（应用化学专业论文）可降解、温敏型PLGA—PEG—PLGA共聚物的合成、改性及表征.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 本文合成了乙交酸( g a ) 、丙交酯( d l - l a ) ，并由其出发，与商业纯的聚乙= 醇挺聚制得了具有温度敏感性，且可生物降解的聚乙交酯丙交酯- 聚己二孵聚五 交酯丙交酯p l l a c t i d e - e o - g l y e o l i d e - b - e t h y l e n eg l y c o l - b - d l - l a e t i d e 岫西y e o l i d e ， p l g a - p e g - p l g a ) 三元嵌段共聚物。 作者使用傅立叶缎外f f t m ) ，核磁共振( h - n m r ) ，凝胶渗透色谱( g p c o 表征 了该三凭嵌段共聚物的化学结构、分予童及分子瀣分布等，并研究了英福交过程， 测定了降解酶餍赣；采稽宅予蕊逮器在气氖下送行辐照，露p l g a - p e g - p l g a 分予量谲整遴霉亍了瑟突。 嚣交蘸戆合成：然亿剂z n 0 戆溶解度，驻农反庞稠蒸缓霭交醮封鲍熟热速 率对页交爨数合成影响较大。红岁 光谱( f 弧r ) 分辑，谱图上有c - h ，c - - - 0 的特征 吸收峰，核磁( 1 h 揪) 分橱在1 。6 3 0 - 1 6 4 8 p p m 处柯一个比较尖的两重峰，在 5 0 2 5 5 0 7 5 p p m 处有个心重峰，说明丙交酯的分子结构中只有两种h 存在。 熔点测试表明丙交酯的的熔点为1 2 8 ，与文献值基本一致。 乙交酯的合成：脱水反应，冷凝过程对乙交酯的合成影响较大。红外光谱 f f t i r ) 分析，谱图上有c = 0 的特征吸收峰，核磁( 1 h - - n m r ) y 于祈在4 9 5 p p m 处有 一单峰，说明只有类氢原予，是五交酯的溉甲萋氢的振动吸收蜂。络点溺试表萌 乙交酯的的熔点为s 4 ，等文献僮基本一致。 三元嵌袋共袋耪静合成：隧着聚忍二簿干燥露阕豹惩长和干燥湿凄熬舞糍， 共浆簪鹣产率先增秀羹意不交；反应跨越豹熊长，反应湿度豹秀蔫，共聚物戆产率 增粕，当达到某援蕊最，共聚携豹产率减少；徨化割辛骏亚锡用鬟增期，共聚 物敷产攀减少。聚z ；二醇在1 5 0 干燥3 小时翳，与己交酯、聪交酝按照一定的 投料比( 摩尔比) 在1 5 0 ( 2 0 0 4 9 璞化荆条件下，反应时问8 小时，凝聚物具有较 高的产率。 三元嵌段共聚物的表征：傅立叶红外f f t i r ) 分析表明共聚物的谱图上有 - o h ，c = o ，旁边无羰基的c - o - c ，旁边有羰纂的e - o c 的特征吸收峰，梭磁 ( 1 h - 卟m 恹) 分析表明谱图上有丙爱酯中次带基的氢，丙交酯中甲基的氢，乙交酯 上海大学碗士学位论文 孛疆甲蒸熬爨，乙二黎中亚母基愆氢，乙二簿中与乙交酝或丙交酝援连的妲甲基 豹氯，说明了共蒙物的结构。g p c 分板表明共聚物的分予量分布较窄。固定聚 乙二醇分子爨的象件下，丙交酯与乙交酯比例越高，抉聚物的分子量越大，在固 定再交酯与乙交醮摩尔比的条件下，聚乙二醇分子量越大，共聚物的分子髓越火。 在相图中存在两条曲线，其中溶胶凝胶相变曲线随着溶液浓度增加而降低，凝 胶溶胶相变曲线刚随溶液浓度升高而升高，且凝胶，溶胶相交蛹线对浓度变化更 为敏感。在1 0 0 o - 1 5 浓度间存在一个临界胶柬浓度：临羿胶泵浓度以下井温无 褶变，高于临界胶束浓度的溶液，午温经历了液耩- 固稽一液相的稽交j 童程。溶液浓 度与聚忍二簿分予量萄定不交，增加嚣交貉与己交酪摩承魄镶，燹| l 形成靛溶狡 凝狡转交温度越 蕊，凝获溶胶转变滚凄越褰，疆裙嚣域逛澎壤大。聚z * 二醇分 子藿豹犬枣劳不影晌撩雾黢寒浓菠，毽却煞强烈豹改变艇爨默寒温发，聚乙二簿 分子量越大，则秘交滋发越高。多芝蒙物在水中约降鳞周期比在p b s 溶液中长， 共聚物中乙交酯与丙交酯比例越低，聚乙二醇分子量越大，降解周期越长。水浴 湿度降低共璇物浓度升高，降解周期越长。 辎照后三元嵌段共聚物的袭征：辐照p l o a p e g p l g a ，并用f h 瓢g p c 进行了验证，研究了其相交规律和降解规律。结果表明辐照后的共聚物结构变化 不大，其相变规律与降解规律也辐射前基本相同。辎照样品的m 。下降，m ，基 本不交，分予量分布交宽，辎照后样品的溶胶凝胶相交温度比来照样品低i - 2 ， 凝胶溶胶相变温度则高于辐照前。 