（信号与信息处理专业论文）乳癌诊断电子鼻及应用.pdf

electronic nose for breast cancer diagnosis and application a thesis submitted to chongqing university in partial fulfillment of the requirement for the degree of master of engineering by li qi supervisor: prof. tian fengchun major: signal and information processing college of communication engineering of chongqing university, chongqing, china april 2008 重庆大学硕士学位论文 中文摘要 i 摘 要 乳癌是人类最常见的一种恶性肿瘤，也是女性主要恶性肿瘤之一，发病率逐 年上升，乳癌的早期诊断与治疗，有利于提高五年存活率。传统的乳癌诊断方法， 一般采用 x 光扫描，活检等方法实现，检测程序复杂，周期较长而不利于乳癌的 早期诊断与治疗，本课题开展基于电子鼻的乳癌诊断研究，方法简便，易于实现， 对乳癌的早诊断早治疗极为有利。 本文首先从病理学角度对乳腺癌医用电子鼻系统的可行性进行了论证，阐述 了医用电子鼻的发展现状，介绍了医用电子鼻信号处理中的信号预处理方法以及 模式识别方法，探讨了基于电子鼻的无创诊断方法在呼吸气体诊断中的应用优势。 根据有关乳癌呼吸诊断研究资料，结合乳癌发病的病理学依据，论文选定了 壬烷（nonane ） 、异丙醇（iso-propyl alcohol） 、苯乙酮（1-phenyl-ethanone） 、正庚醛 （heptanal） 、肉豆蔻酸异丙酯（isopropyl myristate）等挥发性产物作为基于电子 鼻的乳癌呼吸诊断的主要挥发性标志物。然后围绕乳癌呼吸诊断标志物，进行了 气体传感器的调查研究，最终选定了六支金属氧化物气体传感器、一支电化学气 体传感器和温度、湿度、压力传感器构建了乳癌诊断电子鼻系统。 由于乳癌呼吸诊断标志物浓度较低（ppb 级） ，要求乳癌诊断电子鼻的传感器 具有很低的 lod（最低检测限） ，而在目前的技术条件下，普通气体传感器都达不 到这个要求，上述气体传感器阵列无法直接检测临床病人呼吸气体，论文进一步 研究了气体浓缩方法，在参照有关国际标准的基础上，着重考虑了精密的温度控 制和流量控制的实现，构建了一个可重复性较好的固体吸附、热解吸气体浓缩系 统。 最后，利用构建的乳癌电子鼻系统，对乳癌呼吸诊断的部分挥发性标志物进 行了测试，并利用 bp 网络和 rbf 网络进行了定性识别，bp 网络和 rbf 网络对三种 气体 27 个样本的识别率均为 100%，分类效果良好，验证了该系统对乳癌呼吸诊断 标志物的敏感能力。 关键字关键字：乳癌，电子鼻，预浓缩系统，bp 神经网络,rbf 神经网络 重庆大学硕士学位论文 英文摘要 ii abstract breast cancer is one of the most common human malignancies, and also is one of the major women malignancies. the incidence of breast cancer increased year by year, and the early diagnosis and treatment of breast cancer would significantly improve the five-year survival rate. traditional diagnosis methods of breast cancer generally adopt x-ray scanning and live organization examination, the diagnosis procedure is relatively complex and long, which is adverse for early breast cancer diagnosis and treatment. in this project, we carried out the research for the diagnosis of the breast cancer based on electronic nose. the method is simple and easy to implement, and the research is helpful for the early diagnosis and treatment of breast cancer. from the point of view of breast cancer pathology, this