（应用化学专业论文）一种β兴奋剂——莱克多巴胺的合成研究.pdf

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羟基苯基) 一丙胺。 h 。- o 毗l 兰 h 。- o 毗c h 2 如o 一- - h 兰h 。_ ) 叽c 盎h 山东大学硬士论文 3 在碱性水溶液和乙酸乙酯组成的两相体系中加入一溴一对羟基苯乙酮和1 - e p “2 黔基一3 - ( 4 羟基苯基) 一丙胺，剧烈搅拌反应，反应产物经盐酸酸化得到中间产物 1 一( 4 一羟基苯基) 一2 - 1 一甲基一3 一( 4 一羟基苯基) 一丙胺基卜乙酮的盐酸盐 h 。杏” n a h c o ，e t a c h c l 。h o o ， 。c：!卜。h：c。：cll。3。hch。：i：!卜。n。-c：!卜chzc“zc“一hch。一-：i：!：=：卜。n 岔毗贮- - n h c h 2 - i c 哥叭廿c h z c h ：! h”哥。h 4 将上述中间产物经催化氢化得到莱克多巴胺 h 。o 哗h ：嚣h n h c h = - 。! 卜。h 。o c h ：c h z 廿。h h c h ，c a l h c i c h 3 o h h 。- - - ：卜c h ：c h ：3 h n h 晶：一6 - ； ：卜。h h c 分别用瓜、m f m r 、3 a i m r 等检测手段对所合成的物质进行了确定，结果 证实了相应基团的存在和预期的结构 本文的创新之处在于t 在相转移催化剂的存在下覆盆子酮肟和卜( 4 一羟基苯 基) - 2 一i 1 一甲基一3 - ( 4 一羟基苯基) 一丙胺基卜乙酮的盐酸盐的合成工艺简化，所 用原料价廉易得，反应条件温和，制得的产品质量好，收率高，适于工业化生产 关键词：1 3 - 兴奋剂合成莱克多巴胺 山东大学颐士论文 a b s t r a c t r a c t o p a m i n eh y d r o c h l o r i d e ( p , a c ，t r a d e m a r k ：p a y e a 对i qan e ws w i n ef j e d i a g r e d i c n tf r o me l a n c oa n i m a lh e a l t h m o l e c u l a rs t r a c t u r e ： ， h n h c l i ti sa p h e n e t h a n o l a m i n em e m b e ro f t h ef a m i l yo f1 3 - a d r e n e r # ca g o n i s t s ( 1 3 - a g o n i s t s ) t h i sc l a s so f c o m p o u n d sh a sb e c o m en o t a b l ef o rt h e i rp r o p e r t i e so f e n l m c i n gt h eg r o w t hr a t e so f f a r ma n i m a ls p e c i e s w h e nf e dt os w i n ei nt h ef m a i s t a g e o f t h e f i n i s h i n g p e r i o d , p a y l e a n i n c r e a s e s l i v e w e i g h t g a i n a n d i m p m v 船f e e d e f i i c i c y ，w h i l em a i n t a i n i n gp o r k s1 1 a t u r a lt a s t e , t e n d e r n e s sa n d j u i c i n e = i t st h e o n l yp r o d u c to f i t st y p ea p p r o v e db yt h eu s f o o da n dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ( f o a ) f o ru 船i ns w i n eb e i n gf e