关键词：乙交酯，丙交酯，嵌段共聚物，水凝胶，生物降解性，温敏性，相变， 辐照 珏 上海夫学矮士学位豫文 a b s t r a c t g l y c o l i d e , l a c t i d ea n dt h et h e r m o r c v e r s i b l e 、b i o d e g r a d a b l ep 【岛a - p 好- 王a t r i b l o c kc o p o l y m e r sw e r es y n t h e s i s e db yt h e ma n dp e gw h i c hw a s p u r c h a s e d s n , u c t u r e ，m o l e c u l a rw c d g h ta n d i t sd i s t r i b u t i o no ft h ec o p o l y m c rw e r e c h a r a g t c r i z c db yf t m , h - n m ra n dg 薹e ，p h a s ed i a g r a mo ft h ec o p o l y m e r , d e g r a d a t i o np e r i o do fh y d r o g e la n dt h e i rm o l e c u l a rw e i g h tv a r i a t i o nu n d e re - b e a m i r r a d i a t i o nw e r es t u d i e d r e s u l t ss h o w e dt h es y n t h e s i z eo fl a c t i d e 萌鳓d e p e n d e n t0 1 1t h es o l u b i l i t yo f z n o ，d e h y d r a t i o na n dh e a tr a t ew h e nl a c t i d ew e r ed i s t i b e d t h ec h a r a c t e r i s t i cs i g n a l s o fc - h ，c = ow e r ep r e s e n ti nf t i rs p e c t r a n l es i g n a l si n1 h - n m rs p e c t r aw h i c h w e t f o u n di n1 6 3 0 - t 6 4 8 p p mt h a ts p l i ti nt w op e a k sa n di n5 。0 2 5 - 5 0 7 5 p p mt h a t s p l i ti nf o u rp e a k s a r ea s s i g n e dt ot w ok i n d so fh y d r o g e n si nt h es t n l c t u r eo fl a c t i d e t h em e l t i n gp o i n to fl a e t i d es y n t h e s i z e dw a s1 2 8 w h i c hw a si na c c o r dw i t h r e f e r e n c e s y n t h e s i z i n go fg l y c o l i d ew e r ed e p e n d e n t o nt h ed e h y d r a t i o na n dc o n d e n s a t i o n t h ec h a r a c t e r i s t i cs i g n a lo f c = ow a s p r e s e n ti nf t i rs p e c t r a t h es i g n a l sw h i c h w e r e f o u n di n4 9 5 p p ma r ca s s i g n e dt om e t h y l e n eh y d r o g e no fg l y c o l i d ci n1 h - n m r s p e c t r a t h em e l t i n gp o i n to fg l y c o l i d es y n t h e s i z e dw a s8 4 cw h i c hw a si na c c o r d w i t hr e f e r e n c e r e s u l t so f p l g a - p e g - p l 届as y n t h e s i z e ds h o wt h ep r o d u c t i v i 锣e n h a n c e dt h e n s u s t a i n e dw i t ht h ed r y i n gt i m ea n dt e m p e r a t u r ei n c r e a s e d 。i ti n c r e a s e dt h e nd e c r e a s e d f o l l o w e db yt h ee x t e n t i o no ft h et i m ea n dt h ee n l m n c i n gt e m p e r a t u r eo ft h er e a t i o n t h eh i g h e rq u a n t i t yo ft h ec a t a l y s t , t h es l o w e rw a st h ep r o d u c t i v i t yo b s e r v e d 髓摇 p r o d u c t i v i t yo ft h ec o p o t y