paper first verifies the feasibility of medical electronic nose system. then we introduce the state of the art of medical electronic nose systems, and medical electronic nose signal preprocessing methods and pattern recognition methods. after that, we explore the the application advantange of electronic nose based lossless diagnosis methods for the respiratory gas diagnosis according to the previous research of the respiratory diagnosis of breast cancer, combined with the pathology principle of breast cancer, we choose nonane, iso-propyl alcohol, 1-phenyl-ethanone, heptanal and isopropyl myristate as the volatile symbol of electronic nose based breast cancer respiratory diagnosis. we focused on the volatile symbol of breast cancer respiratory diagnosis to conduct researches and surveys. at last, we selected six metal oxide gas sensors, an electrochemical sensor, and temperature, humidity and pressure sensors to build a breast cancer diagnosis electronic nose system. because of the low density of the volatile symbol of breast cancer respiratory diagnosis (ppt level), it is required that the sensors of electronic nose of breast cancer diagnosis can provide low lod(limit of detection). however, under current technique condition, normal gas sensors can not achieve this requirement. and the above gas sensor arrays are unable to diagnose the respiratory of patient respiratory gas. this paper describes the study of the gas concentration, and constructs a solid adsorption, thermal desorption gas concentration system, which is based on the international stardand and the consideration of the implementation of precise temperature control and throughput control. 重庆大学硕士学位论文 英文摘要 iii finally, we conducted the test of the volatile symbol of breast cancer respiratory diagnosis based on the constructed breast cancer electronic nose system. in addition, we utilized the bp artificial neural network and rbf network to perform qualitative reorganization.experiments had good effect, which verified the sensitive capacity of the system for the volatile symbol of breast cancer respiratory diagnosis. keywords: breast cancer， medical electronic nose, preconcentration system, bp aritificial neural network，rbf aritificial neural network 重庆大学硕士学位论文 目 录 iv 目 录 中文摘要中文摘要 . i 英文摘要英文摘要 . ii 1 绪绪 论论 . 