（有机化学专业论文）胂叶立德在高立体选择性合成γ丁酸内酯衍生物中的应用.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 本文利用2 一呋喃( 噻酚) 甲酰基亚甲基三苯基胂与贫电子烯烃反应，高立体选 择性合成了贫电子环丙烷及多取代丫一丁酸内酯衍生物，并对环丙烷衍生物水开环 合成丫- 丁酸内酯衍生物做了研究，论文的主要工作如下： 第一部分 二取代丫- 丁酸内酯的合成。溴化2 呋哺甲酰基甲基三苯基绅( 1 a ) 或溴化2 噻酚甲酰基甲基三苯基钟( 1 b ) 在碳酸钾存在下，以乙二醇二甲醚为溶剂，室温下 与2 ，2 二甲基5 取代苯甲叉基1 ，3 二氧六环- 4 ，6 二酮( 2 ) 反应： 1 当化合物2 a 2 c 芳环上取代基为强推电子基= 4 - c h 3 0 ，4 - ( c h 3 ) 2 n ，3 , 4 o c h 2 o ) 时，直接高立体选择性地合成反- p ( 2 - 呋喃甲酰基) - 丫一取代苯基吖一丁酸内酯 ( 3 a a 一3 a c ) 或反p 一( 2 一噻酚甲酰基) 一y 取代苯基- 丫- 丁酸内酯( 3 b a 3 b c ) 。产物结构经 m 、1 hn m r 、1 3 cn m r 、l r m s 及元素分析予以确定，产物构型经x m y 确定。 此反应立体选择性高、条件温和、操作简便、得率高。 2 当化合物2 d 2 9 芳环上无取代基，或取代基为弱推电子基及吸电子基= h ， 4 - c h 3 ，4 c 1 ，4 - n 0 2 ) 时，均得到反式环丙烷衍生物反1 一( 2 呋喃甲酰基) 2 取代苯 基6 ，6 二甲基一5 ，7 一二氧螺环【2 ，5 - 4 ，8 辛二酮( 4 a d - 4 a g ) 或反- 1 - ( 2 一噻酚甲酰基) - 2 - 取代苯基一6 ，6 一二甲基一5 ，7 一二氧螺环【2 ，5 】4 ，8 - 辛二酮( 4 b d 一4 b 酌，此系列反式贫电 子环丙烷衍生物( 4 a d 一4 a g ，4 b d - 4 b g ) 与亲核试剂h 2 0 反应，都可以高立体选择性 地生成反p ( 2 呋喃甲酰基) 吖- 取代苯基十丁酸内酯( 3 a d - 3 a g ) 或反一p 一( 2 - 噻酚甲 酰基) 吖取代苯基1 ，丁酸内酯( 3 b d - 3 b g ) 。产物结构经m 、1 hn m r 、1 3 cn m r 、 l r m s 及元素分析予以确定，产物构型经n o e s y 确定。此反应立体选择性高、 条件温和、操作简便、得率高。 第二部分 三取代丫丁酸内酯的合成。溴化2 呋哺甲酰基甲基三苯基钟( 1 a ) 或溴化2 - 噻酚甲酰基甲基三苯基绅( 1 b ) ，在二水合氟化钾及少量乙醇存在下，以氯仿为溶 剂，室温下与2 ，2 二甲基一5 一取代苯基一1 ，3 一二氧六环_ 4 ，6 一二酮( 2 a 一2 c ) 反应，高立体 v 上海大学硕士学位论文 选择性的合成了反，反一仪- 乙氧羰基- p ( 2 一呋喃甲酰基) 丫取代苯基吖丁酸内酯 ( 5 a a - s a c ) 或反，反- a - l 氧羰基一p 一( 2 一噻酚甲酰基) 吖- 对甲氧基苯基吖丁酸内酯 ( 5 b a 5 b e ) 。产物结构经取、1 hn m r 、1 3 cn m r 、1 3 c i hc o s y 、1 h i hc o s y 、 l i 蝴s 及元素分析予以确定，产物构型经x - r a y 确定。反应立体选择性高、条件 温和、操作简便、得率高。 关键词：高立体选择性，肿叶立德，贫电子环丙烷衍生物，多取代丫丁酸内酯生 物 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t i n t h i s t h e s i s ，t h ea p p l i c a t i o n o f 2 - f u r o y l m e t h y l e n e t r i p h e n y l a r s o r a n e o r 2 - t h i e n o y l m e t h y l e n e t r i p h e n y l a r s o r a n e i n h i 曲 s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f t - b u t r o l a c t o n e d e r i v a t i v e sa n de l e c t r o n d e f i c i e n t e y c l o p r o p a n e d e r i v a t i v e sw e r e r e p o r t e d a n dt h er i n ge n l a r g e m e n to ft h e s ec y c l o p r o p a n ed e r i v a t i v e sb yw a t e rw a s a l s od i s c u s s e d t h et