di nc o n f i n e m e n tf o rs l a u g h t e r p a y i e a l ls t i m u l a t e sb e t a - r e c e p t o r s0 1 1c e l ls u r f a c e s t h e s er e c e p t o r sa ”p r e s e n ti n b o t hs k e l e t a lm u s c l ea n da d i p o s et i s s u e t h ep , 恤m ye f f e c to f p a y l e a ni st oi n c r e a s e t h es i z eo f t h em u s c l ef i b e r sb yd i r e c t i n gn u t r i t st oi n c r e a s ep r o t e i ns y n t h e s i s p a y l e a nh a sm i n i m a le f f e c t so n 缸m e t a b o l i s m p a y l e a n su n i q u es t r u c t u r ea n d b i o l o g i c a lp r o p e r t i e sm a k ei td i f f e r e n tf r o mo t h e rb e t a - a g o n i s t s 。f o re x a m p l e , c l e n b u t e r o li sb a n n e df o ru s ei nf o o da n i m a l sb e c a u s eo f h m n a ns a f e t yc o n g e q - f l g p a y l e 锄i sa p p r o v e db yt h ef d a f o ru s ei ns w i n ea n dm e e t sf d a 8s t r i n g e n ta n i m a l , t m v i r o n m e n t a la n df o o ds a f e t ys t a n d a r d s 。 “ t h i sp a p e rr e l a t e st oam e t h o df o rs y n t h e s i z i n gr a c t o p a m i n eh y d r o c h l o r i d eb y u s i n gp - h y d r o x y a c e t o p h e n o n ea n dr a s p b e r r yk e t o n ea sr a wm a t e r i a l s 1 t h ep h y d r o x y a c e t o p h e n o n ei sp r o c e s s e db yc a t a l y t i cb r o m i n a t i n gr e a c t i o nt o o b t a i no m e g a - b r o m o - p - h y d r o x y a c e t o p h e n o n e 山东大学硕士论文 缸o 慨三h 。o o 卧 2 t h er a s p b e r r yk e t o n ei sp r o c e s s e db yo x i m a t i o na n dc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o nt o o b t a i nl - m e t h y l - 3 - ( 4 - h y d r o x y p h c n y l ) - p r o p y l a m i n c h 。娜啪俐一 h 。忡甚洲一h 。