（麻醉学专业论文）脂肪乳剂用于罗哌卡因心血管系统毒性的防治研究.pdf

博士学位论文 脂肪乳剂用于罗哌卡因 心血管系统毒性的防治研究 博士研究生：张鸿飞 指导老师：徐世元教授 摘要 i y l u l l l l l l l l l l f l 7 1 1 7 l i ll 0iiiiil3illlll8117lllly 1 7 7 0 3 8 7 研究背景 椎管内与周围神经阻滞麻醉的数量逐年增多，而局麻药全身毒性( l o c a l a n e s t h e t i cs y s t e m i ct o x i c i t y ，l a s t ) 为其严重的并发症之一。l a s t 发生率虽较 低但常救治困难。脂肪乳剂( l i p i de m u l s i o n ，l e ) 用于l a s t 的救治具有里程碑 意义，亦为脂溶性药物或毒物解毒治疗的丌创之举。 m a y e r 于1 9 2 8 年首次报道l a s t 。历经半个世纪后，a l b r i g h t 首先提l a s t 与其脂溶性相关，从而引起国际麻醉学界的关注。此后，由于布比卡因的心血 管系统毒性可致难逆性心跳停止，对其毒性机制的研究迅速成为麻醉学领域的 热点内容之一。1 9 9 8 年w e i n b e r g 等首次将l e 用于布比卡因心血管系统毒性的救 治研究。其系列研究发现大鼠使用l e 后布比卡因毒性曲线右移，同时l e 可救治 布比卡因所致犬、大鼠等动物的心跳停止。r o s e n b l a t t 等于2 0 0 6 年首次报道l 例应 用l e 成功救治布比卡因严重心血管系统毒性的患者，此前对该类难逆性心跳停 止并无有效的救治方法，因而仅此个案即受到麻醉学界的高度重视，在国际麻 醉学史上罕见。此后l e 用于l a s t 救治的实验研究和个案报道陆续出现，表明l e 不仅能救治多种脂溶性较强的局麻药( l o c a la n e s t h e t i c ，l a ) 所致的心血管系 统毒性，尚可治疗其所引起的中枢神经系统毒性，且治疗效果与l e 剂型( 长链 或中长链) 似乎不相关。 l e 用于l a s t 救治的机理尚不清楚。多数学者认为l e 在血浆中形成“脂质 中文摘要 相”包裹l a ，从而降低其游离血浆浓度，并促使心肌组织中的l a 向血浆转移， 降低其心脏毒性。同时，l e 含有机体所必需的脂肪酸，是心脏能量代谢不可缺 少的能源物质之一，其本身具有一定的心血管系统活性，可能促进心肌功能的 恢复。因受伦理学限制及发生率较低，目前尚无l e 用于l a s t 救治的临床研究。 未来也很难有基于大样本的临床随机对照研究出现。虽有个别基础研究对l e 用 于l a s t 救治提出质疑，但并未影响麻醉科医师对该方法的认同。美国局部麻醉 协会与英国麻醉医师协会均已在相关指南中推荐l e 用于l a s t 的救治。 罗哌卡因以其心血管系统毒性低、感觉运动分离、作用时问长等优点而备 受临床青睐，为目前常用的长效酰胺类l a 之一，其潜在毒性仍需重视。目前老 龄患者越来越多地选择椎管内及周围神经阻滞麻醉，其也常因合并多种疾患而 使发生l a s t 的可能性大幅度增加。因此，应重视老龄人群l a s t 的预防和救治 研究。既往均使用成年动物研究l e 用于l a s t 的治疗效果，且多集中于观测长链 l e ( l l e ) ，中长链l e ( m l e ) 是否同样有效则鲜有报道；且目前尚无m l e 用 于l a s t 预防的研究。 本课题建立老龄大鼠罗哌卡因心血管毒性模型，研究l e 预防和复苏的效果， 并观测l e 不同成分间是否存在差异：同时观测预先给予不同l e 后下肢手术罗哌 卡因硬膜外麻醉的药效动力学变化，并观测使用l e 对血浆罗哌卡因浓度的影响， 探索l e 用于罗哌卡因心血管系统毒性防治的可行性和机理。 研究目的 1 评价不同l e 预先给药对罗哌卡因致老龄大鼠心跳骤停剂量的影响，探 讨l e 预防罗哌卡因心血管系统毒性的可行性。 2 观测不同l e 对罗哌卡因致老龄大鼠心跳骤停的复苏效果，并与肾上腺 素进行比较，探讨l e 用于老龄大鼠罗哌卡因心血管系统毒性救治的可行性。 3 研究预先输注不同l e 对下肢手术罗哌卡因硬膜外神经阻滞效果的影响， 同时观测l e 对血浆罗哌卡因浓度的影响，间接判断l e 用于临床救治罗哌卡因 毒性的潜在价值，为临床治疗l a s t 提供参考。 i i 博士学位论文 研究内容 第一部分预先输注不同脂肪乳剂对罗哌卡因致老龄大鼠心跳停止剂量的影响 健康雄性s d 大鼠2 4 只，月龄1 8 月，体量4 0 0 一 5 5 0g 。随机分为3 组( 刀= 8 ) ： 生理盐水组( n s 组) 、l l e 组和m l e 组。腹腔注射氯胺酮1 0 0m g k 9 1 ，右侧颈 静脉、颈内动脉切开置管，用于术中输液和有创血压监测。监测心电图、b p 和 h r ，气管插管行机械通气，潮气量2m l 1 0 0g - 1 ，通气频率6 0 次m i n 。静脉注射 维库溴铵0 5m g 维持肌肉松弛。n s 组、m l e 组和l l e 组分别经颈静脉输注0 9 氯化钠注射液、2 0 m l e 和2 0 l l e ，输注速度为3m 1 k 百! m i n ；5m i n 后均静脉输注0 7 5 盐酸罗哌卡因注射液1 0m g k g - 1 肌。n - 1 ，直至出现心跳停止。 记录大鼠出现心律失常时、血压较基石； ：值下降2 0 时和心跳停止时罗哌卡因的 用量。 第二部分不同脂肪乳剂用于罗哌卡因致老龄大鼠心跳停止的救治 健康雄性s d 大鼠，1 9 月龄，体质量4 5 0 - 5 5 0g 。腹腔注射氯胺酮1 0 0m g k 9 1 。 气管插管行机械通气，潮气量2m l 1 0 0g 一，通气频率6 0 次r a i n 。静脉注射维库 溴铵0 1m g 维持肌肉松弛。右侧颈静脉、颈内动脉切开黄管，用于术中用药及 有创血压监测。监测心电图、有创血压。颈静脉注射0 7 5 罗哌卡因3 0m g k g 。1 ： 继续给予机械通气，心跳停止( e c g 显示h r 0 0 5 ) 。、”。 