h e s i sc o n s i s t so ff o l l o w i n gp a r t s ： p a r to n e i nt h i sp a r t ，t h es y n t h e s e so ft r a n s 一1 3 , r d i s u b s t i t u t e d - - b u t y r o l a c t o n e sw e r ed e s c r i b e d 1 t r a m p ，丫一d i s u b s t i m t e d - t - b u t y r o l a c t o n e s3 a a - 3 a co r3 b a - 3 b ew e r eg e n e r a t e di n g o o dt oe x c e l l e n ty i e l d sb yt h er e a c t i o no f2 - f u r o y l m e t h y l t r i p h e n y l a r s o n i u mb r o m i d e i ao r2 - t h i e n o y l m e t h y l t r i p h e n y l a r s o n i u mb r o m i d e1 b 、) i ，i n l2 , 2 一d i l n e t h y l - 1 ，3 d i o x a - 5 一s u b s t i t u t e d b e n z y l i d e n e - 4 ，6 一d i o n e2 a - 2 c i n t h e p r e s e n c e o f k 2 c 0 3a t r o o m t e m p e r a t u r ei nd m e w h e nt h e r ew e r es t r o n ge d g g r o u p s0 1 1a r y lr i n go fc o m p o u n d s 2 a - 2 c ( 心：4 一c h 3 0 c 6 h 4 ，4 - ( c h 3 ) 2 n c r i - 1 4 ，3 , 4 - o c h 2 0 一c 6 h 3 ) 2 i f2 d 一2 9w i t he l e c t r o n w i t h d r a w i n go rw e a ke l e c t r o n d o n a t i n gg r o u po nt h ea r y l r i n g ( a r ：c 6 h 5 ，4 一c h 3 c 6 h 4 ，4 - c 1 c 6 i - l t ，4 - n 0 2 c 6 i - h ) a ss u b s t r a t e s r e a c t e dw i t h 2 - f u r o y l m e t h y l t r i p h e n y l a r s o n i u mb r o m i d ei a o r2 - t h i e n o y l m e t h y l t r i p h e n y l a r s o n l u m b r o m i d e1 bu n d e rt h es a m ec o n d i t i o n sd e s c r i b e d a b o v e ，t r a n s c y c l o p r o p a n e d e r i v a t i v e s4 a d - 4 a go r4 b d 一4 b ga st h es o l ep r o d u c t sw e r ea f f o r d e di nh i g l ly i e l d s a n dt h e nt r a n s f o r m a t i o n so ft r a n s - c y c l o p r o p a n ed e r i v a t i v e s4 a d - 4 a g ，4 b d 一4 b gt o t r a n s p 爿一d i s u b s t i t u t e d 吖- b u t y r o l a c t o n e s3 a d 一3 a g ，3 b d 一3 b gb yh e a t i n gi nw a t e r - a c e t o n ew e r ec a r r i e do u t t h es 仃l l 曲l r e so ft h e s ec o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r , 1 hn m r , 1 3 cn m i ll r m s n o e s ya n dx - r a ya sw e l l p a r t t w 0 i nt h ep r e s e n c eo fe t h a n o la n dk f 2 h 2 0a sb a s e ，2 - f u r o y l m e t h y l t r i p h e n y l a