（化学工程专业论文）地塞米松磷酸钠耦合结晶过程研究.pdf

中文摘要 地塞米松磷酸钠是一种重要的肾上腺糖皮质激素类药物，在临床上有十分广泛 的应用。目前，国内生产的地塞米松磷酸钠与国外同类产品相比。在粒度、纯度及 结晶过程的收率等方面都存在着一定的差距。在地塞米松磷酸钠的生产中，结晶单 元是决定产品最终质量的关键步骤。因此，本论文对地塞米松磷酸钠结晶过程以及 晶体结构与晶习进行了系统的理论分析和实验研究。 晶体产品的晶习是用户考虑的一个重要指标，结晶过程的外部物理化学环境和 晶体分子结构是品习的两个主要影响因素。本文应用扫描电子显微镜观察对结晶方 法和结晶过程中其它环境条件对地塞米松磷酸钠产品晶习的影响情况进行了研究， 并利用耦合结晶新工艺制备得到了晶形完整的晶体产品：利用x 射线粉末衍射仪搜 集了地塞米松磷酸钠晶体的衍射数据，用t r e o r 9 0 指标化程序计算得到了地塞米 松磷酸钠晶体的晶胞参数及其所属的空间群：用分子设计软件。c e r i u s 2 根据b f d i t 规则研究了地塞米松磷酸钠在真空条件下的理论预测晶习。 结晶热力学决定了结晶过程的最大收率及结晶方案的选取。本文应用激光法测 定了地塞米松磷酸钠在各种溶剂中的溶解度并考察了温度、p h 和溶剂配比对溶解度 的影响情况：预l 量了地塞米松磷酸钠在不同溶剂体系中的结晶介稳区和诱导期 根 螺经典成核理论利用诱导期数据估算了地塞米松磷酸钠固液表面张力并进而利用表 面张力的估算值对晶钵生长过程的机理进行了讨论；利用p 爿法测定了原料地塞米 松磷酸酯的电离常数，- 一并研究了其温度效应和溶剂效应；根据测得的地塞米松磷酸 酯的电离常数研究了地塞米松磷酸钠在溶液中的离子平衡和反应终点。 结晶动力学是结晶操作和结晶器设计与放大的基础。本文对地塞米松磷酸钠结 晶过程进行了理论分析，根据不同结晶过程的特点同时结合过程的可操作性分别利 用连续稳态法在连续稳态m s m p r 结晶器和间歇动态法在间歇结晶器中对反应结晶 和溶析结晶动力学进行了实验测定；确定了反应结晶和溶析结晶过程中晶体成核和 生长速率方程。在热力学和动力学研究的基础上，以粒数密度衡算方程和质量衡算 方程为基础，建立了地塞米松磷酸钠耦合结晶过程的数学模型，并利用数值方法对 模型进行模拟求解。以模型计算与实验考察相结合的方式研究了结晶方法、温度、 搅拌转速、加料流率及品种对地塞米松磷酸钠晶体产品的粒度分布和质量的影响， 提出了耦合结晶的新工艺，并最终确定了经验优化操作时问表。 在上述研究的基础h 实施了新工艺的工业放大，产品的各项指标均达到国际 水平。本文所做的以 ：所有研究工作经查新尚未见文献报道 关键词：地塞米松磷酸钠；晶习；耦合结晶；结晶热力学；结晶动力学；过程模型 a b s t r a c t a sonek i n do fi m p o r t a n td r a g so fa r d r e n a lc o r t e xh o r m o n e ，d e x a m e t h a s o n es o d i u m p h o s p h a t e ( d s p ) i sw i d e l yu s e di nc l i n i c a la p p l i c a t i o n u pt on o w , h o m e m a d ed s p i sn o t a sg o o da st h o s eo v e r s e a sp r o d u c t si nt e r m so fi t sp u r i t ya n ds i z ed i s t r i b u t i o ne t c i n i n d u s t r i a lm a n u f a c t u r eo fd s p , c r y s t a l l i z a t i o ni so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tp r o c e s s e st h a t d e c i d et h ep r o d u c tq u a l i t y t h e r e f o r e ，i no r d e rt oi m p r o v et h eq u a l i t yo fd s p , as y s t e m a t i c r e s e a r c h0 nt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fi tw a sd o n ei nd e t a i l s t h ee f f e c t so fc r y s t a l l i z a t i o nm e t h o da n do t h e rf a c t o r ss u c ha st e m p e r a t u r ej 墨n d s o l v e n to nc r y s t a l h a b i to fd s pw e r ei n v e s t i g a t e db ys e ma n a l y s i s i tw a sf o u n dt h 髓：t h e c r y s t a lh a b i tg o t t e nb yt h en e wc