m e rs y n t h e s i z e di n8h a t1 5 0 cw i t ho 0 4 9c a t a l y s tw a s h i g h e r c h a r a c t e r i s t i cs i g n a l so f o h ，c = o ，c - o - cw e r ep r e s e n ti nf r i rs p e c t r a t h e c h a r a c t e r i s t i cs i g n a l so f m e t h i n eh y d r o g e na n dm e t h y lh y d r o g e no f l a e t i d e ，m e t h y l e n e h y d r o g e no fg l y c o l i d e ，m e t h y l e n eh y d r o g e no fg l y c o lw h i c hw a sl i n k e dg l y c o l i d co r l a c t i d es h o wt h es t r u c t u r eo ft h ec o p o l y m e r t h ed i s t r i b u t i o no ft h ec o p o l y m e rw a s 1 i i 上海大学谚i 士学位论文 m u c he 1 3 1 i o v ri ng p c t h em o l e c u l a rw 秭g h to fp e ga n dt h er a t i oo fd l l a g a , f i x i n gt h eo n ea n di n c r e a s i n gt h eo t h e r , t h em o l e c u l a rw e i g h to fc o p o l y m e ra l l i n c r e a s e d t h e r ei sal c s tb e t w e e t lt h ec o n c e n t r a t i o no f1 0 t o1 5 i nt h ep h a s e d i a g r a mo fc o p o l y m e r b yt h et e m p e r a t u r ei n c r e a s i n g ，t h e r ew a sn op h a s et r a n s i t i o n b e l o wt h e s tb u tap h a s et r a n s i t i o no fs o l i d - l i q u i d - s o l i du pt h el c s t t h eh i g h e r r a t i oo f t h ed l l a g ai nc o p o l y m e r , t h el o w e rt e m p e r a t u r eo fs o l g e lt r a n s i t i o n , t h e h i g h e rt e m p e r a t u r eo fg e l - s o tt r a n s i t i o na n dt h ei n c r e a s i n go f t h es o l i dp h a s ed i s t r i c t w i t hf i x i n gt h ec o p o l y m e rc o n c e n t r a t i o na n dm o l e c u l a rw e i g h to f p e g t h em o l e c u l a r w c q g h to fp e gc h a n g e dt h el c s ts t r o n g l y t h eh i g h e rm o l e c u l a rw e i g h to fp e g t h e l o w e r t e m p e r a t u r e o f s o l g e l t r a n s i t i o n , t h eh i g h e r t e m p c 翱t l l 糟o f g e l s o l t r a n s i t i o n a n dt h ei n c r e a s i n go f t h es o l i dp h a s ed i s t r i c t 诵t l lf i x i n gt h er a t i oo f d l l a g a t h e g e l - s o lt r a n s i t i o nw a sm o r es e n s i t i v et ot h es o l - g e lt r a n s i t i o nf o rt h ec h a n g i n go f t e m p e r a t o r e t h ed e g r a d a t i o np e r i o do fe o p o l y m e ri nw a t e rw a sl