药物复苏后的5 、7 5 、1 0 r a i n 时点，e 组r p p 高于n s 组，差异有统计学意义 ( 尸分别为0 0 3 4 、0 0 4 0 、0 0 4 9 ) 。各时点e 组、m l e 组与l l e 组间比较差异均 无统计学意义( 尸值均 0 0 5 ) 。复苏前后，m l e 组、l l e 组与e 组r p p 均呈增高 趋势。 药物复苏10m i n 时各组大鼠复苏成功率组间比较差异无统计学意义，分别 为：m l e 组3 8 ：l l e 组2 5 ；e 组6 3 ；n s 组1 3 。 第三部分预先输注不同脂肪乳剂对罗哌卡因硬膜外神经阻滞后药效动力学的 影响 术中h r 变化术中不同时点间差异有统计学意义( f = 2 9 6 7 8 ，p = 0 0 0 0 ) ； 在n s 组、m l e 组和l l e 组患者均如此，f 值分别为3 6 8 0 、1 4 0 2 9 和2 3 4 0 5 ， 均为尸 0 0 5 ) 。 硬膜外腔给予罗哌卡因后1 0 - - 3 0m i n 血浆罗哌卡因浓度达到最高，此后缓慢下 降。 结论 1 与生理盐水相比，老龄大鼠预先输注m l e 或l l e 后出现心律失常时所 需罗哌卡因剂量增加3 1 、3 6 ；出现血压下降2 0 时的罗哌卡因剂量增加 2 7 、3 3 ；出现心跳停止时的罗哌卡因剂量增加2 8 、3 4 ，提示l e 可用 于老龄大鼠罗哌卡因心血管系统毒性的预防，m l e 与l l e 效果相同。 2 肾上腺素与l e 虽不提高罗哌卡因所致的老龄大鼠心跳停止模型复苏成 功率，但可改善血流动力学指标，可能对复苏有益。本研究尚无足够证据证明 对罗哌卡因所致的老龄大鼠心跳停止，l e 优于肾上腺素。 v i 3 甚微， 关键词 v i i 博士学位论文 p r o p h y l a x i s a ndt r e a t m e n to f r o p l v a c a m 。e i n d u c e dc a r d i o t o x i c i t yw i t h b a c k g r o u n d d i f f e r e n tl i p i de m u l s i o n p h dc a n d i d a t e ：z h a n gh o n g f e i s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o rx us h i y u a n a b s t r a c t n e u r a x o na n e s t h e s i ai sb e c o m i n gm o r ea n dm o r ep o p u l a ri nc l i n i c a l p r a c t i c e t h ew o r s tc o m p l i c a t i o na s s o c i a t e dw i t ht h ea d m i n i s t r a t i o no fl o c a la n e s t h e t i c si sl o c a l a n e s t h e t i cs y s t e m i ct o x i c i t y ( l a s t ) t h e s ea g e n t sa l w a y sh a v et h ep r o f o u n da n d p o t e n t i a l l y l e t h a le f f e c to nc a r d i a cc o n d u c t i o na n d f u n c t i o n l i p i d r e s c u e t m r e s u s c i t a t i o nr e f e r st ot h eu s eo fa ni n t r a v a s c u l a ri n f u s i o no fal i p i de m u l s i o nt ot r e a t l a s t m o r er e c e n t l y , l i p i d r e s c u e r mh a sb e e np r o p o s e d ( i na r t i c l e si nt h ee r l i t e r a t u r ea n de l s e w h e r e ) a sat r e a t m e n tm o d a l i t yf o r p o i s o n i n go ro v e r d o s eb y l i p o p h i l i ca g e n t si ng e n e r a l t h eh o p ei st h a tl i p i d r e s c u ew i l lb ee q u a l l ye f f e c t i v ei n t r e a t i n gt o x i n i n d u c e d c a r d i a ca r r e s tb yav a r i e t yo fc a u s e s t h em e t h o di s o f m i l e s t o n em e a n i n gf o rt r e a t m e n to fl i p o p h i l i ca g e n t so v e r d o s e i n19 2 8m a y e rf i r s t l yr e p o r t e dl a s t n e a r l yf i f t yy e a r sl a t e r ，a ne d i t o r i a lb y a l b r i g h ti n d i c a t e ds e v e r a lc a s e so ff a t a lc a r d i a ct o x i c i t ya s s o c i a t e dw i t hu s eo ft h e l o n ga c t i n gl i p o p h i l i cl o c a la n e s t h e t i c s ，b u p i v a c a i n ea n de t i d o c a i n e t h ea l b r i g h t s e d i