o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o nm e t h o di sb e t t e rt h a no t h e r s t h e d i f f r a c t i o nd a t af o rd s pc r y s t a lw a sc o l l e c t e db yx r a yd i f f r a c t i o nt e c h n i q u e u s i n gt h e i n d e x i n gp r o g r a mn a m e dt r e o r 9 0 ，t h eu n i tc e l lp a r a m e t e r sa n ds p a c eg r o u pf o rd s p w e r eo b t a i n e db yt h ei n d e x i n go fi t sd i f i r a c t i o nd a t a u s i n gt h es o f t w a r ec e r i u s 2 ，t h ei d e a l c r y s t a lh a b i to fd s pu n d e rv a c u u mc o n d i t i o nw a sd e t e r m i n e db yt h eb f d hp r i n c i p l e t h ec r y s t a l l i z a t i o n tt h e r m o d y n a m i c so f ：d s pw e r es t u d i e d t h es o l u b i l i t i e so f , d s p w e r ed e t e r m i n e db yl a s e rm e t h o da n d t h ee f f e c t so f - t e m p e r a t u r e 、s o l v e n t 、p ho ni tw e r e d i 站u s s e d c r y s t a l l i z a t i o nm e t a s t a b l ez o n ea n di n d u c t i o np e r i o do fd s pi n d i f i b r e n t s o l v e n ts y s t e m sw e r ed e t e r m i n e d t h ei n t e r f a c i a lt e n s i o nw a se s t i m a t e db yi n d u c t i o n p e r i o dd a t au n d e rt h ec l a s s i c a ln u c l e a t i o nt h e o r ya n dt h ec r y s t a lg r o w t hm e c h a n i s mw a s d i s c u s s e du s i n gt h ei n t e r f a c i a lt e n s i o nd a t a t h ed i s s o c i a t i o nc o n s t a n t so fd e x a m e t h a s o n e 曲o s p h a t ew e r ed e t e r m i n e db yt h em e t h o do fp 日a n dt h ee f f e c t so ft e m p e r a t u r ea n d s o l v e n to ni t ：w e r e j d i s c u s s e d ：u s i n gt h ei o n i z a t i o nc o n s t a n t so fd e x a m e t h a s o n ep h o s p h a t c , t h ei o nb a l a n c eo fd s pi ns o l u t i o nw a sa l s os t u d i e d 、 c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c sa r et h eb a s i s f o rc r y s t a l l i z a t i o nb e h a v i o ra n dc r y s t a l l i z e r s c a l e u pd e s i g i lt b cr e a c t i v ea n dd i l u t i o nc r y s t a l l i z a t i o n , k i n e t i c so fd s p ：w e r es t u d i e di n m s m p rc q s t a l l i z e ra n db a t c h o p e r a t e d ，c r y s t a l l i z e rr e s p e c t i v e l y n l en u c l e a t i o na n d g r o w t hr a t ee q u a t i o n so fd s pw e r ed e t e m a i n e db yn o n - l i n e a rr e g r e s s i o na n a l y s i s u s i n g t h ec r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c sa n dk i n e t i c sd a t a ，t h em a t h e m a t i c a lm o d e l so f c o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o nw e r ee s t a b l i s h e db a s e do nt h ep o p u l a t i o nb a l a n c ee q u a t i o n sa n d m a s sb a l a n c ee q u a t i o n s t h em o d e lw a ss i m u l a t e db yn u m e r i c a lm e t h o d t h ee f f e c t so f c r y s t a l l i z a t i o nm e t h o d 、t e m p e r a t u r e 、r o t a t i o nr a t ea n dc r y s t a ls e e do nt h ec r y s t a ls i z e d i s t r i b u t i o na n dp r o d u c tq u a l i t yw e r es t u d i e db yb o t he x p e r i m e n t sa n dm o d e ls i m u l a t i o n t h en e wc o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o nm e t h o dw a sd i s c o v e r e da n di t se m p i r i c a lo p t i m u m o p e r a t i o ns c h e d u l ew a sd e f i n e d b a s e do na b o v es t u d y ，t h en e wc o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o nm e t h o dw a ss u c c e s s f u l l y u t i l i z e di ni n d u s t r i a lm a n u f a c t u r eo fd s pt h eq u a l i t yo ft h ec r y s t a lp r o d u c ti sa sg o o da s o v e r s e a sp r o d u c to rb e t t e r t h e r ei sn os i m i l a rr e p o r tt oa b o v es t u d yr e s u l t sh a v eb e e np u b l i s h e di nl i t e r a t u r eu p t od a t e k e y w o r d s ：d e x a m e t h a s o n es o d i m np h o s p h a t e ；c r y s t a lh a b i t ；c o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o n ； c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s ；c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s ；p r o c e s sm o d e l 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得本洼盘茔或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者虢都陟眵签字胁彬年月驴7 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盘洼盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盔盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者躲辞易助 签字日期：7 哆年多月歹 下 导师签名：立 签字日期：函年0 月a f 目 第一章前言 第一章前言 地塞米松磷酸钠( d e x a m e t h a s o n es o d i u mp h o s p h a t e ) 是肾上腺糖皮质激素 类药物的一种【1 。肾上腺皮质激素是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代 谢的重要激素。皮质激素类药物具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、 抗毒素和抗休克等药理作用，可以制成临床使用的注射用针剂和口服制剂以及 外用制剂。