝基苯甲醛和丙酮的a l d o l 反应在优化 的条件下，可以得到7 7 1 的化学选择性和9 4 9 的总收率。为了扩展该催化体 系的应用范围，我们考察了其它芳香醛和脂肪酮的反应情况( t a b l e8 ) 。含有吸 电子基团( n 0 2 ，c i ，c f 3 ) 的芳香醛和含有供电予基团( o m e ) 的芳香醛都和丙酮 反应，得到很商的产率和化学选择性( t a b l e8 e n t r i e s 卜7 ) 。尽管苯甲醛和对 甲氧基苯甲醛在0 c 时和丙酮反应很不完全，但是在2 0 c 时，苯甲醛和丙酮反应 2 5 h 后可以得到单一的a l d o l 产物，转化率在9 9 以上。而在文献报道中，苯甲 醛在2 3 c 时和丙酮反应6 0 h 后，产率只有6 9 6 1 。用脯氨酸催化的a l d o l 反应， 苯甲醛在室温和丙酮反应4 8 h 后，产率只有6 2 6 2 。同样，对甲氧基苯甲醛在 2 9 。c 时和丙酮反应1 5 h 后可以得到8 5 6 的转化率。对硝基苯甲醛和其它脂肪酮 反应时。没有双a l d o l 产物生成，都得到了单一的反应产物，转化率在9 0 以上 ( t a b l e8 ，e n t r i e s8 一l1 ) 。其它的醛和酮反应，都得到了较高的产率。在所有反 应中只有非常少量的脱水产物生成，除了2 ，4 二氯苯甲醛和环己酮以及对硝基 苯甲醛和2 戊酮反应后通过柱层析分别得到9 8 和1 8 7 的脱水产物外，其它 反应都没有得到脱水产物。 2 生成双a l d o l 产物的研究 利用四氢吡咯，对硝基苯酚双功能催化的a l d o l 反应，在优化的条件下，可以 得到高的