r s o n i u m b r o m i d e1 ao r2 - t h i e n o y l m e t h y l t r i p h e n y l a r s o n l u mb r o m i d ei br e a c t e d 、斫t l l e l e c t r o n d e f i c i e n tt r i s u b s t i t u t e do l e f m2 a - 2 c ，w h i c hc o n t a i n e de l e c t r o n d o n a t i n g v i l 上海大学硕士学位论文 g r o u p so na r y lr i n g ( 心：4 - c h 3 0 c 6 h 4 ，4 - ( c h 3 ) 2 n c 6 h 4 ，3 , 4 一o c h 2 0 - c 6 h 3 ) ，i nc h c l 3 t og i v er i s e t ot r a n s ，t r a n s - q ，p ，y 屯i s u b s t i t u t e d - 一b u t y r o l a c t o n e s5 a a - 5 a c ，5 b a 一5 b ei n g o o dy i e l d s t h es t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sw e r ec o n f m n e db yi r , 1 hn m r , 1 3 c n m r , 1 3 c 1 hc o s y , 1 h 1 hc o s ya n dx - r a ya sw e l l k e y w o r d s ：a r s o n i u my l i d e s ，h i 曲s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i s ，e l e c t r o n - d e f i c i e n t c y c l o p r o p a n ed e r i v a t i v e s ，y - b u t y r o l a c t o n e s 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：差；垒垒e l 期：! 墨：! 三 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 师签名：咕塑日期：_ 业 上海大学硕士学位论文 箭喜 刖青 丫丁酸内酯这类杂环化合物与人类的生活息息相关，其结构片段存在于约 1 0 天然产物中。人们不仅发现了一系列的单取代、多取代的y 。内酯的天然产物， 同时，中丁酸内酯结构片段也被发现存在于许多结构复杂的天然产物中，尤其是 双环，或三环结构【u 吓i g 1 ) 。它们具有广泛的生理活性，包括：强抗生、抗血溶、 抗真菌、抗病毒、抗发炎、以及抑制细胞分裂的作用。这些生理活性使其成为 一些新药的主要结构单元【2 】。含有亚甲基官能团的y 内酯可以通过共轭加成抑 制生物分子的亲核加成反应，从而改进药理性质，使其成为前药。例如a r g l a b i n ( f i g 1 ) 与二甲基胺加成产物，因为具有比天然产物较好的水溶性，现正作为抗 癌口服药在进行临床i 期实验【3 】。除此之外，丫- 丁酸内酯结构也是有机合成中的 重要中间体【4 1 。 p a r a c o n i ca c i d e sc a l l i t r i n b r o a db i o l o g i c a lp r o f i l e o s a u s s u r e a i p l a n tg r o w t hi n h i b i t o r o h c h 3 e n c e l i n o d i l a 臼n o l i d ea i s o d e o x y p o d o p h y l l o t o x i n t u b u l i np o l y m e r i z a t i o ni n h i b i t o r x a n t h a t i n a n t i b i o t i c 小j 忝： a r g l a b i n n a t u r a ll i g n a n s f a m e s y lt r a n s f e m s ei n h i b i t o r f a m e s y lt r a n s f e r a s ei n h i b i t o r f i g 1r e p r e s e n t a t i v ee x a m p l e so fm o n o c y c l i c ，b i c y c l i ca n dt r i c y c l i c7 - b u t y r o l a c t o n c n a t u r a lp r o d u c t s 2 上海大学硕士学位论文 合成丫- 丁酸内酯的方法比较多，但高立体选择性合成丫内酯的方法却不多 见，一般都需要手性前体。