皮质激素类药物广泛用于临床内科、皮肤科、血液科、耳鼻喉科、 眼科、妇产科等病科。可用于治疗严重感染的毒血症、内分泌失调、胶原性疾 病、系统性红斑狼疮、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肾病综合征、过敏性疾 病、哮喘、炎症、血液性及造血系统疾病、多种皮肤病等疾患。同其他糖皮质 激素类药物相比，地塞米松磷酸钠属激素类长效药，具有更强的抗炎、抗毒素、 抗休克作用，且无留钠、排钾作用，是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，在 七十年代曾被誉为“皮质激素药物之王矍。其原料可以制成 艋床注射用针剂和 口服片剂以及外用制剂【2 】【3 】。 地塞米松磷酸钠的化学名为1 6 c t 一甲基i 1 8 ，1 7 a i2 1 三羟基一9 d 一氟孕 1 ， 4 一二烯一3 ，2 0 一二酮 2 1 磷酸酯二钠盐，分子式为c 2 2 h 2 8 f o s p n a 2 ，分子量为5 1 6 4 ， 其化学结构式如图1 1 所示。 彳h 2 0 p o ( o na h c h 3 图卜1地塞米松磷酸钠的化学结构式 f i g 1 1t h ec h e m i c a ls t r u c t u r eo f d e x a m e t h a s o n es o d i u mp h o s p h a t e 从性状上来看，纯净的地塞米松磷酸钠产品为白色或微黄色粉术；无臭 味微苦：在空气中有较强的吸湿性。 1 1 本文研究背景 1 1 1 医药结晶的特点及我国医药结晶技术的现状 第一章 前言 随着工业结晶技术的飞速发展以及人们对医药制品需求量的增加，医药结 晶工程r 益受到国际科技界的重视。据统计，8 5 以上的固体产品的最终工序 为结晶过程。因此，对于医药产品生产过程而言，结晶不仅是分离和提纯的手 段，而且也是制取具有医药活性及特定状态的固体药物的关键手段。药物结晶 不仪对晶形要求严格，还对产品粒度及粒度分布有着严格的规定。医药结晶区 别于其他工! l k 结晶的特点在于1 4 j ： 1 ) 结晶过程的多样性对于不同的制药过程或同一制药过程的不同环节，应用 不同的结品过程； 2 ) 结晶过程的多重性及工艺的选择性 同一医药生产过程，往往包含了多种 结晶方法； 3 ) 结晶过程的复杂性由于结晶母液组成复杂以及结晶液主要成分和结晶产 品的不稳定性，使得医药结晶过程更具复杂性； 4 ) 高新结晶技术的先进性为了保证医药产品在质量与成本上的竞争优势， 不断提高产品的莼效与质量，需要及时的更新结晶技术、结晶装置以及生产质 量监控手段等； 5 ) 结晶操作的严格性 由于对固体药品的晶体质量( 品型、晶习、粒度分布、 过滤特性、纯度等) 有严格的要求，因此，对优化结晶工艺的实施要求严格， 必须解决好间歇结晶中批处理操作的批量与质量的不重复性以及连续结晶中参 数的准确性等问题； 6 ) 对新型医药结晶技术研究开发、生产实验高额投入的企业行为。 目前，我国医药生产中所使用的结晶技术与设备尚停留在国外五、六十年 代的水平，在许多企业中普遍存在以下现象： 1 ) 简单的罐式结晶器，批处理量小： 2 ) 结晶工艺落后； 3 ) 过分依靠作坊式手工操作； 4 )不重视构效关系及晶体形态构筑。 这些因素造成了固体药物存在晶形不合理、粒度分布不适宜、晶体粒度大 小不均、结块较严重、晶问央杂等严重的质量问题，这也就是某些国产药物药 效不足、稳定性不好、生理活性较差的原因所在。因此，对医药结晶技术进行 全面提升并实现高新技术化是国内各医药生产企业的当务之急。 1 1 2 地塞米松磷酸钠国内外生产现状及存在的问题 地塞米松磷酸钠产品最早由美国的m e r c k 公司于1 9 6 0 年生产，1 9 6 2 年荷 兰o r g a n o n 药u j r 始生产其注射剂。目前，世界各国很多公司都能够生产地塞 第一章前言 米松磷酸钠产品。我国于1 9 6 5 年开始生产地塞米松磷酸钠原料药，1 9 6 7 年开 始生产其注射液。国内的生产企业主要是天津药业有限公司、上海华联药业有 限公司和浙江仙居制药有限公司。 综观国内外相关文献，发现地塞米松磷酸钠的生产主要以地塞米松阶【1 3 】、 地塞米松2 1 碘化物和地塞米松2 l 磺化物为原料，其大致生产工艺流程 如图1 2 所示： h c h3 s o2 c l h ， n a l ( ch 3 ) 2 c o c h 3 0 h c h3n a 0h c h3 c n d mf 图卜2 地塞米松磷酸钠生产工艺流程图 f i g 1 - 2 t h ep r o d u c t i o np r o c e s so f d e x a m e t h a s o n es o d i u mp h o s p h a t e 就国内的生产现状来看，我国在地塞米松磷酸钠的生产方面起步较早。天 津药业有限公司经过对其生产过程的前段合成工艺的多年研究，开发出了生物 脱氢的新方法，使生产成本大幅度下降，并进而在国内市场中利用其价格优势 一举击败了以法国罗素公司为主的国外生产企业，迫使其退出了国内市场竞争。 但是，对地塞米松磷酸钠这种医药结晶产品来说，质量的好坏对产品能否在国 际市场的竞争中占据有利地位往往起着决定性作用。