1 1.1 医用电子鼻的概念及研究意义医用电子鼻的概念及研究意义 . 1 1.1.1 呼吸诊断的可行性及重要性 . 1 1.1.2 电子鼻技术的发展现状 . 1 1.2 医用电子鼻国内外研究现状医用电子鼻国内外研究现状 . 3 1.3 论文的研究目的以及研究内容论文的研究目的以及研究内容 . 6 2 电子鼻原理及结电子鼻原理及结构构 . 7 2.1 电子鼻系统原理及结构电子鼻系统原理及结构 . 7 2.1.1 人的嗅觉系统 . 7 2.1.2 电子鼻系统 . 8 2.2 气体传感器类型气体传感器类型 . 9 2.2.1 金属氧化物半导体型（metal oxide semiconductor，mos） . 9 2.2.2 导电聚合物型（conducting polymer，cp） . 10 2.2.3 压电类气体传感器 . 10 2.2.4 电化学型（electrochemical sensor，ec） . 11 2.3 usb2002 数据采集卡数据采集卡 . 12 2.4 电子鼻系统数据的预处理方法电子鼻系统数据的预处理方法 . 14 2.5 模式识别算法模式识别算法 . 16 2.5.1 模式识别算法分类 . 17 2.5.2 模式识别理论概述 . 18 3 乳癌诊断电子鼻构建乳癌诊断电子鼻构建 . 21 3.1 病理学依据病理学依据 . 21 3.1.1 乳腺癌的定义、成因和现状 . 21 3.1.2 乳腺癌的分类及表现 . 22 3.1.3 乳腺癌的常规诊断方法 . 22 3.1.4 乳腺癌病人呼吸气体中的挥发性标志物及分类. 23 3.2 传感器选型传感器选型 . 25 3.2.1 医用电子鼻对传感器的特殊要求 . 25 3.2.2 针对乳腺癌的特征 voc 传感器选型 . 27 重庆大学硕士学位论文 目 录 v 4 用于电子鼻的气体浓缩系统用于电子鼻的气体浓缩系统 . 30 4.1 预浓缩的必要预浓缩的必要性性 . 30 4.2 预浓缩常用的方法预浓缩常用的方法 . 30 4.3 预浓缩系统结构及组成预浓缩系统结构及组成 . 31 4.3.1 气体进样活化以及干吹模式 . 33 4.3.2 气体吸附模式 . 33 4.3.3 气体热解吸模式 . 36 5 实验与数据分析实验与数据分析 . 38 5.1 论文中电子鼻系统数据处理用到的样本集论文中电子鼻系统数据处理用到的样本集 . 38 5.2 三种气体样本实验三种气体样本实验 . 39 5.2.1 实验装置 . 39 5.2.2 实验配气方法 . 40 5.3 样本的特征参数提取样本的特征参数提取 . 42 5.4 matlab 神经网络工具箱神经网络工具箱 . 43 5.5 神经网络在电子鼻系统定性识别中的应用神经网络在电子鼻系统定性识别中的应用 . 43 5.5.1 实验数据 . 45 5.5.2 bp 神经网络的设计 . 47 5.5.3 径向基(rbf)神经网络的设计 . 52 5.6 实验结果分析与讨论实验结果分析与讨论 . 54 6 结论和展望结论和展望 . 55 致致 谢谢 . 56 参考文献参考文献 . 57 附附 录录 . 61 重庆大学硕士学位论文 1 绪 论 1 1 绪 论 1.1 医用电子鼻的概念及研究意义 1.1.1 呼吸诊断的可行性及重要性 电子鼻是一种二十世纪九十年代发展起来的集分析、识别和检测复杂嗅觉以 及大多数挥发性气体成分的仪器，是由具有一定选择性的传感器阵列和适当的模 式识别装置组成的仪器，它的发展和呼吸气体成分分析以及呼吸诊断的发展密切 相关。 传统的疾病检测方法，通常采用入侵式的检测方法，常常需要用到抽血，穿 刺等方法，有些检查不仅需要等待很长时间，而且给患者带来极大的痛苦。随着 医学诊断无损化的不断发展，呼吸气味诊断作为医学无损诊察的重要方式之一越 来越受到人们的重视。 现代呼吸分析始于 20 世纪 70 年代，美国科学家 linus pauling 等人用气相色 谱法来分析人呼出的气体，定量地确定了约 250 种气体成分1，现代医学也通过研 究疾病的致病机理，有力地说明了患者呼出的某些气体成分确与身体某方面的疾 病有关2。 这就使得通过分析人们呼出的气体成分来诊断疾病成为辅助传统临床诊 疗的一种可行的方法。由于呼吸气体是一种混合气体，它不但含有空气的成分还 有各种代谢产物，这些代谢产物主要是血液中的物质通过呼吸作用排出体外的， 因此呼吸诊断在一些代谢性疾病中首先得到应用如胃肠道疾病，糖尿病及肺癌等。 