主要可以归纳为以下几类： 1 y 羟基酸及其衍生物直接环酯化5 1 ； i p r 2 o o ! ! 坐! 竺! ! ：竺竺! ! 一 ( 2 ) h c i ( a q ) ( 3 ) p - t s a ，c h 2 c 1 2 r i p r 2 2 通过合成丫一羟基酸衍生物中间体直接环化； s 1 1 i g e ms h i m a d a 课题组利用邻位供电子基吸电子基取代的环丙烷为砌块， 与醛发生【3 + 2 】反应，合成五员杂环【晌】： r 1r 1 r 0 7 文 r o 4-r扩oc0普豢2et c a p o i z j l。ish m a n a tp o h m a k o t r 小组用洳芳香甲酰基取代琥珀酸酯得到的邻碳负离子中 间体，与芳醛反应得到三取代的丫丁酸内酯【甜钏： o c 0 2 e t c 0 2 e t ( 1 ) a r c h o z n c i - 7 8 。c ，l h 0 。c ，2 ht or t o v e r n i g h t ( 2 ) 2 mh c i c o 止2 e t 1 2 l pl 还原金属参与的，p 不饱和酯与醛f 6 日或丙二酸单甲酯【6 翻的反应： a r 分c o o e t + r c h o竺里竺型里竺! - c o o m e 、i 、，、，、。， m n ( a c ) 3 c o o k r c o o h ( r = h c h 3 ) n 2 ，7 0 c o 。乍勋 g f一、h 一 丌一 a 一d 一詈 上海大学硕士学位论文 用1 , 2 二氧六环类化合物通过丫- 羟基烯酮中间体合成多取代丫丁酸内酯呦巧1 ： 卧o r 2 b a s e o r c o b a l tc a t a l y s t r 1 , r 2 h ，a l k y l a r y l p 刁 r 4 c 0 2 e t r 4 = e w g b a s e 3 过渡金属催化； 炔丙醇在钌催化下经过环异构化一氧化生成p 丁酸内酯川： 【r u c p ( c o d ) c i n h y d r o x y s u c c i n i m i d 4 8 7 6 2 1 甜丙烯酸与l ，3 - 二烯经h e c k 偶合反应，后由分子内取代反应生成丫- 丁酸内 酯【8 】： r茸xrl0 2 h + r 心 p d ( 0 ) 5 0 9 9 重氮羰基类化合物在铹催化下，经分子内碳氢插入反应嗍合成卜丁酸内酯： r ! r 1 o r 少c h n 2 4 2 + 2 + 1 】环加成反应【1 q ； x 吣o o l l r 1 r 2 r h 2 l 4 ( 0 5 一lm 0 1 ) c h 2 c 1 2 ，r e f l u x lm 0 1 ( r u z ( c o ) 1 2 ) 2 0 a t m c 0 d i o x a n e ，1 2 0 ，1 2 h 4 8 - 8 2 c a t 【r u 3 ( c o ) 1 2 】 c h z = c h 2 c o 1 6 0 2 0 1 1 2 8 9 8 4 o 上海大学硕士学位论文 5 除了以上传统的合成方法外，近几年又出现了一些新的合成方法，例如【1 1 】： 牮x 包iv i i 勺f 器 f g = o h 。o m e ，o c h 2 0 ，s m e n m e 2 ，n h 2 x = c i ，f ，o m e ，o t f o p 0 3 e t 2 o h 由+ 一著o 文 c h c 0 2 m e d m a d 从合成p 丁酸内酯化合物的各种方法来看，简便、高立体选择性的合成方法 较为少见。据丁维钰【1 2 1 、曹卫国【1 3 】等报导，利用钟盐与贫电子烯烃在碱存在下 反应，可以高立体选择性地合成贫电子环丙烷衍生物或杂环化合物。此类反应具 有条件温和，得率高，立体选择性好等特点。 本论文是利用上述方法，将呋喃甲酰基或噻酚甲酰基引入钟盐，根据贫电子 烯烃芳环上的取代基不同，可以高立体选择性地合成反式贫电子环丙烷 ( 4 a d 一4 a g ，4 b d 一4 b g ) 或二取代卜丁酸内酯衍生物( 3 a a - 3 a c , 3 b a - 3 b c ) 。由于环丙烷 的化学性质与链状烯烃相近，能发生许多与碳碳双键类似的反应。所以我们进一 步通过所合成的贫电子环丙烷( 4 a d 4 a g ，4 b d 一4 b g ) 与水的开环反应，得n - 取代 的p 丁酸内酯化合物( 3 a d 3 a g , 3 b d - 3 b g ) ，并进一步证实了所推测地反应机理。 另外，我们还利用胂叶立德与贫电子烯烃在乙醇存在下反应高立体选择性合成了 含有q 一乙氧羰基的三取代丫丁酸内酯化合物( 5 a a 5 a c ，5 b a - 5 b c ) ( s c h e m e1 ) 。 5 荨 上海大学硕士学位论文 s c h e m e1 e t c h c l 3 c 2 h 5 0 h k f 2 h 2 0 o 翟尹c h z 屺br、l 5 a a 融c t5 b a - 5 b c i a ，1 b 2 d 2 9 2 a - 2 c 1 a ：x = o , i b ：x = s 2 d 。