目前，国内地塞米松磷酸 钠产品只能作为原料药出口到国际市场，这是由于国内地塞米松磷酸钠同国外 同类产品相比存在晶体结晶度低、粒度过小、粒度分布不均匀、纯度较低等质 量方面的差距。而这些差距的存在是由于在决定产品最终质量的生产过程的后 bo p ci (n lt 第一章前言 段反应和结晶工序存在工艺路线落后，工艺的生产设备老化，自动化程度低， 主要依靠手工操作等问题。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间差 异比较大，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。 上述不利因素的存在导致了国内产品在总体质量上还不能与国际一流产 品竞争，只能依靠价格优势与国外产品相抗衡。随着我国加入w t 0 以及国家对 药品质量要求的日益提高，国内生产厂家将面临越来越大的竞争压力。要改变 这种现状，就必须对后段的反应和结晶工艺装置及自动化水平进行提升，生产 出具有国际先进水平的质量更好的地塞米松磷酸钠晶体产品。但是，由于反应 和结晶工序关系到产品的最终质量及过程的收率，是地塞米松磷酸钠生产的关 键技术，所以迄今为止在国内外文献中，对其反应和结晶过程的公丌报道几乎 没有。 12 本文工作 正是在上述背景下，作为国家工业结晶中心与天津药业有限公司合作公关 项目应用基础研究部分，本文深入系统的研究了地塞米松磷酸钠反应和结晶过 程，开发出了耦合结晶的新工艺，利用该工艺生产出的晶体产品不仪质量更好， 而且过程的一次收率也得到了较大提高。本文主要从以下几个方面进行了系统 研究： 1 ) 晶体结构与晶习的研究 利用开发出的耦合结晶新工艺制各得到了地塞米松磷酸钠晶体产品并实验 考察了各种外部环境因素对地塞米松磷酸钠晶习的影响情况；采用x 射线衍射 技术( x r d ) 采集了地塞米松磷酸钠晶体的衍射数据；利用c e r i u s 2 软件包中的 t r e o r 9 0 指标化程序对衍射数据进行了指标化，得到了其晶胞参数；由系统消 光规律确定了其所属的空间群；利用c e r i u s 2 软件中的b f d h 规则对地塞米松磷 酸钠晶体在真空条件下的理论晶习进行了预测。 2 ) 结品热力学研究 采用激光法实验测定了地塞米松磷酸钠在甲醇、乙醇、水及甲醇一水、 f 醇 丙酮一水混合体系中的溶解度及结晶过程的介稳区和诱导期：利用诱导期数据估 算了地塞米松磷酸钠固液表面张力并进而对晶体生长过程的机理进行了讨论： 利用p h 法测定了原料地塞米松磷酸酯在甲醇水体系中的电离平衡常数并研究 了地塞米松磷酸钠在溶液中的离子平衡。 3 ) 结晶动力学研究 根据不同结晶过程的特征及可操作性，分别在m s m p r 结晶器中利用连续 第一章前言 稳态法和在间歇结晶器利用间歇动态法对地塞米松磷酸钠反应结晶过程和溶析 结晶过程的动力学进行了研究l i ”，非线性回归得到了相应的晶体成核速率和生 长速率方程，并分析了各操作参数对结品过程的影响。 4 ) 结晶过程的模型与模拟 以粒数衡算和质量衡算方程为基础，同时结合结晶动力学方程和溶解度方 程建立了耦合结晶过程的数学模型，给出了模型模拟的求解思路和方法。模型 拟和结果与实验结果的比较验证了所建立的结晶过程模型的可靠性。 5 ) 结晶工艺的优化 在结晶过程模型分析的基础上，对地塞米松磷酸钠结晶过程进行了实验优 化，考察了各种操作参数( 搅拌、湿度、加料速率、晶种等) 对结晶过程和最 终产品粒度分布和质量的影响情况，开发出了耦合结晶新工艺，并最终确定了 经验优化的结晶操作时间表。 通过以上系统的研究工作，不仅为地塞米松磷酸钠的实验研究工作和工业 化生产提供了较系统的基础数据，而且所选定的耦合结晶新工艺及优化操作时 间表在成果工业转化中得到了验证。产品检测结果表明，不仪晶体产品的质量 得到了提高，达到国际水平，而且过程一次收率也得到提高。本论文所进行的 系统研究工作，在国内外文献中尚未见到过报道。 第二章 地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 晶体的宏观性质主要是由其内部结构决定的。晶体的晶习指的是品体的外 部形态。随着对生命科学、结构化学和固体空间构象的深入研究，人们发现即 使具有完全相同的分子结构的物质，在不同的条件下也可能具有不同的品形或 晶习以及物理化学性质。在工业生产中，产品晶形是用户考虑的一个重要指标， 特别对于药物晶体，其所属晶系和晶形还可能会影响到药品的药效，这已经为 许多实践所证实，也越来越受到研究者的重视。决定晶体产品晶习的因素主要 有两个：一是晶体分子结构及构型，另外一个就是晶体生长过程中外部的物理 化学环境。 地塞米松磷酸钠是重要的激素类药物，其产品晶习的好坏直接影响着产品 最终质量的优劣。目前，国内地塞米松磷酸钠晶体产品在晶体形态卜与国外同 类产品之间尚存在较大差距，这些差距导致国内产品粒度分布很差，j “品纯度 较低，产品的整体质量要逊色于国外产品。因此，有必要对地塞米松磷酸钠晶 习的内在影晌因素一晶体分子结构及构型和外部影响因素一晶体生长的物理化 学环境进行研究。另外，到目前为此，有关地塞米松磷酸钠晶体结构和晶习的 研究还尚未见诸报道。