t o r i a la t t r a c t e dt h ei n t e r e s to fa n e s t h e s i o l o g i s t si nt h ew o r l d f r o mt h e no n ，l o t so f a n e s t h e s i o l o g i s t sp a i dc l o s ea t t e n t i o nt ol a s t t h eo b s e r v a t i o no fl o c a la n a e s t h e t i c c a r d i o t o x i c i t ya l s op r o v i d e dt h ei m p e t u sf o rc o n s i d e r a b l er e s e a r c he f f o r t sd i r e c t e d b o t ht ou n d e r s t a n dt h em e c h a n i s m so ft h i st o x i c i t ya n de v a l u a t ep o s s i b l em e t h o d sf o r i t st r e a t m e n t e v i d e n c ef o rab e n e f i c i a le f f e c to f l i p i di n f u s i o ni nl a s tw a sf i r s tp u b l i s h e db y a b s t r a c t w e i n b e r gm o r et h a nad e c a d ea g oi nar a tm o d e lo fb u p i v a c a i n e i n d u c e da s y s t o l e s u b s e q u e n ts t u d i e si nd o g sc o n f m n e dt h ee f f i c a c y o fl i p i di nr e v e r s i n gs e v e r e b u p i v a c a i n ec a r d i a ct o x i c i t y i n2 0 0 6r o s e n b l a t te ta 1 p u b l i s h e dt h ef i r s tc l i n i c a l r e p o r to fl i p i de m u l s i o na d m i n i s t e r e dt or e v e r s ec a r d i a ca r r e s ti nt h es e t t i n go fl o c a l a n e s t h e t i ct o x i c i t ) ，at r a n s l a t i o n a lm i l e s t o n et h a tb r i d g e dl a b o r a t o r ye x p e r i e n c et o t h ec l i n i c s i n c et h e n ，t h e r eh a v eb e e nm u l t i p l er e p o r t so ft h e s u c c e s s f u lu s eo fl i p i di n t r e a t i n gn o to n l yc a r d i o v a s c u l a rc o l l a p s eb u ta l s oc e n t r a ln e r v o u ss y s t e ms y m p t o m s c a u s e db yl o c a la n e s t h e t i c a n di ta p p e a r st h a tt h i se f f e c ti sn o tr e l a t e dt ot h eb r a n do f l i p i d t h em e c h a n i s mo fl i p i d r e s c u er e m a i n su n k n o w n t h eu s eo fa l i p i de m u l s i o n t ot r e a tt o x i c i t yd u et oah i g h l yl i p o p h i l i cd r u gs u g g e s t st h ep o s s i b i l i t yo fa l i p i ds i n k m e c h a n i s m ，w h e r e t h e o f f e n d i n ga g e n ti s r e m o v e df r o ma f f e c t e dt i s s u e sb y p a r t i t i o n i n gi n t oap l a s m al i p i dp h a s ec r e a t e db yt h ei n f u s i o n e x p e r i m e n t si ni s o l a t e d h e a r tf r o mr a ts u g g e s t e dt h a tu n d e r l y i n gm e c h a n i s m sm a ya l s oi n v o l v em e t a b o l i c e f f e c t s o t h e rp o s s i b l em e c h a n i s m sh a v en o tb e e ne x c l u d e d t h e r ea r en or a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l s ( r c t s ) e v a l u a t i n gs e r i o u sh u m a n l a s t i nf u t u r er c t sa r eu n l i k e l yb e c a u s eo ft h er a r i