3 a d ，3 b d ，4 a d ，4 b d ：a r = c s h s 4 a d 4 幔4 刚4 即 2 a ，3 a a ，3 b a 5 a a 5 b a ：a r = 4 - - c h 3 0 c 6 h 4 2 e 。3 a e ，3 b e ，4 a e ，4 b e ：a r = 4 - c h 3 c 6 h 4 ”。一。 2 b ，3 a b ，3 b b ，5 a b ，5 b b ：a r = 4 - ( c h 3 ) z n c e h 42 f ，3 a f ，3 b f ，4 a f ，4 b f ：a r = 4 - c i c e h 4 2 c ，3 a c 3 b c 。s a c ，5 b c ：a r = 3 , 4 - o c h 2 0 - 2 9 ，3 a g ，3 s g ，4 a g ，4 b g ：a r24 - n 0 2 c 6 h 4 此类多取代丫丁酸内酯化合物可以是合成其它生理活性y 一内酯的中间体，在 有机合成中有重要意义【1 4 】( s c h e m e2 ) 。 s c h e m e 2 r r 1 ) l d a t h f h m a p ，一7 8 o 2 ) r 3 b r 。t h f , - 7 8 。cr_ i i i _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ 一 - e t 1 ) r 3 b r ，k 2 c 0 3 d m f ，r t - - i - - - - - _ _ _ _ - _ - - _ _ _ _ _ - - - - - - - - - _ _ 。- 2 ) l i c i ，1 3 0 a l k y l a t i o m - d i c a r b o x y l a t i o n 6 r 上海大学硕士学位论文 1 1 引言 第一部分反p 丫- 二取代平丁酸内酯的合成 第一章一锅法合成反一1 3 l ，卜二取代一卜丁酸内酯 如前言所述，合成丫- 内酯的方法比较多，但用较简便的方法高立体选择性地 合成丫内酯却不多见。显然，这样的合成方法对有机合成理论和应用具有重要的 意义。本章将溴化2 呋喃( 噻酚) 甲酰基甲基三苯基钟( 1 a ，1 b ) 与三取代贫电子烯 烃2 ，2 二甲基5 取代苯甲叉基1 ，3 二氧六环- 4 ，6 二酮( 2 a 2 c ) 反应，高立体选择性 地合成了反p - ( 2 - 呋喃甲酰基) 吖- 取代苯基吖- 丁酸内酯( 3 a a 一3 a c ) 或反- 1 3 - ( 2 噻酚 甲酰基) 吖一取代苯基吖一丁酸内酯( 3 b a 一3 b e ) 。 1 2 条件试验 条件摸索中基本的步骤如下：我们以1 1m m o l 溴化呋喃甲酰基甲基三苯基 钟( 1 a ) 和1m m 0 12 , 2 二甲基5 对甲氧苯甲叉基一1 ，3 二氧六环- 4 ，6 二酮2 a 溶于溶 剂中，加入3m m o l 碱，室温搅拌，t l c 跟踪反应进程至反应结束的基本条件下， 以合成反p - ( 2 一呋喃甲酰基) - 7 对甲氧苯基吖一丁酸内酯3 a a 为例，对反应中所用 的溶剂、碱进行了摸索( s c h e m e1 1 ) 。 s c h e m e1 - 1 + p h a a s c h b r 1 a 7 o n u o 之 + p h a s 一 k埯 上海大学硕士学位论文 t a b l e1 - 1o p t i m i z a t i o no ft h er e a c t i o nc o n d i t i o n s 从t a b l e1 - 1 中可以看出，更换溶剂对产物的产率影响比较大，以k f 2 h 2 0 为碱的情况下，此反应在苯中，室温下进行4 8 小时，产率只有3 2 6 ，而在乙 二醇二甲醚d m e 中，得到最高产率。说明选用极性非质子溶剂对反应是有利的， 而当选用非极性溶剂时，得率便会有所下降。以d m e 为溶剂时，发现k f 2 h 2 0 的效果最佳；当用醋酸钠时，几乎拿不到产物。 1 3 反1 3 l ，y - 二取代千丁酸内酯的合成 溴化2 呋喃( 噻酚) 甲酰基甲基三苯基钟( 1 1 b ) 和2 ，2 二甲基5 取代苯甲叉 基1 ，3 二氧六环- 4 ，6 二酮( 2 a 2 c ) ，在碳酸钾、少量水存在下，以乙二醇二甲醚为 溶剂，室温搅拌，经柱层析，得到产物。通过1 hn m r ，1 3 cn m r ，m s ，i r ， 元素分析及x - r a y 单晶衍射，证明产物为反- p ( 2 呋喃甲酰基) - 丫- 取代苯基吖- 丁酸 内酯( 3 a a - 3 a c ) 或反- p 一( 2 - 噻酚甲酰基) 吖一取代苯基吖一丁酸内酯( 3 b a 一3 b c ) ，并回收 三苯胂。 s c h e m e1 2 o p b h 函rc 屺+ 龟一 1 a ，1 b 1 a ：x = o 1 b ：x = s 2 a 。