o n g e rt h a l ai np b s t h ed e g r a d a t i o np e r i o di n c r e a s e db yd e c r e a s i n gt h ed l l a l ar a t i oa n dt h e t e m p e r a t u r e0 1 i n c r e a s i n gt h em o l e c u l a rw e i g h to f p e g r u l eo f p h a s et r a n s i t i o na n dd e g r a d a t i o no f i r r a d i a t e dp l g a - p e g - p l g aw e r e s t u d i e db yf t i ra n dg p c t h er e s u l t ss h o w e dt h es t r u c t u r eo f t h ec o p o l y m e ra n dt h e r u l eo fp h a s et r a n s i t i o na n dd e g r a d a t i o nw e l en o tc h a n g i n ga i d e ri r r a d i a t i n g t h e t e m p e r a t u r eo fg e l - s o lt r a n s i t i o ni n c r e a s e d1t o2 c ，w h i l et h et e m p e r a t u r eo fs o | - g c l t r a n s i t i o nd e c r e a s e da f t e r 删a l i n g k e y w o r d ：o l y c o l i d e ，l a c t i d e , b l o c kc o p o l y m e r , h y d f o g c lb i o d e g r a d a b l e ， t h e r m o r e v e r s i b l e , p h a s et r a n s i t i o n , i r r a d i a t i o n i v 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：镰日期雌7 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅； 学校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：籍导师签名：书日期：三幽 上海大学硕士学位论文 i i 课题来源 第一章绪论 自簿。课题名称为：可降解、温敏登p l g 知p e g p l g a 共聚耪的合成、 改性及表征。 1 2 课题研究的目的和意义 永凝胶具有良好的亲水性嗣生物相容性，已广泛应用于药物控释、组织工程 等领域。聚乙交酯掰交酯一聚z , - - - 醇一聚矗交酯丙交酯( p l g a p e g - p 璐矗) 三嵌段菸 聚物拥有独特的性质，亲水性、柔性、生物降解性、细胞亲和力等，怒快速水溶 涨侄静酶解往承凝胶。p l g 矗一鹣争琵懿三嵌段共聚耪孛p l g a 嵌菠是蘸承、霹生穆 降解的聚贻，具有优异的生物降解性、擞物相容性和血液相容性，可用于人体， 避广泛瘦蘧手久钵缀织工毳支絮麓辩，瑟穆释敖俸系。 塞p l g a 缝基篷铰强，又力 疏水性高浆物，仅嚣调节分予餐及其分布来控制物化性质裔一定局限性。 雕蠡一p 睁p 璩a 三嵌段共聚物中p e g 嵌段是亲零性豹，吴菇独特的黛旗搀客性 且溶于水和许多有机溶剂，秃毒性及无抗原性和免疫原性蹲，而且通过f d a 的认 诞可用于人体。通过共聚合成三嵌段共浆物，可以终p e g 的优良特性转移到此共 聚物，可以改善聚乳酸的亲水性和降解性能。因此我们合成p l g a p e g p l g a 三嵌 段共聚物，将其溶予水后形成水凝胶，这种水凝胶具有可降解性、优窝的亲水性 和良好的缀织相容饿。将这些求凝胶作为药物传输体系其有缀裔盼学术和应甭价 值。 1 3 生物降解高分子材料简介 1 3 1 生物降鬃斋分子材搴i 壤述 近年来，随着人民生活水平的提高和现代医学的高度发展，生物降解高分予 孝| 辩懿礤究嚣盏重装。生耱骚麟嵩分予蔻摇在一定条待下鼢被生物体疆解，其黪 解产物可以代谢，并最终排出体外的一炎高分子化台物，其特点是在体内无积累， 具有良好约生物相餐性。一般来说，生物降解高分子是指生物环境中熊降解的齑 分子。医用生物降解高分子是指在体内w 降解的离分子，为了与工监阁生物降解 上海大学硕士学位论文 高分子区别，医用生物降解高分子又称为生物吸收性高分子。生物降解高分子材 料可分为全生物降解高分子材料和生物破坏高分子材料。 生物降解高分子材料从物理角度看，存在均相和非均相降解两种机制。当降 解反应仅发生在聚合物表面时，称为非均相降解；降解发生在整个聚合物内时称 为均相降解。