t yo ft h e s ec o m p l i c a t i o n sa n d t h ea s s o c i a t e dd i f f i c u l t yo fo b t a i n i n gi n f o r m e dc o n s e n tf o rm e d i c a li n t e r v e n t i o n si n c r i t i c a li l l n e s s c o m m o ns t r e n g t h - o f - e v i d e n c es c h e m a st h a ta r eb a s e do nr c t - l e v e l e v i d e n c ea r et h e r e f o r ei n a p p r o p r i a t ef o rt h et o p i co fh u m a nl a s tb u ta r ea p p r o p r i a t e f o ra n i m a ls t u d i e s a l t h o u g haf e wr e s e a r c h e sa r es k e p t i c a la b o u tl i p i d r e s c u e ，t h em a j o r i t yo f a n e s t h e s i o l o g i s t sh a v ea g r e e dw i t hi t su s e t h ea s s o c i a t i o no fa n e s t h e t i s t so fg r e a t b r i t a i n & i r e l a n dr e c o m m e n d st h i sm e t h o di ni t sg u i d e l i n e sf o rt h em a n a g e m e n to f s e v e r el o c a la n e s t h e t i ct o x i c i t y b e c a u s eo fl o w e rc a r d i o t o x i c i t y , t h es e p a r a t i o no fs e n s a t i o na n dm o t i o n , l o n g h a l ft i m e ，r o p i v a e a i n ei sw i d e l yu s e di nc l i n i c a la sl o n g a c t i n ga m i n o a m i d el o c a l a n e s t h e t i c s r o p i v a c a i n ei ss i m i l a rt ob u p i v a c a i n ei ns t r u c t u r es oa t t e n t i o ns h o u l db e d r a w nt oi t sp o t e n t i a lt o x i c i t y m o r ea n dm o r ee l d e r l yp a t i e n t sw h on e e dt ot o l e r a t ea n o p e r a t i o na r ep e r f o r m e du n d e rn e u r a x o n a n e s t h e s i ab e c a u s et h e yo f t e nh a v es o m e 博士学位论文 c o m p l i c a t i o n si ns p i t eo fp r i m a r yd i s e a s e t h e r ew i l lh a v ei n c r e a s i n g l yp o s s i b i l i t yf o r i n c i d e n c eo fl a s s ot h ep r o p h y l a x i sa n dt r e a t m e n tt ol a s ti na g i n g p e o p l es h o u l d b ee m p h a s i z e d i nm o s to ft h ei n v e s t i g a t i o n sa b o u tl i p i d r e s c u e ，a d u l ta n i m a l sw e r e o b s e r v e dt h ee f f e c t so fl i p i de m u l s i o ni nt r e a t i n gl a s ta n dt h el i p i de m u l s i o n sw e r e o f t e nl o n gc h a i nf a te m u l s i o n t h e r ea r eo n l yaf e wl i t e r a t u r e si nw h i c hm e d i u ma n d l o n gc h a i nf a te m u l s i o nw e r eu s e d n or e p o r tw a sa v a i l a b l ef o ru s i n gd i f f e r e n tl i p i d e m u l s i o no nr o p i v a c a i n e sc a r d i o t o x i c i t yp r o p h y l a x i sa n dt r e a t m e n t b a s e do np r e v i o u ss t u d i e s ，w eh y p o t h e s i z e dt h a tt h el i p i de m u l s i o nc a np r e v e n t a n dt r e a tr o p i v a c a i n e - i n d u c e dc a r d i a ca r r e s t t h ea i mo ft h ep r e s e n ts t u d