3 a a 。3 b a ：a r = 4 一c h 3 0 c 6 h 4 8 o 4 - p h o n s 3 a a - 3 a c 。3 b a l 3 b c 2 b ，3 a b ，3 b b ：a r = 4 - ( c h 3 ) 2 n c e h 4 2 c 。3 a c ，3 b c ：a r = 3 , 4 - o c h 2 0 一 一 一o 蒜 n k 上海大学硕士学位论文 t a b l e1 - 2p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d s3 a a - 3 a c ，3 b a 一3 b e 1 4 产物结构的确定 根据3 a a 3 b e ，3 b a 3 b c 的1 hn m r 、1 3 cn m r 、m r 、m s 、r 以及元素等 数据，确定了产物的结构。下面是以3 a a 为例对该系列化合物进行的图谱解析。 化合物3 a a 在质谱中分子离子峰为2 8 6 。结合元素分析值可知其分子中含有 1 6 个碳，1 4 个氢和5 个氧，其分子式为c 1 6 h 1 4 0 5 ，不饱和度为1 0 。 从化合物的1 hn m r 数据来看，在化学位移为3 8 1 p p m 处有代表三个质子吸收 的单峰，表明这是o c h 3 氢。在化学位移为2 9 8p p m 和3 0 8p p m 处各有一组代表一 个质子吸收合的d d 峰，谱学行为表现为两组a b 峰，值分别为1 7 5 h z 、9 7 i - i z ， 从偶合常数来看，这两个质子可能是二阶偶合2 = 1 7 5 h z ) ；化学位移为4 11 p p m 处有一组d t 峰，值为9 3 h z 、7 8 h z ； 另外化学位移为5 6 9 p p m 处有一组的d 峰， 难为7 8 h z 。结合1 h 1 hc o s y 二维谱说明分子中存在c h e c h c h 结构片段。 在以后的推测中，我们可以推出它们分别是p 内酯环上的a 位，p 位，丫位氢。化 学位移为6 5 4p p m 、7 1 2p p m 、7 5 8p p m 处的三个氢为二位取代的呋喃环上的三 个氢。化学位移为6 8 9p p m 、7 2 7p p m 处的两组多重峰，为对甲氧基苯环上的四 个氢。 从该化合物的红外光谱来看，我们可以获得以下信息：1 7 8 5c m 。处的吸收峰 表明分子中存在酯羰基，1 6 6 3c m 。1 处的吸收峰表明分子中存在酮羰基；1 6 1 2c m l 、 1 5 1 6c m l 处吸收峰是苯环上碳碳双键的伸缩振动。而在11 4 1 c m1 处的吸收峰则是 c o c 的不对称伸缩振动吸收峰，这说明该化合物结构中含有酯基。 1 3 cn m r 的数据中，在化学位移为1 8 5 1 3 p p m 出现的这组峰应该是噻酚羰基。 在1 7 4 4 2p p m 出现的峰应该是另一个羰基，从化学位移来看，可能是酯羰基。芳 碳区有8 根谱线，d e p t 谱图数据证实有三个季芳碳，证明了对位取代的苯基及单 9 上海大学硕士学位论文 取代的呋喃基存在；中高场区谱线由d e p t 图谱证实应为一个伯碳，二个叔碳， 及一个仲碳，他们应为一o c h 3 及一c h 2 c h c h 一片断。 0 0 i j 至此已经推测该化合物的可能片断有：一邑、，一c 、0 ，- - o c h a ， 一c h 2 c h c h 一， 一个芳环，及一个呋喃环。m s 谱表明该结构的分子量为2 8 6 ， 与元素分析结果相符。 由前述提供结构片断正好是1 6 个碳原子，可排除还存在 厂1 + i 弋o c h 3i 其它结构片断的可能性。m s 谱中“e = 1 0 7 证实lj 的存在， 结合芳氢、芳碳的1 hn m r ，1 3 cn m r 数据，说明有一个对甲氧基苯基存在。 m f9 5 表明 o | i 存在，再加上一良o ，- - c h 2 c h c h 一片断，这些 碎片的不饱和度仅为9 ，结合元素分析及质谱数据，分子中没有其它片断，因此 o 1 1 只有一一c 、o ，一c h 2 c h c h 一两组碎片构成环才能满足条件。这样初步推定该 化合物为一个内酯结构。 另外，从3 a a 的m s 的基峰州e = 1 3 5 可以确定对甲氧苯基连在内酯环的丫位： r e a r r a n g e m ，e = 2 而呋喃甲酰基连在内酯环的p 位： 邺。口c h 古_ 一邺。q c o + l o o 且 上海大学硕士学位论文 h o r e a r r a n g e o o c o 啼m e = 1 2 2 m e = 5 5 m ，e = 2 8 6 m ，e = 1 5 0 以上离子碎片均可在m s 谱中找到。综上所述，化合物3 a a 的结构可确定为反 一p - ( 2 - 呋喃甲酰基) - 丫对甲氧苯基卜丁酸内酯： h 3 o 化合物3 a a 的立体结构由x r a y 单晶衍射进一步确定( f i g 1 - 1 ) 。 