本论文应用扫描电子显微镜( s e m ) 考察了结晶方法和 结晶外部物理化学条件对地塞米松磷酸钠晶体晶习的影响情况；同时，由于地 塞米松磷酸钠晶体粒度较小，分子结构较为复杂，因此，采用x 一射线粉术衍射 方法和指标化程序t r e o r 9 0 测定了地塞米松磷酸钠晶体产品的结构参数，确 定了晶体的晶系，根据系统消光条件确定了其所属空间群。 2 1 文献综述 2 1 1 晶体结构 2 1 11 晶体微观结构 人们在对物质结构的研究中注意到分子、原子和晶体的电子云分们或空问 构型具有定的对称性。这种对称性不是孤立的表面现象，而是与物质的结构 和性质有着非常深刻的内在联系的1 8 】。一般来说，晶体都具有整齐的外形，而 且常常以多面体形式出现。根据内部结构的对称性晶体可以简划为主要的7 种 晶系，如图2 1 所示。 6 第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 印国母 圆岛国 图2 - i 七种品系 f i g 2 - 1 t h es e v e nc r y s t a ls y s t e m s 按照晶体内部结构的周期性，划分出一个个大小和形状完全相同的几何单 元，以代表晶体结构的基本重复单位，这种基本单位就是晶胞。晶胞由晶体空 间点阵中三个不相平行的单位矢量a 、西、c 所规定。其大小形状用晶胞参数口， b ，c ，a ，p ，y 表示。晶胞是晶体结构的基本重复单位，整个晶体就是按晶胞在 三维空间周期地重复排列堆砌而成的。研究晶体结构只要了解晶胞的两个基本 要素：一个就是上面所述的晶胞参数；另外一个则是晶胞内部各个原子的坐标 位置，既原子的坐标参数( z ，y ，z ) 。有了这两方面的数据，整个晶体的空间 结构即可确定。 2 1 1 2 晶体的外部形态( 晶习) 晶习一般指的是晶体粒子外部的宏观形态，是晶体的内部结构和形成时物 理化学条件的综合反映，它不仅取决于晶体的晶格点阵结构和热力学性质，而 且受晶体生长动力学以及传热传质等过程的影响【1 9 1 1 2 们。同一种物质可能出现几 种晶习即所谓的多晶型( p o l y m o r p h ) 现象，当然所属晶系也可能不同【2 1 】一f ”1 。 晶体生长时的物理化学环境对晶体的晶习有极其重要的影响，尤其是极性 有机晶体，在不同的条件下结晶往往得到不同的晶习( 2 引。实际晶体的外观形状 是由各个晶面的相对生长速率决定的，各晶面生长机理与生长速率的大小是决 第二章 地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 定晶体外观的重要因素。人们经过大量研究发现，影响晶习的环境因素主要有： 溶剂性质、p 序28 1 、离子强度、结晶温度、过饱和度 2 9 1 、杂质【3 0 】和特制添加 剂如表面活性剂、过渡金属离子( 3 l 】、某些染料吲等。这些因素通过对生长晶 体物质热力学如表面张力、溶解度的影响和对晶体生长、成核动力学的影响， 改变晶体各个晶面的生长速率，从而最终改变晶体的外观形状。 2 1 2 晶体结构测定 晶体微观结构参数的测定是控制或理论预测晶体晶形或晶习的基础工作。 品习预测是研究晶体中分子的超分子行为的重要课题。测定晶体结构并深入研 究晶体内部构造的规律性，可以为从分子角度对晶体的物理化学性质进行分析 解释以及为晶型预测提供理论依据和指导。自1 9 1 2 年x 一射线衍射技术在晶体 结构测定中的成功应用以来，晶体微观结构的研究日益受到人们的重视。晶体 结构测定方法较多，有x 射线衍射法，中子衍射法和电子衍射法等等。目前， 晶体结构测定中采用较多的是x 一射线衍射法。 品体具有周期性的点阵结构而且其点阵常数和x 射线的波长是同个数量 级，因此，x 射线在通过晶体时可以产生衍射现象，这就形成了x 射线衍射法 测晶体结构的理论基础。利用该方法可以获得有关晶体结构的可靠而精确的数 据。事殳上。整个晶体结构的x 射线分析是基于两方面的原理：从衍射的方 囊决定晶胞的形状和大小t 从衍射的强度决定晶胞中原子的分布。 o 联系衍射方向和晶胞大小形状问关系的方程有两个：l a u e ( 劳埃) 方程和 b r a g g ( 行拉格) 方程 3 3 1 。前者以直线点阵为出发点。后者以平面点阵为出发点， 这两个方程在理论上是等效的。 。j 、l a u e 方程 刺二维品体的空间点阵，x 射线产生衍射的必要条件是必须同时符合： a ( c o s a c o s a o ) = h x b ( c o s p - c o s 风) = 从( 2 1 ) c ( c o s 7 一c o s y o ) 2 肌 其中a 、b 、c 为i 维空间的周期；d o 、肺、y o 为入射线和三个直线点阵的交角： d 、) j , j 衍射线和三个直线点阵的交角。h 、k 、，通常被称为衍射指标，每一 套衍射指标确定了一个衍射方向。上述方程( 2 - 1 ) 即为劳埃方程，它将晶胞大 小和衍剩方向联系了起来。 、b r a g g 方程 当x 射线入射到晶体上时，对于一族晶面指标为( h k l ) 的晶面来说，假设 第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 相邻两个晶面的问距为d 。叫，则射到两个面上的x 射线产生衍射的条件是： 2 df h k i ) s i n 0 = - n l( 2 - 2 ) 其中，1 1 为整数1 、2 、3 ，通常称为衍射级数；0 为衍射角。方程( 2 2 ) 既为 布拉格方程。该方程将衍射方向和平面间距联系了起来。