yw a st o i n v e s t i g a t et h ep r e t r e a t m e n ta n dr e s u s c i t a t i o ne f f e c t so fd i f f e r e n tl i p i de m u l s i o no n c a r d i o v a s c u l a rt o x i c i t yi n d u c e db yr o p i v a c a i n ei na g e dr a t sa n dt od e t e r m i n ew h e t h e r c h a n g eo fr o p i v a c a i n ep l a s m ac o n c e n t r a t i o na n da n a l g e s i ar o l ew o u l db er e l a t e dt ot h e p r e t r e a t m e n to fl i p i de m u l s i o nd u r i n ge p i d u r a la n e s t h e s i ai na d u l t su n d e r g o i n gl o w e r l i m bo p e r a t i o n s o b j e c t i v e s 1 t oi n v e s t i g a t et h e p r e t r e a t m e n te f f e c t s o fd i f f e r e n t l i p i de m u l s i o n o n c a r d i o v a s c u l a rt o x i c i t yi n d u c e db yr o p i v a c a i n ei na g e dr a t s ，、 2 t oi n v e s t i g a t et h et r e a t m e n te f f e c t so fd i f f e r e n tl i p i de m u l s i o no nc a r d i a c a r r e s ti n d u c e d b yr o p i v a c a i n ei na g e dr a t s 3 t od e t e r m i n ew h e t h e rc h a n g eo fr o p i v a c a i n ep l a s m ac o n c e n t r a t i o n sa n d a n a l g e s i ar o l ew o u l db er e l a t e dt ot h ep r e t r e a t m e n to fl i p i de m u l s i o nd u r i n ge p i d u r a l a n e s t h e s i ai na d u l t su n d e r g o i n gl o w e rl i m bo p e r a t i o n s m e t h o d s p a r ti ：p r o t e c t i v ee f f e c t so fd i f f e r e n t l i p i d e m u l s i o n p r e t r e a t m e n t o n r o p i v a c a i n e - - i n d u c e dc a r d i o v a s c u l a rt o x i c i t yi ne l d e r l yr a t s t w e n t y f o u rh e a l t h ye l d e r l ym a l es dr a t s ，a g e d18m o n t h s ，w e r er a n d o m i z e d i n t ot h r e e 目o u p s ( ，2 = 8 ) ：c o n t r o lg r o u p ( m sg r o u p ) ；l o n gc h a i nf a te m u l s i o ng r o u p ( l l eg r o u p ) ；a n dm e d i u ma n dl o n gc h a i nf a te m u l s i o ng r o u p ( m l eg r o u p ) r a t s a b s t r a c t w e r ea n e s t h e t i z e dw i t hi n t r a p e r i t o n e a l ( i p ) i n j e c t i o no f k e t a m i n e ( 1 0 0m g k 分1 ) t h e n r i g h tj u g u l a rv e i na n dc a r o t i da r t e r yw e r ee a n n u l a t e df o rd r u ga d m i n i s t r a t i o na n d b l o o dp r e s s u r e ( b p ) m o n i t o r i n g t h et r a c h e aw a ss e p a r a t e da n dp u n c t u r e dw i t ha16 g c a n n u l an e e d l e ，a n dc o n n e c t e dt ot h es m a l la n i m a la n e s t h e s i am a c h i n e a l la n i m a l s w e r ea l l o w e dt os t a b i l i z ef o r10m i na ta i r 、析t hm e c h a n i c a lv e n t i l a t i o n n sg r o u p r e c e i v e d0 9 s a l i n e ，l l eg r o u pr e c e i v e d2 0 l l ea n dm l e g r o u pr e c