f i g 1 - 1t h eo r t e pv i e wo f3 a a 秽一 上海大学硕士学位论文 f i g 1 - 2p a c k i n g d i a g r a mo fc o m p o u n d3 a a 1 5 反应机理及讨论 该反应的机理如s c h e m e1 1 3 所示：首先，2 ，2 一二甲基5 对二甲基胺基苯甲叉 基- 1 ，3 二氧六环- 4 ，6 二酮与胂叶立德反应形成环丙烷衍生物，随后亲核试剂h 2 0 进攻环丙烷衍生物发生开环反应，得到中间体f ，而中间体f 存在着两种不同的 立体构型，构型i i i 和。构型中的缸基团与呋喃( 噻酚) 甲酰基处于邻位交 叉位，与米氏酸环处于对位状态；不如缸基团与呋喃( 噻酚) 甲酰基处于对位， 与米氏酸环处于邻位交叉位状态的构型i i i 稳定( c = o 比c c 体积大) ，因此反应 倾向于构型i i i 出发，脱去一分子丙酮及二氧化碳后，经过分子内的环酯化反应， 得到反一p 一( 2 - 呋喃( 噻酚) 甲酰基) 一y ， 咽1 ，苯基吖丁酸内酯。 私代一一r 、7 ，、i 1 2 上海大学硕士学位论文 s c h e m e1 - 3 2 x o o x o 1 6 小结 c h 3 c o c h 3a n dc 0 2 f 3 从s c h e m e1 - 3 中我们可以看出，开环反应的难易程度取决于环丙烷衍生物 c 1 c 3 键的极化度，若芳环上连有强推电子基如n ，n 一二甲基胺基、甲氧基时，c 1 一c 3 键的极化度将显著增强，故c 1 c 3 键较易断裂，室温下即与水反应开环，直接得 到丫丁酸内酯。若芳环上的取代基推电子能力不够强，或者是吸电子基2 d 一2 9 沁： c 6 h 5 ，4 c h 3 c 6 i - 1 4 ，4 - c 1 c 6 h 4 ，4 - n 0 2 c 6 h 4 ) 时，则c 1 c 3 键的断裂相对较难，所以得 到的产物4 a d - 4 a g 及4 b d - 4 b g 均为环丙烷衍生物( 见第三章) 。 上海大学硕士学位论文 第二章中间体反式推电子吸电子环丙烷衍生物的合成 2 1 引言 环丙烷是一种结构特殊的三元碳环化合物，具有许多饱和烷烃所不具有的 性质。环丙烷的张力能比起初人们预料的值低得多，具有一定的稳定性【1 6 1 。用核 磁共振技术研究环丙烷，发现环上的氢原子的化学位移向低场移动【1 7 1 ，环上的碳 原子的化学位移出现在较高场，其值明显小于一般饱和环烷烃【1 8 1 ，说明环丙烷的 碳原子电子云密度l - t ；较丰富。d e w a r 利用“o 芳香性”解释了这些现象【1 9 】，他认为 环丙烷结构广泛存在于天然化合物中，且大多都具有一定的生物活性【2 们。如： h 3 一 h 。f 天荟湖hh 砖沭崩洲筠弋 h ，气h 3 果1 2 。到目前为止，已有2 0 0 多个含有环丙烷结构的药物上市。如： 尹，r s c o o h o 1 4 c i b e n z o l i n e 抗心律失常 上海大学硕士学位论文 ( + ) d u o c a r r n y c i ns a e f a v i r e 忆 抗癌药物抗艾滋病 正是由于环丙烷结构具有重要的应用价值，在过去的三十多年中，合成含有 环丙烷结构的化合物已成为有机合成的一个热点，在环丙烷化学的研究中产生了 许多新的合成方法 z z 。2 7 】。 玷l l i lk g a l l o s 和z o es m a s s e n 曾在2 0 0 1 年报道：重氮化合物在醋酸铑( i i ) 催化下通过分子内环合可以得到环丙烷衍生物，该反应具有较好的立体选择性。 o e t r h 2 ( o a c ) 4h e a t t o l u e n e7 4 ，、“e t t , v 2r - t h 秽 a n d r eb c h a r e t t e 和h e l e n ej u t e a n 在1 9 9 7 年报道：用单乙酸酯、单苄醚、 单t b d p s 醚衍生物与一当量的手性二氧硼烷配体及过量的二碘甲烷锌( ) 反 应，可以得到单环丙烷衍生物。 h m e 2 n o c , ，洲m e 2 厂弋 o p g 0 f h 一一。 占 u o p g z n ( c h 2 1 ) 2 在合成环丙烷的方法中，许多反应立体选择性差，往往产生顺反异构混合物， 造成产物不易分离。据丁维钰等报导【2 8 】，利用钟盐与贫电子烯烃在碱作用下可以 高立体选择性地合成多取代贫电子环丙烷衍生物。此反应具有条件温和、得率高、 立体选择性好等特点。我们希望通过呋喃( 噻酚) 甲酰基亚甲基三苯基胂把呋喃( 噻 酚) 甲酰基引入环丙烷衍生物，从而丰富贫电子环丙烷衍生物的制备方法。 p： 啦口灾 h + 上海大学硕士学位论文 2 2 条件试验 条件摸索中基本的步骤如下：我们在以1 1m m o l 溴化2 噻酚甲酰基甲基 三苯基钟( 1 b ) 和1m m o l2 ，2 二甲基5 对氯苯甲叉基1 ，3 二氧六环_ 4 ，6 二酮2 f 溶 于溶剂中，加入3m m o l 碱，室温搅拌，t l c 跟踪反应进程至反应结束的基本条 件下，以合成4 b f 为例，对反应中所用的溶剂、碱进行了摸索。 