为了推求晶胞的结构， 还必须知道o ( 。，和晶胞常数a b c 的关系，才能将衍射角0 和晶胞参数联系起来。 对于j 下交晶系晶面间距的计算，有如下方程： 1 d h q府埘村 ( 2 3 ) 目前最基本的x 衍射方法有两种【3 4 j ：x 剿线粉末衍射法和x 射线单晶衍射 法。x 射线单晶衍射法能够全面提供晶体中质点的空间位置及相互阃作用，它 是晶体结构测定中最为直接有效的方法，但x 射线单晶衍射法对待测晶体有较 为严格的要求，要求衍射用晶体三维尺寸在0 1 1 m m 之内。由于许多化合物及 金属大都形成粉末状的微晶体，很难得到大的单晶，这时就无法采用单晶衍射 法而只能采用粉末衍射法。x 射线粉末衍射法是在一定波长的入射光照射下收 集晶体的衍射角度和衍射强度，这些数据能够反映晶体的许多微观结构。对于 x 射线粉末衍射法得到的粉末衍射图，大都利用布拉格方程来处理。由实验得 到的粉术衍射图，可以由下式来求出布拉格衍射角0 ： 0 = 2 l 4 r ( 弧度) = 9 0 胁( 度)、。，2 鼎b 其中，2 为每对对称粉末衍射线的间距。根据拶和a 的值即可按布拉格方程求 出晶面间距d 。h k l ，。 7 x 射线粉末衍射所得的基本数据是“d 一，值( 衍射面间距和衍射强度) 。利 用这些数据，可以将各个衍射指标化，并进而求得晶体的晶胞参数。然后根据 晶体对称性和晶胞参数判断晶体所属晶系，再应用消光规律 35 就可能确定出晶 体的空间群。通过晶胞参数的测定和空间群的确定，再利用实验测定的晶体密 度数值即可获得一个晶胞中的化学式分子个数( 取整数) 。晶胞中分子个数的测 定对于晶体结构参数的测定具有重要的意义。 x 射线粉末法还可以用来进行物相分析i 3 “。不同的晶体均有一组特征的d 值，x 一射线粉末线的分布是一定的，每种晶体内部原子排列也是一定的，因此 粉未线的相对强度也是一定的，即每个晶体均有一套特定的粉末衍射数据小， 值，并可以用来定性鉴定物质。用粉末法进行物相定性分析时无须知道该物质 的品格常数和晶体结构，只要把实验强度值与j c p d s 卡上的标准值核对即可进 行鉴定。 第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 2 1 3 晶习分析预测模型 品习预测是研究晶体中分子的超分子行为的重要课题。晶习在许多领域的 重要性，引起人们对晶习控制和理论预测的极大兴趣。近年来，晶习的预测理 论也得到了快速发展，人们对晶习预测的研究取得了一些可喜的成果。研究认 为，若晶体在自由生长的体系中长大，则它具有自发的生长成为几何多面体的 性质( 晶体的自范性) ；若生长在强制体系中，则晶体只能沿着特定的方向生长， 而其它方向受到抑制，从而使晶体具有特定的外形。推测晶体的理论生长形状 对于了解晶体的生长过程和机理，控制结晶过程具有重要的指导意义。因此， 晶习预测已经成为当前相当活跃的研究领域1 3 ”。然而，由于结晶过程的复杂性， 一些基本的成核及生长机理还不是相当成熟，因此大部分预测理论还处丁定性 阶段，定量研究还需要经历一个相当漫长的研究历程。晶习的决定性因素是各 晶面的牛氏机理与相对生长速率。由于晶体中各个晶面性质的不同，如品面中 基团的不同。吸附的选择性和强弱不同；各个晶面的力场和微结构存在差别， 因此，不同的晶面在相同的生长环境下可能具有不同饷生长机理和生酪速率。 对晶爿进行预测的实质就是对各晶面的的生长机理和相对生长速率作出预测。 目前，晶习分析预测模型主要有b f d h 模型、p b c 模型和a e 模型等t 3 8 4 2j ： 1 ) b f d h 模型 1 9 3 7 年，b r a v a i s ，f r i e d e l ，d o n n a r y 和h a r k e r 提出了一种完善的b f d h 法 则来研究晶体外部形态与晶体内部结构的关系。他们认为：面网密度( 晶面间 距) 太的晶面生长速度慢，并最终将显露出来：面网密度小的晶面生长速度快， 并将最终消失。根据该理论，晶面( h k l ) 的生长速率 ，d 高 ( 2 - 5 ) b f d h 法卿j 5 j , 涉及晶体结构，没有考虑分子之间键链性质和生长时的物理 化学环境的影响，甚至连分子间作用力也没有涉及。因此，b f d h 模型是最简 单也是最基本的晶习预测模型，只要己知晶体的结构参数，应用该模型就能够 刈产：晶在真空条件下生长的理论晶习进行适当的预测，但是其预测结果往往与 实验结果有较大差异。 2 ) p b c 模型 为了弥补b f d t t 规则的不足，m a r t m a n 等提出了考虑晶体结构因素和原子 ( 分子) 间的键链性质的p b c 理论。该理论的适用条件为：1 ) 晶体生长是由 表面过程控制的；2 ) 缺陷和外部因素对生长过程无影响；3 ) 生长过程是通过 强键的形成进行的。该理论认为表面能与化学键能直接相关，晶体结构由 p b c ( p e r i o d i cb o n dc h a i n ) 所组成，晶体生长最快的方向是化学键最强的方向， 晶体生长在没有中断的强键链存在的方向上，晶体生长过程中所能出现的品丽 第二一章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 可以根据所含p b c 的多少分为k 面，s 面和f 面：f 面面网密度最大，生长速 率最慢，倘若在f 面没有位错漏头时，其生长机理相当于二维成核生长；s 面 是按一维成核方式生长的，生长速率较快；k 面的法线方向与p b c 方向一致， 生长速率最快，也是最容易消失的面。 