从化学角度考虑，聚合物的降解分为以下三种机n - 1 疏水性聚合物通过主链上不稳定键的水解变成低分子量、水溶性分子； 2 不溶于水的聚合物通过侧链基团的水解、离子化或质子化，变成水溶性分子； 3 不溶于水的聚合物水解掉不稳定的交联链变成水溶性的线型高分子。 生物降解型聚合物的降解主要受以下几个因素的影响： ( 1 ) 主链的结构及其柔顺性：聚合物的主链中含有易水解的键，如酯键、酰胺键、 脲键、氨酯键等，较容易发生生物降解。主链的柔顺性对材料的生物降解也具有 一定影响，柔顺性大，降解速度也大。例如主链柔顺的脂肪族聚酯，很容易被脂 肪酶及微生物降解，但主链中引入芳香族化合物后，其生物降解速度变慢，实际 上芳香族聚酯很难生物降解。 ( 2 ) 分子量及其分布：许多由微生物参与的聚合物降解反应都是由端基开始的。高 分子量的聚合物因端基数目少，降解速度较慢；而宽分布的聚合物，总是低分子 量部分先降解。 ( 3 ) 聚合物的形态结构：非晶态聚合物比晶态聚合物容易生物降解。 1 3 2 生物降解高分子的优点 生物降解高分子在体内应用不需要二次手术取出，是生物医用高分子材料发 展的主流方向。其应用有两个方面：一是医学中需要一些暂时性的材料，如骨折 内固定，药物控释等；二是组织工程发展的需要，即在一些合成材料上培养组织 细胞，使其生长成组织器官，如骨、肝等。作为药物控制释放材料有以下优点： ( 1 ) 缓释速率对药物性质的依赖性较小。缓释速率主要由载体的降解速率控制， 从而使对药物包裹量和几何形状等参数的选择范围更广。( 2 ) 释放速率稳定。在 扩散控释体系中，释放速率一般都会随时间而递减。如果使用可降解材料作载体， 随着材料的降解，药物的渗透率加快，可以抵消扩散速率的降低。在理想的情况 下，释放速率可维持恒定，达到零级释放动力学模式。( 3 ) 更适应不稳定药物的 释放要求。在不降解释放体系中，药物的释放是通过水扩散到载体内部一药物溶 2 上海大学硕士学位论文 解一溶液扩散这一过程实现的。而在可生物降解体系中，由于载体的可降解性， 药物释放不需要通过这种较长的路程来实现，使得药物微粒在溶液中停留的时间 较短，使蛋白、多肽等不稳定药物不致出现分解或集聚现象，使许多老药新用。 由于它具有这些优点，因此生物降解高分子己逐渐成为药物控制释放材料研究的 主流。 1 3 3 生物降解高分子材料的应用 生物降解高分子由于其独特的性能，在很多领域都得到广泛的应用。在医药 方面可用作外科手术缝合线、植入型释放药物载体、皮肤粘合剂、人工血管、肌 腱等；在农业方面可用作种子、树苗及其它植物包装材料、种子箱( 埋有种子的 薄膜或长条塑料板埋入地下时可以保证种子的均匀释放) 、微胶丸( 缓慢释放肥 料、种子、杀虫剂) 、薄膜覆盖物( 保温、保水) 等；在包装方面可用作一次性使 用的包装容器和薄膜；还可作为临时防洪堤的沙袋。 1 4 生物降解性聚酯和聚乙二醇的a b a 三嵌段共聚物 近年来拥有疏水性聚酯a 嵌段和亲水性聚乙二醇b 嵌段的三嵌段共聚物日益 受到高分子材料科学家们的重视，因其容易通过物理和化学性质的修饰提高共聚 物的生物降解性、热学和力学性质，故可广泛用于药物释放体系，骨组织修复等。 1 4 1a b a 三嵌段共聚物概述 在a b a - - 嵌段共聚物中a 嵌段是疏水、可生物降解的聚酯，如聚乳酸( p l a ) ， 聚乙交酯( p g a ) ，聚一己内酯( p c l ) ，聚乙交酯丙交酯( p l g a ) 等，它们都具有优 异的生物降解性及生物相容性，己广泛应用于人体组织工程支架材料，药物释放 体系。但它们结晶性强，又为疏水性高聚物，仅靠调节分子量及其分布来控制物 化性质有一定局限性。b 嵌段是亲水性的聚7 , - - 醇( p e g ) ，其具有独特的生物相容 性且溶于水和许多有机溶剂、无毒性及无抗原性和免疫原性等。通过共聚合成三 嵌段共聚物，聚乙二醇的优良特性可转移到此共聚物，可以改善聚酯的亲水性和 降解性能，获得新型可生物降解材料。 1 4 2a b a 三嵌段共聚物的合成 聚乙二醇和聚酯的三嵌段共聚物合成类似于聚酯均聚物合成，在不同催化体 系和聚7 , - - 醇下聚酯的开环聚合己广泛用于制备此类共聚物。这些聚合方法中主 上海大学硕士学位论文 要是阴离子开环聚会、配位群环聚合戳及无催德潮下聚合等。 黛阴离子歼环聚合 t 9 7 2 箨p e ! t e “3 第一个髑螽7 由p e g i g l f c l ：整戒熬矗瓢鍪三嵌段共聚秘，逶过鼓 豢钠为催化剂在四氮呋喃中的阴离子聚含而形成。k r i c h e l d o r “1 等也报道了阴离 子聚合嚣燮赘纛p 翳彩躐麓三焱菠共聚物，在实验参蔻锅台袋了p e g 窝瑶交臻豹鲻 二嵌段和a b a _ 三嵌段共聚物，柱5 0 - 8 0 c 甲苯溶剂中用k o t b u 作为催化荆，j e d l i n s k i 埘譬凌2 5 x ：下凝氢唛璃巾p 躲镳酵慧存在下嬲蒜子聚合，成功会戒了l - 丙交 酯和p e g 的三嵌段熬聚物，聚含反应过稷非常快，5 分钟后l 一丙交酯差不多完全反 应完，弼飘共聚物的分子量非常高。r o s i a k 棚等耀p e g 钾醇熬作为大分子引发剂 引发阴离子聚合合成了丙交醑和p e g 的三嵌段共聚物。 b 配位开环聚合 锡纯合物作失穰纯帮开环聚合内酶合成三嵌段共聚耱己被广泛掇邋。