电子鼻系统由于能够用于气体气味的实时分析，大大加快了诊断过程，而且 能保证一定的准确度；同时还可以减少患者在等待诊断结果期间抗生素药物的滥 用情况、降低费用等；配合临床诊断，电子鼻可以在很大程度上减小由医生诊断 的主观性带来的误诊率，提高诊断准确率，体现出了它用于疾病检测的优势。电 子鼻还具有以下优点：诊断时对患者不具侵入性，便于移动和携带，便于患者和 医护人员的操作。 在目前人工感觉系统的发展中，人工嗅觉系统即电子鼻的开发水平远低于其 它人工感觉系统。在气体传感器研制开发、系统测试灵敏度和精度及模式识别算 法等方面存在的不足限制了电子鼻的广泛应用，其中就包括临床诊断中呼吸气体 和血液尿液挥发气体的监测分析等，同时这也表明了电子鼻的研究存在着巨大的 发展潜力和开发空间。 1.1.2 电子鼻技术的发展现状 电子鼻在饮料、食品、临床诊断、环境检测等许多行业均有着广阔的应用前 景，用于临床诊断是电子鼻发展应用中长远的目标，因此电子鼻技术的日趋成熟 重庆大学硕士学位论文 1 绪 论 2 为医用电子鼻的发展奠定了基础。 1964 年，wilkens 和 hatman 提出对嗅觉过程的电子模拟，这是有关电子鼻的 最早报道3。1965 年，buck 等利用金属和半导体电导的变化对气体进行了测量4。 dravieks 等则利用接触电势的变化实现了气体的测量5。1982 年，英国 warwick 大学的 persaud 和 dodd 提出了电子鼻的概念6，他们的电子鼻系统包括气敏传感 器阵列和模式识别系统两部分，而前者由三个半导体气敏传感器组成。这一简单 的系统可以分辨桉树脑、 玫瑰油、 丁香芽油等 21 种复杂的挥发性化学物质的气味。 随着电子鼻研究的迅速发展，北大西洋公约组织于 1989 年召开了一次以电子鼻为 重要内容的国际学术会议，随后，第一届电子鼻国际会议于 1990 年举行。为了促 进电子鼻技术的交流和发展， 国际上每年举行一次化学传感器国际学术会议。 1994 年，英国 warwiek 大学的 gardner 和 southampton 大学的 bartlett 使用了“电子鼻” 这一术语并给出了定义“电子鼻是一种由具有部分选择性的化学传感器阵列和 适当的模式识别系统组成，能识别简单或复杂气味的仪器” 7。 从 20 世纪 50 年代首次提出“电子鼻”概念，到 80 年代英国华威大学 dodd 研制出早期的“电子鼻”系统，今天美、英、法、德等发达国家均已有电子鼻产品问 世，目前国外已经有很多比较成熟的商业电子鼻。 20 世纪 90 年代以来， 科学家们进一步将传感器技术和人工神经网络等技术相 结合，极大地提高了人工嗅觉系统的灵敏度、选择性，并在一定程度上抑制了传 感器普遍存在的漂移。目前，人工嗅觉系统电子鼻已经开始走向实用化。如 aomascan（英国）的“数字气味分析系统”，apha mossa（法国）的“fox 2000” 和 neotronics sientific ltd（英国）的“nose”已作为商品走入市场，其中 cyrano sciences（美国）公司的 cyrano 320 电子鼻已经设计成便携式，应用较为方 便， 还有美国 california newbury park electronic， 1077 business center circle sensor technology，研制的 znose 电子鼻，检测灵敏度更达到 ppt 级别。人工嗅觉系统不 仅应用于化工、食品、环保等领域，而且在医学诊断领域内也一展身手，目前在 医学诊断上呼吸气体诊断的技术不断发展成熟，针对病人呼吸气体中有病理意义 的气体成分，电子鼻系统的检测结果往往与专家系统相结合后得出判断，以期真 正达到为医患双方提供方便、快捷、无损的诊察手段的目的。表 1.1 给出了目前世 界上已开发出的电子鼻产品，并归纳了它们的传感器类型、模式识别技术以及价 格8 。 重庆大学硕士学位论文 1 绪 论 3 表 1.1 已开发出的电子鼻产品 table 1.1 the developed products of electronic nose 生产厂家 传感器类型 数量 模式识别技术 价格（万美元） 德国 airsenseanalysis gmbh mos 10 ann，dc，pca， spr(统计模式识 别) 24.3 （不包括 自动取样器） 法国 alpha-mos multiorganoleptic system cp，mos，qcm， saw 624 ann，dfa，pca 210 英国 aromascan plc cp 32 ann 27.5 英国bloodhound sensors ltd. cp 14 ann，ca，pca 美国 cyranoscienceinc. cp 32 pca 0.50.8 英国 eevltd.chemical sensor systems cp，mos，qcm， saw 828 ann，dfa， pca，专利算法 美国 electronicsensor technology inc. gc 柱，saw 12 spr 5.9 美国 hewlett-packard co. 