_ ) 吼c 嚣叱 3 t h eo m e g a - b r o m o - p h y d r o x y a c e t o p h e n o n ea n d l - m e m ：3 4 4 h y d r o x y p h e n y l ) - p r o p y l a m i n ea r ea d d e di nt w o - p h a g es y s t e mf o r m e d f r o ma 1 ：k a l i t l ca q u e o u ss o l u t i o na n de t h y l a c e t a t e ，s t r e n u o u s l ys t i r r e da n dr e a c t e d ， t h e nt h eo b t a i n e dr e a c t i o np r o d u c ti sa c i d i f i e db yh y d r o c h l o r i ca c i dt oo b t a i n ， i n t e r m e d i a t ep r o d u c th y d r o c h l o r i d eo fl - ( 4 - h y d r o p h e n y l ) - 2 - l - m e l l i y i 3 - ( 4 - h y d r o p h c n y l ) - p r o p y l e t h y l k e t o n e 。 卜哗。h 3 - 州h 。 y o 一。- ：- c ： ：卜c ”z c 一2 1 h n h 。+ h 。- - - i ；：! 户8 c 一：a r 每。o 吼卫吼 h c l 二。唧n 4 t h es a i di n t 日 m c d i a t cp 刚u c ti sp r o c e s s e db yc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o nr e d u c t i o ns o 船t oo b t a i nt h ef n v t m t c dp r o d u c tr a c t o p a m i n eh y d r o c h l o f i d e 7 廿 p 山东大学硕士论文 h 。眦毗奠甲l l 洲 o i 卢 ，o i o。丫文。 山东大学确士论文 1 2 1 2 脂肪胺 其上的n 经质子化作用后使p 兴奋剂通常具有碱性的p k a ，这就使其不易分 配进入脂肪组织，除非分子的其它部分有更强的亲脂作用。常见的兴奋剂通常不 亲脂，其商业成品所采用的盐类形式易溶于水和乙醇，但溶液p h 升至1 0 或更 高时，它可从水溶液中析出进入二氯甲烷等溶剂中 1 2 1 3 b - 羟基 哕奋剂中的p c 的存在使其有左旋和右旋异构体之分，兴奋剂的生物活性 通常只与其左旋异构体有关，其它异构形式没有生物活性或活性较弱。 1 2 2b 一兴奋剂的生物籍化途径 争兴奋剂的生物转化通常是通过与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合或二者兼而有 之。这是除吸收外另一个影响3 - 兴奋剂利用率的因素，u d p 葡萄糖醛酸转移酶 可以以芳香环上的o h 和o h 为底物。对其它转化途径，如：芳香环上o h 的氧 化代谢等的了解还很有限。 1 3 国内外其它常用b 一兴奋剂的研究及应用概况： 目前在畜牧业中应用人工合成的1 3 兴奋剂主要有壳伦特罗、沙丁胺醇、莱克 多巴胺、塞曼特罗、吡啶甲醇类等1 0 余种1 2 0 。其中以克伦特罗的应用曾经最为 广泛下面主要介绍一下克伦特罗的应用概况： 盐酸克伦特罗( c l e n b u t e r o lh y d r o c h l o r i d e ) 0 6 1 7 j 【1s j f 唧即“瘦肉精”，它 是由美国氰胺( c y a n a m i d ) 公司经化学合成法制得的一种呼吸系统药物。2 0 世纪8 0 年代初，该公司在用生产盐酸克伦特罗的下脚料喂猪时，意外地发现其进入体内 能改变养分的代谢途径，促进动物肌肉，特别是骨胳肌中蛋白质的合成，抑制脂 肪的合成与积累，从而改善胴体品质，使生长速度加快。瘦肉相对增加l0 9 6 以上， 故有俗名“瘦肉精”盐酸克伦特罗属苯乙醇胺类1 3 兴奋剂，既具有象由肾上腺 分泌的肾上腺素的生理作用，又具有象去甲肾腺素对动物机体的神经系统发生信 息的化学传递作用 山东大学硕士论文 盐酸克伦特罗是白色或类白色结晶性粉末，无臭味苦，溶于水及热乙醇，微 溶于丙酮、乙酸乙酯，在乙醚中不溶解：化学性质稳定，加热到1 7 2 ( 2 时才分解， 因此，一般蒸煮等加热方法不能将其破坏。