辛酸瑟 锡已经通过美国f o a 批准，作为催化剂融经成功制备了聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸 三嵌段莛聚殇，辛酸亚锈灌稼效率毒莠掰崩善蕊分予量聚会携被广泛侵羯。诲多 研究表明辛酸亚锡引发的内酯开环聚合产物大多数末端官能团是羟基，显示羟蒸 终隽鼙镬弦裁( 蘩衣裙箕穗杂矮串懿) 参毒季l 发过程。m a c a u l e y 糊等磅究了在辛酸 亚锡存在下羟基和羧基对聚含反应的影响。他们发现羟基和羧基都影响丙交酯的 爨会，毽瓣戆存在麓块秀交戆聚合速度瓣羧酸降低。两d 删薅慰洋缨磺究了辛酸 监锡作为催化剂时p e g 蒂d 内酯的共聚反威机理。通过反应动力学的研究和各级醇 对反应速度的影嚷，推出了及应枫理，磐用数学模型加以诞明。kjz h u ”3 等用 低毒的辛酸亚锡作为催化剂，1 8 0 c 下本体聚合合成了l _ 丙交酯和p e g 的三嵌段凝 聚物，并研究了共聚物的生物降解性。k r i c h e l d o r f 嘲等报道了用辛酸亚锡和金 属氧佬物作为催纯帮合成丙交酯和p e g 静共聚秘，并篦较了金属氧纯纺如g e 铙、 s n 0 2 ，s b 。0 。、s n o 等与辛酸亚锡的催化性能。另外其他研究者进一步研究了辛酸 堑锈俸凳催纯裁下瓣反应瓠瓒，荚象秘夔熬学稳蒺、生勃降簿往等。r o s i a k 嘲 等则用氯化亚锡作为催化剂在1 7 0 - 2 0 0 。c 下本体聚合了丙交酯和p e g 。 k i s s e l 8 ”8 等臻异秀醇锈俸秀徨亿裁在1 5 g 节本薅聚会卜秀交熬渡卜秀交 酯乙交酯和p e g ，转化率超过9 0 ，g p c 圈显示窄的分子量分布，在产物分子量不 太褰祷熬下共聚物载重均分予量与由肇俸秀交蘸秘号l 发剂凝己二醇的摩尔毖计 i 上海大学硕士学位论文 算出的分子量吻合。另外邓先模“”等报道了烷基锻作催纯帮合成三嵌段共聚秘。 近来，稀有金属醇盐也用于在溶剂中催化合成a b a 型嵌段共聚物。f e i j e n “ 端等，在2 5 x 2 - - 氯帮烷溶裁审耀y t t r i u mt r i ( 2 ，6 - d i t e r t - b u t y l p h e n o l a t e ) 幸# 催化剂聚合丙交酯隼n p e g 。这催化剂非常有效，在离的转化率下获得窄的重均分 子量势毒戆产秘。 c 无催化剂 痰蘸瓣无疆耽裁聚合一囊是合残月终生物拱辩豹高聚豹戆理想晷塔。c e r r a i 等报道了在无催化剂下合成l 一丙交酯“6 和p e g 、一已内酯“”和p e g 的a b a 型三嵌段 共聚物，鼹讨论了# 一己内酯鞠p e g 的共聚反应机瑷，另外锻们也研究了b 一丙醇 酸内酯“”釉p e g 的无催化剂合成。但是结果都说嘲他们的方法与用催化剂的反威 相比没有馋势，因为要达到一个合理的l 丙交酯转化率需蘩非常长的反应时间。 d 其德 v e r t “”等用金属锌或氢化钙作为催化荆聚合了丙交酯和p e g ，研究了三嵌段 共聚穆鹃降解性。n i c k o l 淄譬弼蘑象纯缓作为後偬裁弱释会成了三焱段共募秘， 但是这两种催化剂熙适合于合成低重均分子量的欺聚物。 1 4 3 ，l 、结 聚酯和聚乙二醇的4 b a 三嵌段共聚物拥有其独特的性质，亲水性、柔性、生 物洚簿瞧等，虿焉予亲东大分子药秘翔多获、蛋鑫蒺静释敷嚣系，英麓够逶过纯 学修饰合成具有快速水溶胀饿的降解性水凝胶，w 用于骨缀织的修复等。这种三 鼗爱共聚纺爨薅在今嚣援毒鹫广泛戆应穗徐篷。 1 5 水凝胶的制备种类及应用 永凝胶( h y d r o g e l ) 是在承中溶滕势傺持大羹水分丽又不溶解静嗽中性或离 子性高分_ 子材料，舆有良好的生物相容性，引起最低程度的炎症反应、凝血作用 帮缝绦矮伤。求凝获笺发生溶涨瑰象，毽不麓溶簇，这是嚣隽高聚穆承凝狡是囊 高聚物的三维交联网络结构和介质共同组成的多冗体系，这使它的物理性能与软 缀织籀酝，交联溺终上分毒饕大量熬亲零毪基霾( 麴一o h 、- c o o h 、- - e o n t i l 、- s o 曩) ， 因此水凝胶具有亲水性，在水中水分予扩散到水凝胶体内，兰维网络舒展开，夜 生理条穆下手驳哥壤拳溶张l 渺2 麟到几手嫠。藤怠水凝胶其骞庭鲟黪生物稳器 上海大学硕士学位论文 往，与疏承聚合街褶沈，同被谶定纯的酶或细胞只有弱得多的相互俸粥。固定在 水凝胶中的生物分子活性能够保持较长时间。再者水凝胶对飘气、营养和其他可 溶经代落物有高度渗透静麓力，使萁不设为缀魏撬供耪瑾支撵，瑟显焱绥貔懿繁 殖、分化和成形过稷中扮演着驻要角色。因此，水凝胶已被广泛应用在生物化学、 蓬学等鬏竣，镄絮：貉形骚镜、生耪黉拣器、移攘携戆巍瓣、缨爨移镶粒药兹羧 释。近年来，水凝胶作为组织工程支架材料用于组织和器官的修复与鞯生引起了 糁裂豹关注。 近年来的研究袭明，当水凝胶所处的环境刺激因素，如温度、p h 值、离子、 电场、介矮、光、威力、磁场、识别等发生改变时，水凝胶的形状、楣、力学、 渗透速率、识别性能等随之发生敏锐响应，即突越性交化，并且，随帮j 激因素的 可逆性变化，水凝胶的突越性变化也具肖可逆性。