四级质谱（qms） 标准化学 7.99 德国 hkr sensor system gmbh qcm 6 ann，ca， dfa，pca 德国 lennartz electronic gmbh mos，qcm 16 40 ann，ca，pcr 5.5 德国 wmaairsense analysentechnik gmbh mos 10 pca、lda、dfa、 ann、dc 4.2 德国 rst rostock raumfahrt and umweltschatz gmbh mos，qcm， saw 610 ann，pca 5 瑞典 nordic sensor technologies ab ir，mos， mosfet，qcm 22 ann，pca 46 美国 sawteck inc. saw 2 专利 0.5 美国 smart nose ltd 质谱 1 pca、dfa 25 德国 applied sensor gmbh qmb 4 0.5 1.2 医用电子鼻国内外研究现状 电子鼻应用于生物医学主要是检测生物体的气体产生物，对于人来说主要是 重庆大学硕士学位论文 1 绪 论 4 检测呼吸气体，各发达国家都把电子鼻的开发与应用列为跨世纪的关键技术，并 给予特别的重视和支持，目前研究的方面有糖尿病、肾相关疾病、胃相关疾病的 早期诊断和一些细菌的类型与生长阶段的识别，用于临床诊断是电子鼻发展应用 中长远的目标，目前国内外都有关于这方面的研究。 英国华威大学j.w.gardner教授领导的实验室sensors research laboratory(srl) 从上世纪 90 年代初就开始从事电子鼻的研究，并于 90 年代末将其应用于监测呼 吸系统感染的情况。该电子鼻对含有葡萄状球菌的样本检测准确率达到 100%，对 含有大肠杆菌的样本检测准确率达到 94%9。 英国克兰菲尔德大学正在研制一种可检测尿道感染的新型电子鼻，初步测试 显示，新型电子鼻能成功识别 80%以上的尿道感染病例。不过目前该电子鼻的体 积与电脑显示器相当，过于臃肿10。 美国宾西法尼亚大学医学中心发明，加州 cyrano 科学公司制造的电子鼻 cyranose320 能分析患者呼出气体的成分，识别肺炎的准确率达到 92%，而识别鼻 窦炎的准确率也达到 82%11。 意大利罗马大学试验医学学院研究的电子鼻对于肺癌的检测准确率达到了 90.3%12。 2004 年比利时安特卫普大学研究的电子鼻对于呼吸机相关性肺炎 （ventilator-associated pneumonia）的检测准确率达到了 95.5%13。 俄罗斯沃罗涅什大学也有用于糖尿病检测的相关研究14。 台北一所生物医学工程中心研究出的电子鼻对于慢性肾功能不全和慢性肾功 能衰竭（cri/crf）的检测准确率达到 90.16%，对尿毒症的检测准确率达到 79.52%15。 台湾工研院生医中心与内地医药学院进行合作研究，已研制出一种电子鼻诊 断系统，经由呼出的气体可检测尿毒症及肝硬化，其准确率约有 85%及 94%16。 浙江大学研究的电子鼻也能比较准确地诊断出糖尿病和肺癌，但是由于参与 试验的对象比较少，所以电子鼻的性能还有待进一步测试和改进17。 另外，国内同济大学和厦门大学等高校中也有实验室在从事这方面的研究。 总的说来，英国、美国、日本、德国、意大利等国家的科研机构和公司等对医用 电子鼻的研究已经十几年，成果显著；国内对电子鼻的研究起步较晚，尤其用于 临床诊断的人工嗅觉系统研究很少，虽然取得了一些成果，但与国外尚有较大差 距18。 重庆大学硕士学位论文 1 绪 论 5 表 1.2 国内外几种医用电子鼻情况 table1.2 survey on several domestic and overseas medical electronic noses 检测疾病 （或病原体） 传感器类型 及阵列 模式识别 方法 样本情况 准确率 国家/ 机构 引起上呼吸 道感染的病 原体 法 alpha 公司的 电子鼻 fox 2000 （由6个mos传 感器构成阵列） bpnn （前向神 经网 络） 葡萄状球菌、大肠 杆菌各 180 份样本 （收集于病原体培 养皿的顶层空间） 葡萄状球菌检 测准确率达到 100%，大肠杆 菌检测准确率 达到 94% 英国华 威大学 等9 幽门 螺杆菌 英国利兹大学的 model bh-114 bloodhound sensors （14 个 cp 传感器） 3 层 bpnn(56 - 12-6)学习 速率0.95, 动量 0.36 53 份气体样本（收 集于混合 6 种分离 菌的培养皿的顶层 空间） 预测的准确率 达到 98% 克兰菲 尔德大 学生物 工艺中 心等10 肺炎、窦炎 cyranose320（32 个混合碳黑聚合 物及化学电阻固 定于铝基底制成 的传感器阵列） pca 等 5 种算法 共25例呼吸气体样 本，其中 13 例来自 患者，12 例来自健 康对象 识别肺炎的准 确率达到 92%， 识别窦 炎的准确率达 到 82% 美国宾 西法尼 亚大学 医学中 心等11 肺癌 罗 马 大 学 的 libranose（8 个 qcm 构成阵列） 偏最小 二乘法 共62例呼吸气体样 本。