1 9 8 0 年后，在畜禽口粮中添加“瘦肉 精”以提高胴体瘦肉率，改善饲料利用率的饲养方法日盛。由于其性质稳定，一 般高温难以分解，所以烹调无法将猪肉和脏器中残留的毒性破坏盐酸克伦特罗 在动物血管系统中发生作用，使气管扩张，并极大地影响肌肉蛋白质代谢、脂肪 代谢及肝脏中的糖代谢，严重影响动物正常的生长发育【2 1 l 。有人研究在大鼠、 猪和肉用犊牛试验中发现有热量的损失及心脏容量的减少和使皮肤变薄，进而导 致该器官的轻度萎缩以及肝和肺的萎缩。此外盐酸克伦特罗对糖代谢的影响，使 肌肉中糖酵解作用不足，从而使p h 值过高，导致猪肉品质下降。更为严重的是， 盐酸克伦特罗在畜产品中残留的毒性使食用者产生综合性的食物中毒。进入人体 后，对人的心脏有很大的刺激作用，产生心悸、心慌；对神经系统刺激，产生恶 心、呕吐、头晕、乏力和肌肉颤动、手抖，甚至不能站立等现象；原有心律失常、 高血压、冠心病、甲状腺功能亢进的患者，更容易发生心动过速、室性早搏、心 电图示s - - t 段压低与t 波倒置等现象；与糖皮质激素舍用，可引起低血钾，从而 导致心律失常，长期食用还会导致染色体畸变，诱发恶性肿瘤。 美国食品药物管理局( f d a ) 得知1 9 9 0 年前后欧洲发生的系列肉食品集体中 毒事件后，于1 9 9 1 年立即通报美国农业部食品安全检查服务处及各州兽医主管部 门，严加查禁盐酸克伦特罗等1 3 肾上腺素。然而自2 0 世纪9 0 年代以来，国内一些 利欲熏心的不法企业和个人不顾消费者的生命健康和社会公德在饲料中或在生 猪饲养过程中非法使用盐酸克伦特罗，不仅使安全饲料不安全，还使猪肉不放心， 严重威胁消费者的身体健康。1 9 9 0 年发生了食用残留该化合物的牛肝引起的食物 中毒事件，1 9 9 7 年以来，国内己发生多起由该药引发的食品安全事件，仅2 0 0 1 年全国就发生盐酸克伦特罗肉引起人中毒的特大恶性事件4 起，购肉者一时谈 “瘦”色变。 另外一种常用的i h - 肾上腺激素能受体激动剂是塞曼特罗田i1 2 3 1 ，可以显著 改善猪的胴体组成，提高瘦肉率，减少肥瞟，并有促进猪的生长和提高饲料转化率 的作用。但是在畜禽内特别是动物内脏中会有较高的残留浓度，人在食用动物组 织后会严重损害健康，我国农业部已于1 9 9 7 年3 月严令禁止b 2 一兴奋剂在畜牧业 1 7 、 山东大学硕士论文 上使用。 p 兴奋剂都有促进蛋白质合成作用，但各种药物的选择性有差别，世界各地 的科学家就开始研究一种能迅速从体内排除，不存在残留危险的药品来取代盐酸 克伦特罗等对人体危害较大的添加剂【2 4 】。 1 4 莱克多巴胺的研究概况、性质及应用 1 4 1 莱克多巴胺研究的国内外概况 r a c 是美国礼莱公司( e ml 几l yc o m p a n ) 研制成功的一种新型饲 料添加剂，礼莱公司已申请的专利( 英国申请专利g b2 1 3 3 9 8 6 a ，1 9 8 4 年8 月8 日；欧洲专利申请n o 0 1 1 7 6 7 4 ，1 9 8 4 年9 f 1 5 日) 指出此种类型的饲料添加剂应 用于养猪业，可明显提高猪的平均日增量( a d g ) ，饲效( g f ) 和瘦肉掣2 卯。近 十几年来，美国和加拿大的动物营养学家和药理学家对r a c 用做猪饲料添加剂的 应用效果和作用机理进行了大量的研究，已有的专利和论文指出r a c 能提高饲效 1 0 9 6 左右，提高平均日增重8 1 2 以及提高瘦肉率8 - 9 ，研究结果还表明在猪的饲 料中添加适量( 2 0 p p m ) r a c 对猪肉的风味、品质均无不良影响t 埘。近期的研究 表明，r a c 的药理实验证明该化合物对动物均不产生副作用。同时，也有专利介 绍r a c 用做为鱼饲料添加剂，鱼增重明显提高，内脏和肌肉的脂肪含量相对减少， 鱼肉更加多汁可口【捌。由于r a c 饲料添加剂具有显著的应用效果，因而被称为 一种新型的“营养再分配剂”。 早期p 一兴奋剂在医学上属交感神经作用药，能兴奋支气管平滑肌的b 受 体，使得平滑肌松弛，支气管扩张，可用来治疗支气管哮喘病。在以后的研究中 发现这些类似肾上腺素的物质能刺激脂肪组织释放脂肪酸，并增加蛋白质的沉 积】。