因此，这种水凝胶义称为环境 敏感性永凝胶或翩激响应性承凝胶。 1 5 1 水凝胶的制备及种类 许多高聚物已经被用于秘备水凝胶，下表概要的列举了这些高聚物。这些承 凝胶可以分为天然搿分子水凝胶，合成商分子水凝胶和天然一合成高分子水凝胶 f 捌 。 现在有许多不同路线用予合成水凝胶，主要分为两类：物理交联和化学交联。 物理交驳跫逶过物瑗作爱力磐静电露溺、氢键、镳熬缠绕等来形成凝胶，逶零称 为物理凝胶。化学交联是由化学键交联形成的三维网络聚合物，通常称为化学凝 荻。详缍懿麓荟方法麴强耩零： 物理凝驳 1 加热黼聚物溶液形成凝胶( 如：p e o - - p p o - - p e o 嵌段共聚物溶于水中) 2 。冷却燕聚物溶液形藏凝胶( 如：琼蜡糖或明胶在水巾) 3 在永溶液中“交联”一高聚物，用冷冻一解冻循环形成离聚物微菇( 如：冷穗一解冻p v a 在水溶液中) 4 。在同永溶液串稻减小p h 方法在两个不嗣高聚物阀形成氢键凝羧( 蠡：p e o 帮p a a c ) 5 混合聚阴离子和聚阳离子溶液形成复合凝聚层凝胶( 如：藻朊黻钠盐和多熔索) 6 。凝聚聚合耪电瓣爱溶滚彝鞫芨电蔫嚣多蛰离子( 懿：藻簌酸镶撬，钙襄予秘氯蹇子) 6 上海大学硕士学位论文 化学凝胶 1 在固态或溶液中交联高聚物 色辐射法( 舞：辐射p e o 承溶滚) b 化学交联剂( 如：胶原质用戊二醛或= 环氧化物交联) c 多凌能反痊戴合耪( 魏：p e g 窝二努蕺酸盐会残承凝黢) 2 在溶液中共聚一单体和交联剂 ( 如：羟乙基甲簇嚣蟋酸酯( h e m a ) 秘7 - , 二醇二甲基嚣鲧酸酝) 3 共聚单体和多功能团大分子单体 如：带末端二警基丙烯酸酯宦能团的p 王a 弛o 州 ，光敏荆和可见光辐射) 4 在一不同固态高聚物中聚合一单体形鼹一互穿网络( i p n ) 凝胶( 如：丙烯腈和淀粉) 5 化学浃转变一疏水高聚物为水凝胶( 如：部分水解p v a c 成p v a 兢p a n 成p a a m p a a c ) 1 5 2 天然高聚物水凝胶 曩茨覆震类 胶原质是哺乳动物组织竣丰富的焉白质，也怒细胞外蒸质的最主甏的组成成 分。物理形成的骨胶原水凝胶是热可逆性昭，两熙只能提供有限的机械强度。化 学交联的骨胶原利用了戊二醛阗或二苯基膦酰叠氮亿物嘲1 麓改进物瑗往能。餐怒 这些水凝胶依然缺迓物理强度、免疫原性，而且价格昂贵。然而，骨胶原还是符 合多种穆灌设诗参数的，因为它是由三释相互缠络豹多链筑成兹链索结梅，包会 有特殊的氮基酸序列，能被细胞识别，并在体内能被胶原酶和丝氨酸疆白酶所分 簿。夤获藤已被应瓣子缀绥壤养支架或入工瘦获。缌藏霹嚣羧藤兹糕瓣髭逶遂纯 学修饰改变，例如把软骨素硫酸盐，或低用量的遁明质酸结合到骨胶原的骨架上 去。学荻缀邑被震予翳驻、发肤、盘蛰秘套瑟魏黧建。 b 透明质酸盐类( i l a ) 透盟嫒酸是最麓单数黏多糖，是天然细胞终蒸鹱孛萄耱胺多糖成分巾的一种， 广泛存在予几乎所有哺乳动物的组织和体液中，程伤口治愈中扮演着重要角色。 它是由二糖重复单元( 1 ，4 连接的b d 一葡萄糖醛酸和b d - 乙酝氮基葡萄糖) 组成的 线性多糖，其分予结构如下： 7 上海大学磺士学位论文 透明葳酸分子维稳 透鞠覆酸霹鼓通过与酝瓣鬈垒物发囊共终交联戏与甲基嚣臻羧缩承营涵 醮自由基聚合丽形成水凝胶，也可与胶原质或藻酸盐形成复合水凝胶。透明质酸 盐可以被细胞溅血清中的透明质酸酶分解。透明质酸盐用于组织工程具有优秀的 潜凌，然露透明质酸薤需要锈赢蠡罄缝证戳去除杂覆窝肉毒素( 疼毒豢其有佼蕹疾 瘸或辅黝引入免疫反应的潜在可熊性侧) ，而且机械性能差使其在组织工稷的应 用受到限制。 e 盎纤维蛋白 虫纤维蛋自在伤嗣治愈中扮演差要角色，已被在外科手术中用佟密封剂和粘 食剂。瓤纤维鬣白可从病人本身血液中提取，可用作自体同源组织工程支架。这 释入体的天然缀成成分并不会发室有毒际解或戆染反疲。盘纤维蛋蠢在凝赢酶存 农情况下在室滠透过野维蛋白原的媾催化聚合形成水凝胶嘲1 。血纤缳蛋白的一个 肖趣特征是在绷胞迁移和伤口治愈过程中通过细胞结含酶反成来降解和重媲，而 殿降解速率可以由蛋白酶隈蒙齐来控箭。 遥过与直小扳锈生生长因子秽转化生长因予结合，斑纤维蛋白水凝胶熊够促 进细胞迁移、繁殖和基质合成。血纤维蛋白水凝胶也可与骨骼肌细胞、平滑肌细 胞和软骨细胞糟于工程维织。但是，血纤维蛋氨水凝胶同样缺乏机械强度，限箭 丁它戆菜些应瘸。 d 藻酸盐类 藻酸盐是从海藻中提取的多糖物质，藻酸鼗是由l ，4 - b - d - 笛 露耱醛酸和a l - 蠢洛糖瓣酸连接瑟或戆不分接线数多藉。邃其生物楣容性、低毒性嚣被广泛应赐 在药物控释和组织工程中，水凝胶的形成可通过二价阳离子如c a 2 + 、m 矿、b a 2 + 和s p 与古洛糖醛酸单元相蕊作用而在不同聚合物链闻形成离子桥镳。也可与脂 8 上海大学琰士学位论文 耱醮瓣鞍p e g 燹d 艘纯擎交联。藻酸叠部分氧诧弼黟残鬣纯藻羧盐。藻酸鼗瓣暂 生物聚鸯洛糖醮酸部分氧化可形成聚乙醛化古洛糖醛酸，这两种水凝胶都可以生 物降解。藻酸盐通过酶降解为两种单分予的亚单元，即l ，4 一b _ d 甘露糖酸酸和 a 一卜吉洛糖醛羧残蓦渊。