与b f d h 理论相比，由于考虑了分子问键链性质的影响，p b c 理论预测效 果有了较大改善。但由于p b c 理论同样未考虑生长时的物理化学环境对品习的 影响，因此其对诸如极性晶体等晶体的生长特性无法给出令人满意的解释。 3 ) a e 模型 1 9 8 0 年，在p b c 分析的基础上，h a r t m a n 和b e n n e m a 提出了附着能 ( a t t a c t m l e n te n e r g y ) 模型，也就是a e 模型。a e 理论是p b c 理论的延伸，是 对p b c 理论的一种改进，该理论考虑了接触能对晶体生长的影响。其主要假设 是，f 面上生长单元的连接能越高，其生长速率越快，相应地该面的形态重要 性( m i ) 就小。根据该模型，晶体的品格能由两部分组成：晶片能e s 。和附着 能e 。n 。晶片能指生长出一层厚度为d k l 的晶片所释放出的能量，而附着能则是 指晶片附着在一块正生长的晶体表面时所释放出的能量；该模型认为，晶面 ( h k l ) 的生长速率与附着能相关： w e 篇 ( 2 - 6 ) 总的说来，目前的晶习预测模型在预测气相法和金属冶炼等不涉及溶剂影 响下的晶习时具有4 定的真实性，但在预测溶液中晶体的晶习时与实际晶习仍 存在一些差距。这是因为实际的结晶过程是一个多相、多组分的传热、传质及 动量传递过程，有的还涉及到化学反应，实际晶体生长的物理环境对晶习可能 会产生很大的影响，而上述模型都忽略了这一点，因此对晶习的理论研究还需 进一步的深入。 2 2 晶习影响因素研究 与国外产品相比，国内地塞米松磷酸钠产品在晶体外部形态( 晶习、粒度 分布) 方面与国外产品相比尚存在不小的差距，晶体晶习不仅与晶体的内部结 构有关，而且受结晶过程中外部物理化学环境的影响。为解决产品晶习不理想 的问题，本部分重点刈结晶过程中各种条件对地塞米松磷酸钠产品品习的影响d 情况进行了研究，并利用耦台结晶新工艺制备得到了晶形完整的晶体产品。 2 2 1 实验装置 本部分实验所用装置如图2 - 2 所示。该系统主要包括结晶系统、搅拌系统、 第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 加料系统和温度控制系统。其中所用结晶器是容积为5 0 0 m l 的带密封装置的 玻璃央套结晶器。 3 图2 - 2 实验装置示意图 f i g 2 - 2 s c h e m a t i cd i a g i a mo f e x p e r i m e n t a la p p a r a t u s l 结晶器2 蠕动泵3 搅拌电机4 加料头5 变压器 6 搅拌控制器7 超级恒温水浴8 量筒9 搅拌浆 2 2 2 实验过程 在地塞米松磷酸钠结晶过程中，结晶方法、溶剂、结晶温度和杂质( 表面活 性剂) 等都会影响产品晶习。本论文中，用扫描电子显微镜( s e m ) 对不同物理 化学环境下得到的地塞米松磷酸钠晶体的晶习进行了观察，具体来讲主要进行 了以下几个方面的研究： 1 ) 改变结晶方法( 反应结晶法、溶析结晶法、耦合结晶法) ，研究不同方法下 得到的地塞米松磷酸钠晶体产品的晶习； 2 ) 改变结晶过程所用的溶剂，研究溶剂对地塞米松磷酸钠晶体产品晶习的影 响情况； 3 ) 改变结晶过程的温度，研究温度对地塞米松磷酸钠晶体产品晶习的影向； 4 ) 在结晶过程中加入表面活性剂，研究杂质对地塞米松磷酸钠晶体产品晶习 的影响。 2 2 3 实验药品 实验中所用各种药品的来源及其规格如下所示： 地塞米松磷酸酯： 天津药业有限公司提供( 纯度大于9 7 ) 第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 氢氧化钠：分析纯 各种有机溶剂：均为分析纯 水：市售去离子水 吐温8 0 ：分析纯 2 2 4 实验结果与讨论 结晶过程中，晶体的实际晶习常常受各种工艺操作参数的影响，在本部分 研究中，定性地考察了各种结晶操作参数对产品晶习的影响情况。 22 4 1 结晶方法的影响 在相同的溶剂条件下，用不同结晶方法在相同结晶温度下得到的地塞米松 磷酸钠晶体的电镜照片如图2 3 所示。 溶析结晶产品4 0 0 0 倍友应结晶产品l o o o 倍 耦合结晶产品2 0 0 倍 图2 - 3 结晶方法对地塞米松磷酸钠晶习的影响 f i g 2 - 3 t h ee f f e c to f c r y s t a l l i z a t i o nm e t h o do i lc r y s t a lh a b ko f d e x a m e t h a s o n es o d i u mp h o s p h a t e 由图2 - 3 可以看到，虽然三种结晶方式下得到的地塞米松磷酸钠晶体的形 第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究 状基本上相同，均为棒状，但是其主粒度大小却有明显差别。新的耦合结晶工 艺得到的晶体产品的主粒度明显大于另两种方法得到的产品且工厂所用溶析结 晶法得到的晶体产品存在明显聚集