7 0 年代美国学者通过对猪、鸡、牛，羊等动物的大量试验和筛选，把d 兴奋剂应用到动物饲养领域中。莱克多巴胺被美国f d a 于2 0 0 0 年7 月份批准生产 应用于养猪，也是迄今唯一被f d a 批准应用于食品动物的提高瘦肉率的药物。 市场销售的莱克多巴胺为其盐酸盐，以四种异构体混合物形式存在，分别为r s 、 s r 、s s 、r r 异构体。莱克多巴胺优点在于可以直接加入饲料中饲喂( 美国f d a 规定应用的产品为每磅含9 9 盐酸莱克多巴胺的预混剂，不需要饲料厂许可证) ； 山东大学硕士论文 能迅速扶体内排除，不存在残留的危险【2 町。中国t 1 9 0 年代初也有研究所和个人 逐渐对阻兴奋削在畜禽生产上进行了应用研究，并取得了较为理想的效果1 9 9 7 年，由中科院成都有机化学研究所的陈代谟、宓爱巧、蒋罐忠等人发明了莱克多 巴胺的一种新型合成方法：2 0 0 0 年，香港理工大学的陈新滋、陈亿新对上述专利进 行了改进，发明一种苯乙醇胺类饲料添加剂的新合成方法，取得了巨大的成效。 2 0 0 4 年中山大学 用章等人申请的专利( 申请号2 0 0 4 1 0 0 7 7 7 7 6 x ) ，也介绍了新的 莱克多巴胺的一种新型合成方法。 1 4 2 莱克多巴胺的药理作用【2 9 1 莱克多巴胺以两种非对映异构体形式存在，分别为k s ，s r 和r r ，s s ，其中 r r 异构体是一种有力的人用强心剂。它通过兴奋荆1 3 2 - 受体，增加环腺苷酸( c a m p ) 的合成，调节动物机体的物质代谢。使蛋白合成增加，降解减少：使脂肪降解增 加，合成减少，从而把合成脂肪的营养物质转化为蛋白质( 瘦肉) 。因此，人们把 这类物质称为“营养重分配剂”虽然b 兴奋剂都有促进蛋白质合成作用，但各 种药物的选择性有差别，有的能很好地选择性作用于d 2 受体( 如莱克多巴胺) ， 因而毒副作用很小，而且在体内代谢快，不产生残留，不会对消费者( 人) 产生毒 害作用从而适用于作饲料药物添加剂。 作为1 3 2 受体兴奋剂，莱克多巴胺对d 2 一受体有很好的选择性作用，对体内物 质代谢的作用较强，降低脂肪的生成和促进脂肪的分解，促进蛋白质的合成并使 其降解减少；还能促进胰岛素的释放，使糖原分解增加，因此能利用合成脂肪的 能量和成分来增加蛋白质的合成。现在认为莱克多巴胺的作用机制是其与b 2 一受 体结合后引起受体兴奋，激活腺苷酸环化酶，生成c 舢v 口，c a m p 作为第二信使 触发一系列瀑布式的生化反应，从而达到营养再分配的目的。有研究表明，使用 莱克多巴胺后，猪背最长肌( 眼肌) 中c a m p 浓度、r n a 浓度和r n a ，d n a 比 例都增加，说明莱克多巴胺在基因转录和翻译水平上促进蛋白质的合成。另外还 提高了猪股二头肌中n a + ，k + - a t p 船e 活性，提高细胞内外n a + ，k 十梯度，促进 氨基酸转运进入细胞内，为蛋白质合成提供更多底物。c a l 佃浓度增加还降低肌 肉和肝脏细胞内c a 2 + 浓度，减少肌肉蛋白的降解。同时发现，莱克多巴胺先与细 胞膜上& 受体结合，使皮下脂肪c a m p 含量显著增加，进而通过c a m p 刺激脂 肪分解，抑制脂肪合成。 山东大学硕士论文 1 4 3 莱克多巴胺的作用与用途 莱克多巴胺在临床上用于治疗充血性心力衰竭症、肌肉萎缩症，增长肌肉， 减少脂肪蓄积，并对胎儿和新生儿生长有益；用于畜牧业和养殖业，作为动物营 养重新分配剂，可提高动物的r 增重，提高饲料利用率，大幅增加猪肉胴体中瘦 肉含量。 莱克多巴胺有很强的促进蛋白合成、减少脂肪合成作用，能明显增加猪胴体 瘦肉国内研究表明，在1 8 粗蛋白水平下，饲粮中添加2 0 m g m g 莱克多巴胺可 使育肥猪平均日增重增加9 0 3 ，料重比下降1 44 8 ，日采食量减少6 5 8 ：同时 莱克多巴眩还显著改变了猪的胴体组成，肥育猪胴体瘦肉率提高了4 1 8 ，胴体 脂肪率降低了4 1 9 ，眼肌面积增加t 9 1 8 。此外，莱克多巴胺对不同骨骼肌有 不同的作用效果。莱克多巴胺对猪肉颜色、结实度、大理石纹、水分损失、烹饪 损失、2 4 d , 时p h 值、感官性状、多汁性、风味、嫩度等品质无影响【2 8 】【2 9 1 1 3 0 1 。 - 虽然盐酸莱克多巴胺能否在中国批准生产和使用仍需大量试验验证和相当 一段时间，但同盐酸克伦特罗相比，莱克多巴胺选择性地作用于9 2 受体，无毒副 作用，且在动物体内代谢迅速，无需休药期，而克伦特罗已在全世界范围内禁止 作为促生长和营养重分配剂用于食品动物，故作为促生长和营养重分配荆，莱克 多巴胺在养猪生产中有广阔的应用前景。 1 5 莱克多巴胺合成方法的选择 以对羟基苯乙醇酸和复盆子酮为原料合成莱克多巴胺，反应式示意如下； 1 将覆盆子酮中的酚羟基用苄氯进行保护以后，在高温高压下进行氨氢化反应。 一。 - 眺c h 3 。唑兰刚扎c 。 卜眺吼c l l ：3 i i 3 。一。 - 眺c 一。骂刚扎c 。 卜眺吼c ：。 a n h y d r o u s n h 3 r a n e yn i ，h 2 3 0 0 p s i 2 将对羟基苯乙醇酸的酚羟基用苄氯进行保护。 2 0 3 - n h t p o h n u h 。 h 一。脞竺c 。 卜b 。h 3 将两种中间体在d m f ，l 一羟基苯三唑中化合，然后分别进行硼氢化反应、催 化氢化反应，得到目标产物。 阜咆o h cestc。-：!：卜c一：c一：!hnh：+ces一：c。-兮c。h 刚批仑阻一艮矶p 删删。 b h 3 ( c h 3 ) 2 s h 2 , p a n e , n i h 。 阻雌峪h ：之) 旧 上法的合成步序很长，并且反应过程中需要使用昂贵的化学试剂对羟基苯乙醇酸 和高压氢化反应釜等特殊设备，因此用于制备莱克多巴胺无实际意义 1 5 2 由美国礼莱公司对上述专利进行改进1 主要步骤如下： h 。o 唧岛。 卜b 毗詈 “。 一唧。阻k ；- 。 上法的反应按专利所给的条件进行，实际是不完全的，缺点是所给出的原料 对羟基苯乙醇胺的合成步骤长，价格昂贵，同时产品的分离提纯困难，造成收率 低。 1 5 3 由中国科学院成都有机化学研究所陈代谟、宓爱巧等的专利3 3 i 用旷溴一对羟基苯乙酮和复盆子酮为原料，反应式示意如下： 1 覆盆子酮在醇和碳酸盐的体系中与盐酸羟胺反应，制得覆盆子酮肟。然后在常 压加热下催化氢化得到1 一甲基一3 一( 4 - 羟基苯基) 一丙胺。 h 。_ ，c ：h ：s 。 n a h c 0 1 c ，h o h + h 2 n o h h c l i ! ! - 2 将卜甲基一3 一( 4 一羟基苯基) 一丙胺、旷溴一对羟基苯乙酮和三乙胺于四氢呋喃 中避光反应，然后加氯化氢的乙醇溶液酸化，生成中间产物卜( 4 一羟基苯基) 一2 - 卜甲基一3 一( 4 羟基苯基) 一丙胺基卜乙酮的盐酸盐。 h 。 - c 一 k 竺 h。-；：!：!：三卜ch：chh二nch：一|!：，。h+。bh。， 第一步沉淀下来的是副产物三乙胺的溴化物，中间产物保存在溶液中 h 。- - - t ：二卜c j ：c h ：h 二n h c h ：一l ! ：，。h + h c h 。o 叽c j c 心叭心h 。- ：! ：! ：卜c h ：c j 土h n h c h ：一| ! - - - - ：卜。h h c - 3 在加热常压下对上述中间体催化氢化 导至 j g a c o 吼c 黛喇r i c - 吲 俄化氯化 h 。_ ( ) 融昕；，帕 第二步沉淀下来的是中间产物卜( 4 一羟基苯基) - 2 - 1 - q 1 基- 3 - ( 4 一羟基苯 基) 丙胺基卜乙酮的盐酸盐。 两步沉淀法虽然提供了一种更经济方便的合成莱克多巴胺的方法，但仍有其不 足之处： ( 1 ) 四氢呋喃( t h f ) 作为溶剂，市场价格较贵，长期存放会产生过氧化物 ( 2 ) 中间产物的收率不高。 ( 3 ) 原料卜甲基- 3 - 4 一羟基苯基) 一丙胺制备收率低 1 5 4 中国科学院成都有机化学研究所陈代谟、宓爱巧等对发明做了些改进f n j ， 采用对羟基苯乙酮和复盆子酮为原料，合成莱克多巴胺，用化学反应式示意如下； 1 将羟基苯乙酮溶解于氯仿和乙酸乙酯的混合溶剂中，加入适量溴化亚铜作为 催化剂，在轻微加热回流的情况下滴加等摩尔量的液溴，滴加完毕后继续反应， 直至无明显溴化氢烟雾产生过滤，对滤液用活性炭脱色，浓缩、结晶，过滤收 集浅粉红色晶体，既一溴一对羟基苯乙酮。 0 8 c h 3b r 2 h 。 