e i v e d2 0 m l e t h ef l u i d sw e r eg i v e na tar a t eo f3m l k g l m i f f lf o r5m i n u t e s ，a n dt h e n0 7 5 r o p i v a c a i n ew a si n j e c t e da t 10m g k g q m i n t h r o u g hr i g h tj u g u l a rv e i n t h e a c c u m u l a t e dd o s e so fr o p i v a c a i n ew e r er e c o r d e da tt h et i m eo fc a r d i a cd y s r h y t h m i a , b pd e c r e a s e d2 0 a n dc a r d i a ca r r e s t p a r ti i ：t r e a t m e n te f f e c t so fd i f f e r e n tl i p i de m u l s i o no nc a r d i a ca r r e s ti n d u c e d b yr o p i v a c a i n ei na g e dr a t s h e a l t h ye l d e r l ym a l es dr a t s ，a g e d19m o n t h s ，w e r ea n e s t h e t i z e dw i t hi p i n j e c t i o no fk e t a m i n e ( 10 0m g k 9 1 ) t h e nr i g h tj u g u l a rv e i na n dc a r o t i da r t e r yw e r e c a n n u l a t e df o rd r u ga d m i n i s t r a t i o na n db l o o dp r e s s u r e ( b p ) m o n i t o r i n g t h et r a c h e a w a ss e p a r a t e da n dp u n c t u r e dw i t ha16 gc a n n u l an e e d l e ，a n dc o n n e c t e dt ot h es m a l l a n i m a la n e s t h e s i am a c h i n e a 1 1a n i m a l sw e r ea l l o w e dt os t a b i l i z ef o r10m i na ta i r w i t hm e c h a n i c a lv e n t i l a t i o n o 7 5 r o p i v a c a i n ew a si n j e c t e da t3 0m g 。k g - 1t h r o u g h r i g h tj u g u l a rv e i n a d v a n c e dc a r d i a cl i f es u p p o r tw a si n i t i a t e d1m i na f t e rc a r d i a c a r r e s th a do c c u r r e d ( d e f i n e da st h ee l e c t r o c a r d i o g r a ms h o w i n gh e a r tr a t ed e c r e a s i n g 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0 l l ea n dm l e g r o u pr e c e i v e d2 0 m l e a sa5m l k g 1b o l u so v e r10 s e c o n d sf o l l o w e db yac o n t i n u o u si n f u s i o no f0 5m l k g - i m i n 1 ；eg r o u pr e c e i v e d e p i n e p h r i n ea sa 0 9 s a l i n e b o l 2 0 o fb a s e l i n ev a l u e h e m o d y n a m i cp a r a m e t e r sw e r em e a s u r e da t0m i n u t e ，2 5 m i n u t e s ，5m i n u t e s ，7 5m i n u t e s ，10m i n u t e sa f t e rf i r s tb o l u s s u r v i v a lr a t e sa t10 m i n u t e sa f t e rf i r s tb o l u sw e r er e c o r d e d m e c h a n i c a lv e n t i l a t i o nw i t ha i rw a sc o n t i n u e d t h r o u g h o u tt h ee x p e r i m e n t p a r t ：e f f e c t so fd i f f e r e n tl i p i de m u l s i o np r e t r e a t m e n to np h a r m a c o d y n a m i c s o fr o p i v a c a i n ed u r i n ge p i d u r a la n e s t h e s i ai na d u l t s u n d e r g o i n gl o w e rl i m b o p e r a t i o n s t w e n t y n i n e a d u l tp a t i e n t s a g e d 18t o6 5 y e a r s ，a m e r i c a ns o c i e t y o f a