60 位志愿者， 其中 35 位肺癌患 者， 18 位参考对象， 5 位是肿瘤切除术 后参与测试的，最 后两位术前术后都 参与 对于肺癌的检 测准确率达到 90.3% 意大利 罗马大 学试验 医学学 院等12 与呼吸机相 关性肺炎相 关的微生物 三线性偏 最小二乘 回归 10 种微生物的 105 份样本 检测准确率达 到了 95.5% 比利时 安特卫 普大学 13 大肠 杆菌 moses ii electronic nose(8 个 qmb，8 个 mos 和 4 个 ec 气体传感器构成 阵列) 主成分分 析 （pca） 在混合了产气肠杆 菌的培养皿中检测 识别出大肠埃希菌 能检测到 5 108/ml 浓度 的大肠杆菌并 与其他菌类 区别 美国伊 利诺斯 学院化 学系等 19 糖尿病 5个sno2气体传 感器组成传感器 阵列 无监督的 模糊聚类 算法 32 名实验对象参与 测试，其中有 18 名 患者 能准确识别患 者和健康对象 浙江大 学等17 肺癌 毛细管分离管柱 和一对 saw 传 感器 bpnn （ 隐 层 18， 输出层3） 只有 8 例样本，其 中 4 例来自肺癌患 者， 4 例来自健康对 象 3 例判正常，3 例判患者，2 例 判疑似 浙江大 学20 尿毒症、 (cri/crf) 6 个 12mhz at-cut 晶振传感 器构成阵列，并 配有氮气净化 statgr a phics plus 83 名尿毒症患者， 61 名 cri 和 crf 患者以及30名参考 对象 cri/crf 检测 准 确 率 达 到 90.16%， 尿毒症 检测准确率达 到 79.52% 台北某 生物医 学工程 中心等 21 重庆大学硕士学位论文 1 绪 论 6 注： 8 个 qcm 所镀敏感膜材料分别是： rutpp：ru 5,10,15,20-tetrakis(phenyl)porphyrin，5,10,15,20-四（苯基）卟啉钌； rhtpp：rh 5,10,15,20-tetrakis(phenyl)porphyrin chloride，氯化 5,10,15,20-四（苯基）卟啉 铑； mntpp：mn 5,10,15,20-tetrakis(phenyl)porphyrin chloride，氯化 5,10,15,20-四（苯基）卟啉 锰； cotpp：co 5,10,15,20-tetrakis(phenyl)porphyrin，5,10,15,20四苯基卟啉钴； sntpp：sn 5,10,15,20-tetrakis(phenyl)porphyrin dichloride，二氯化 5,10,15,20-四（苯基） 卟啉锡； cono2tpp：co 5,10,15,20-tetrakis(4-nitrophenyl)porphyrin，5,10,15,20四硝基苯基卟啉 钴； cooch3tpp：co 5,10,15,20-tetrakis(4-methoxyphenyl)porphyrin，5,10,15,20四甲氧基苯 基卟啉钴； mnomc： mn 2,3,7,8,12,13,17,18-octamethylcorrole， 2,3,7,8,12,13,17,18八甲基 corrole 锰。 statgraphics.plus.v5.0 是德国的一个具有智能关系的二维参数化 cad 系统。 1.3 论文的研究目的以及研究内容 查找乳腺癌与呼吸气体成分之间的对应关系，确定呼吸气体检测的病理学 依据，确定乳腺癌患者呼吸中可能出现的标志性气体成分。 围绕这些气体成分，从稳定性、灵敏度、选择性以及成本等各个方面对不 同类型的气体传感器进行比较，选择性价比较高的传感器构成阵列。 利用预浓缩系统改善电子鼻性能，提高灵敏度。 利用设计的电子鼻系统对乳癌呼吸诊断的部分挥发性标志物进行了测试， 气体传感器阵列产生的敏感信号经预处理算法处理后，使用 matlab 神经网络 工具箱设计 bp 神经网络以及 rbf 神经网络对数据进行分析，进行定性识别。 在分析现有系统性能的基础上，找出存在的问题并指明改进的方向。 重庆大学硕士学位论文 2 电子鼻原理及结构 7 2 电子鼻原理及结构 2.1 电子鼻系统原理及结构 电子鼻也称人工嗅觉系统, 是模仿生物鼻的一种电子系统。 它是模拟生物嗅觉 系统的工作原理进行工作的，要了解电子鼻的工作原理和结构，我们需要首先了 解人类嗅觉系统。 2.1.1 人的嗅觉系统 嗅觉是生物嗅觉系统对某种气体或挥发性物质分子产生的一种生理反应。 嗅细胞感受气味分子刺激而产生的微弱响应信号经嗅神经传送至嗅小球、僧帽 细胞、粒状细胞层，最后传到大脑中枢22。 图 2.1 主要的嗅觉组织 fig 2.1 the main nasal epithelium. olfactory bulb：嗅球；main olfactory ep