s c h e m e2 - 1 o t a b l e2 - 1o p t i m i z a t i o no ft h er e a c t i o nc o n d i t i o n s 从t a b l e2 1 可以看出，在所试的反应条件中，以k f 2 h 2 0 为碱，d m e 为 溶剂，室温下反应时产率最高。此反应在极性较大的溶剂中，产率较高；而在其 它碱三乙胺或醋酸钠中，产率较低。 2 3 反式环丙烷衍生物的合成 溴化2 呋喃( 噻酚) 甲酰基甲基三苯钟( 1 a ，1 b ) 和2 ，2 二甲基5 取代苯甲叉基 - 1 ，3 - 二氧六环_ 4 ，6 二酮( 2 d 一2 9 ) 反应，以二水合氟化钾为碱，溶于乙二醇二甲醚 1 6 舡卧 x 一 _ - 鼍， 刚 侣 + i i 酐 上海大学硕士学位论文 中，室温搅拌，得产物反1 一( 2 呋哺甲酰基) - 2 - 取代苯基- 6 ，6 一二甲基一5 ，7 一二氧螺环 【2 ，5 - 4 ，8 辛二酮( 4 a d l 4 a g ) ，或反- 1 一( 2 - 噻酚甲酰基) - 2 - 取代苯基一6 ，6 - 二甲基一5 ，7 - 二氧螺环【2 ，5 - 4 ，8 辛二酮( 4 b d 4 b g ) ，并回收三苯基胂，产物结构经瓜、1 hn m r 、 1 3 cn m r 、l r m s 及元素分析予以确定，立体构型由x - r a y 予以确定( s c h e m e2 - 2 ) 。 s c h e m e2 2 o p b h r 吼屺 也一 i a ，1 b + o 戈赢d m e 芝甜u 2 d 一2 9 4 a d - 4 a g ，4 b d - 4 b g 1 a ：x = 0 。1 b ：x = s 2 d ，4 a d ，4 b d ：a r = c e h 5 2 e ，4 a e ，4 b e ：a r = 4 - c h 3 c e h 4 各。4 鲥4 b f ：a r = 4 - c i c e h 4 2 9 ，4 a g ，4 b g ：a r = 4 - n 0 2 c 6 h 4 t a b l e2 - 2p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d4 4 - p h 3 a s 垦里! 型圣垒! 竺皇竺! ! ! ! ! 型坠 坐：壁：! 兰1 1o c 6 h 5 4 a d8 1 71 7 2 4 1 7 3 0 2o 30 4o 5s 6s 7s 8s 4 - c h 3 c 6 i - 1 4 4 c i c 6 h 4 4 - n 0 2 c 6 i - l t c 6 h 5 4 - c h 3 c 6 h 4 4 - c 1 c 6 h 4 4 - n 0 2 c 6 h 4 4 a e 4 a f 4 a g 4 b d 4 b e 4 b f 4 b g 7 6 6 9 0 9 8 4 2 7 9 4 8 1 6 8 6 1 8 5 4 1 3 6 8 1 3 7 2 1 7 7 4 1 7 7 9 1 8 6 7 1 8 7 3 1 7 8 9 1 8 0 6 1 4 8 8 1 4 9 2 1 8 3 3 18 3 5 2 1 0 6 2 1 1 1 2 4 产物结构的确定 根据化合物4 a d 4 a g ，4 b d 4 b g 的1 hn m r 、1 3 cn m r 、m s 、r 以及元素 分析等数据，我们确定了产物的结构。下面以4 a e 为例，对该系列化合物进行 图谱解析。 化合物4 a e 在质谱中没有分子离子峰，但可以找到质荷比为2 9 6 特征碎片 峰。这是分子去掉一分子c h 3 c o c h 3 后产生的，因此它分子量为3 5 4 。结合元素 1 7 上海大学硕士学位论文 分析值可知其分子中含有2 0 个碳，1 8 个氢和6 个氧，其分子式为c 2 0 h l s 0 6 ，不 饱和度为1 2 。 从化合物的1 hn m r 数据来看，在化学位移为1 7 1p p m 和1 7 6p p m 处有代 表三个质子吸收的单峰，表明这是两个与饱和季碳相连- - c h 3 。在化学位移为 2 3 5p p m 处有代表三个质子吸收的单峰，此处的c h 3 吸收移向低场，说明其可 户2 能与苯环相连，在4 a e 结构中应为h 3 c 乡上的c h 3 。在化学位移为4 0 8p p m能与苯环相连，在结构中应为& 上的3 。在化学位移为4 和4 2 8p p m 处各有一组代表一个质子吸收并相互偶合的双重峰，j 值为9 6h z ， h h 说明分子中存在一c c 一结构片段。且两个氢的化学位移向低场移动，因此可能 与具有较强去屏蔽作用的基团相连( 如芳基，羰基) ，从耦合常数可以推测这两个 h 为反式。在化学位移为6 5 9p p m 处出现代表一个质子的d d 峰，j 值分别为1 7 h z 、3 6h z ，在化学位移为7 6 2p