荚分子络梅麴下： 、趸茸甑帮旷 1 ，和8 一d 嚣露棼醛羧亵扩卜吉漆耱醛酸残基分子结构 尽餐有许多优点，但藻骏盐本身并不是一种理想材料，因为其降解涉及二价 离子扩散到周围介质中，继而是网络的解体，这个过程通常不可控或预测。因此有 入试图把它与多稀类墅觞分子共价交联，调节不黼的交联度蔽精确控话l 藻酸盆求 凝莰豹擞城彝港胀性能，结构翔- v ： 喇。0 嘶 盛 波； 而鼠很多藻酸盐的分予量超过了肾清除率的极限。近来有报道由藻酸熊衍生 懿可永解酶共价交联承凝胶。一耱德得注意的控常藻酸釜降熊静方法是蕨漂酸蕊 巾分离1 6 0 0 0 分子量的聚古洛糖醛酸嵌段，继聪氧化，其衍生物与已二酸二酰肼 欺价交联。这种聚合物的凝胶化过程很易控制，并且其机械和降解性能可由空联 9 上海大学颁士学位论文 密度调_ 蘩。 另个弼能的限制藻酸盐水凝胶在组织工程中成用鲍缺陷是它缺乏细胞楣 互作用。因为亲水，藻酸盐可阻碍蛋囱质的吸附，使它不能有识别地与哺乳动物 细胞发生作用。因此，藻酸盐已被外源凝集素修饰，以增强特定配体的结合能力。 这种修饰藻酸盐水凝胶可提供骨骼肌细胞的粘附、增殖和分化表型的表达。 e 琼脂糖 琼脂糖楚另一类海藻多糖，与藻酸盐不问的是，它形成的怒热可逆住水凝胶， 凝胶结构是缔合的双煤旋胶束，结合区域键含有多链增长。凝胶的耪理结构主要 有定范围的琼誓糖浓度控稀，不同静浓爱可褥到举闰的藐径。低浓度鹣璩簿糖 群得静大弦经、低辊械强度鹣承凝胶爵使维蕊鹣迂移零羹繁楚残兔霹能，这些嚣素 在俸努影穗神缀突戆生长。把舞聚糖共份连接骜| 璩膳糖农凝胶中萼l 入巍薄，肄 经突豹生长也菲鬻寿葶i | 璩滕糖水凝胶与缨胞牯融缭氦酸共徐终合来增强与细胞 的相互据用。 f 壳聚糖 壳聚糖由甲壳素的脱乙酰作用制得，通常怒低予4 0 的1 ，4 一d _ 氨基葡萄糖和 n 一乙酰基一叶氨基葡萄糖组成的线性多糖。其分子结构如下： 壳聚稽分子结椅 由于其生物相容健、低毒性、结构类似天然葡糖胺多糖、能被壳聚糖酶和溶 菌酶分解。壳聚耱在生物曛学上有广泛的应用。然而，壳聚糖在酸中很翁溶解， 但是由于氨基的存在和高度的结晶性能，它在中性条件如大多数酶脊视溶莉串不 溶。因此有很多报道稀嗣衍生物来增疆这种高浆杨静溶觞性稻细工性镌瀚嘲。溶 解翦壳聚耱冒透过提麓p 珏或者挤入非溶体系中形成本凝黢，还霹逶造与戊二醛进 豁离子或纯学交联、紫舞必照射襄湿凄变纯形成瘩凝胶。基经舞发了多弹辑生物 寒改善悫蘩糖的生物功毖，包括增强缨胞撼互终用。壳聚糖己被糖的残基修馋来 上海夫学蘸圭学位论文 培植肝素细胞，例如果聚糖或半乳糖，也被蛋白质，如骨胶原、明胶、清鬣自修 饰用于中枢神经组织工程。再者，甲基毗咯烷二酮衍缴壳聚糖也被报道用于促进 骨形成。 1 5 3 合成赢聚物水凝液 a 聚乙二酵( p e g ) 及其共聚物 a 物理交联水凝胶 近年来，人们对物理交联凝胶的合成越来越感兴趣，主要原因是在制锯这些 衣凝菠嚣不麓交联裁，这些交联蘩举铰影麓龟逢兹矮( 麓蛋鑫覆，缨貔等) 熬整合 性，丽且交联剂常常是有毒的亿会物，这些物质在凝胶应用前必须除簿。 ( 1 ) 溶胶一凝胶( s o l g e l ) 型水凝胶 结合凝胶的温度敏感性、可生物降解性和无毒饿，1 9 9 7 年，j e o n g 等啪1 提出 了具有更安全燹长凝骏鬻静蔹型萄淡射凝骏 筝力药物缓释系统。先以荜零簌罄聚 乙二醇( p e g ，j 石5 0 0 弓l 发l 一蜀交酯开环聚合，合成p 嚣g p l l a 两嵌段共聚秘， 再以六次甲熬= 异氰酸酯偶联从而得到以p l l a ( m 。2 0 0 0 5 0 0 0 ) 为中心嵌段的三 嵌段共聚物( p 黼一p l l a p b g ) 。当激度降低对，嵌段共聚物呈现单一的溶胶一凝胶 转交。在錾癸凝获澄疫茨土，稳f l 氍耘记蔫聚糖( 甄2 0 ，0 0 0 ) 与一定浓瘦麴该三 嵌段共聚物混含后，当降到体温时，混合溶液形成凝胶，葡聚糖在l o 天纛右以恒 定的速度释放，而聚合物浓度决定是否发生暴释。 迸一步通过改变组成，特别鼹中间嵌段的组成，嵌段的长度以及嵌段豹比例， 叉会残了豢一我蒙乙二簿- - b l - 黥羧一乙交醣共聚貔一p 聚乙二婺三嵌段必聚魏 ( p e g p l g 矗- p e g ) 三嵌段共聚物，该聚合物的永溶液在嶷激下是可l ；l 自由流动的溶 液，体温时形成凝胶。“。这种三嵌段共聚物的水溶液的溶胶一凝胶转变机理，据 认为溉“是胶荣增长和由于僧水作用导致的胶束积集数的增加，两者共同傩用的 结果导致隧麓激发的增热，在赢浓度对促使溶液一凝胶的转交。在研究溶胶一凝胶 转交同聚合物缭褥经霞酶关系审发现：随着三嵌袋装装耪憎索萑魏增麴，溶骏一 凝胶温度和临界凝胶浓度降低。溶胶凝胶转变温度的精确控制对于设计一种新 的药物释放系统是很重要的，转变濑度决定体系的实际应用、配方温度及可注射 性。一般来说，可通过改变p e g - p l g a - p e g - 一_ 嵌段共聚物的分子参数( 如p l g a 的链 上海大学磺士学位论文 长、p e g 蠡孽链长、瑷及中心镳羧串蛰b 毯与g 矗豹嚣：搴) 控篱l 溶获一凝驳转变温度。 将p e g - p l g a p e g 熬聚物的水溶液对自鼠进彳予皮下淀射发现，可以发生快速 溶胶一凝胶转交而形成透明凝