芦枷， 2 将覆盆子酮溶于乙醇中，然后加入碳酸氢钠粉末和盐酸羟胺粉末，轻微加热， 搅拌反应5 - 6 j | 、时，反应中气体放出反应毕，抽吸过滤除去固体残渣，再经减 压蒸馏，抽提，干燥等过程得到无色粘稠胶状物，冷却得到白色固体，即覆盆子 酮肟 将覆笳子酮肟溶于无水乙醇中，转入氢化反应瓶中，加r 卸e y n i 为催化剂。 常压下轻微加热氢化。氢化毕。将产物过滤，滤液经减压浓缩，结晶，得到白色 固体卜甲基一3 一( 4 一羟基苯基) 一丙胺。 山东大学硕士论文 h。：!13卜ah：ch：l兰。+一：一。hhc-业 h 。o c h 3 h 催化氢化 h 。- o - c h ：c h ：l ：二n 。： 3 在带有搅拌器的反应瓶中，加入适量的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，再投入 等摩尔比的一溴一对羟基苯乙酮和卜甲基一3 一( 4 一羟基苯基) 丙胺。剧烈搅拌， 几分钟后原料全部溶解，半小时后产生白色沉淀，约4 小时后反应结束。过滤， 将白色沉淀转移至一烧杯中，加入稀盐酸酸化。将酸化后的白色固体产品在 甲基- 3 - ( 4 - 羟基苯基) 一丙胺基卜乙酮的盐酸盐。 h 。o 毗c 盥”h 。 娜盥嘲：一i - g 。h h 。o 吼吼k c t 4 将中间产物转入氢化反应瓶中，加入催化剂 钯一活性炭或者r 加e yn i ) 和乙 醇( 或者甲醇) ，在常压下轻微加热氢化。氢化毕，将产物过滤，滤液竞减压蒸 馏除去溶剂，得到白色固体莱克多巴胺 h 。毗吼m 且。叭删 型虬h 。仑呲c h 3 删：一i 吲 山东大学硕士论文 本合成方法所用原料对羟基苯乙酮和覆盆子酮价廉，易得，为工业化生产创 造了条件。本方法的合成步序短，反应条件温和，设备简单，试剂价廉，易于操 r 一 作。制得的产品经分析检测质量好，收率高。 缺点是：反应的第一步在轻微回流下，产品氧化变质严重，往往得不到粉红 色晶体，丽是得到紫红或者紫黑色晶体，并且收率较低；另外第三步的n - 烷基化 反应收率较低，经重复后只得到3 0 左右，从而影响了整个反应的收率。 1 - 5 5 由香港理工大学的陈新滋、陈亿新发明专利1 3 s 1 ， 以对羟基苯乙酮和覆盆子酮为原料，合成莱克多巴胺。反应式示意如下： 1 将覆盆子酮溶解于氨的乙醇溶液中，加入催化量的r a n c y n i ，通入氢气，加热 加压，进行氨氢化反应，得到卜甲基一3 - ( 4 一羟基苯基) 一丙胺 h 。 吼毗l k 。：l o 叭岫 3 将卜( 4 一羟基苯基) 一2 - 卜甲基一3 一( 4 一羟基苯基) 一丙胺基卜乙酮的盐酸盐 溶解于乙醇中加入钯一活性炭催化剂，在4 0 - 5 5 ( 2 温度下通入氢气，搅拌，氢化 反应5 - 8 b 时，过滤，减压蒸馏，真空干燥，得到莱克多巴胺。 山东大学硕士论文 h 。- & - 毗甚眦肾l 仑吲 p d c ，h 2 l a l m h 。o 吼呲呲毒乏，h c 本方法省去了中国专利9 4 1 1 1 9 4 7 5 中将复盆子酮进行酮肟化反应的步骤。 而是直接将其进行氨氢化反应，也从工艺上进行了重大改进，收率提高很多，使 r a c 的生产效率大大提高。但是，此专利要求高压下的氨氢化反应需要耐高压 的反应釜，设备昂贵，一般小型的企业无法实现工业化。 1 5 6 由广东清远华辰事业有限公司申请的专利【3 6 】，反应式示意如下： f 将对羟基苯乙酮溶入四氯化碳中，通入氯气，在加热回流的情况下搅拌反应。 然后用碳酸氢钠中和体系至中性，浓缩，结晶得一氯一对经基苯乙酮 h 。 净h 。缶h 。弘h 2 c 2 将m 一氯一对羟基苯乙酮和卜甲基- 3 - ( 4 - 羟基苯基) 丙胺投入由碱性水溶液和 有机溶剂构成的两相反应体系中，剧烈搅拌反应，然后将所得产物用盐酸酸化， 生成卜( 4 一羟基苯基) 一2 - 卜甲基一3 一( 4 一羟基苯基) 一丙胺基卜乙酮的盐酸盐。 h。oh：ch玉h：+h。：一ch：c n d - c o ， 如h ：l 。 h 。o 瞄眦h ：上争。hh 。 嘟h k 洲：仑。h 山东大学磺士论文 ! 号：署：；王一h 。7 飞卜c h ：c h ：c 3 h h w c 一：一o h 。： ：7 警卜。h 3 此专利在对羟基苯乙酮中羰基的a 卤取代，采用了气态的氯气，由于本实验 室不具各气态氯气的测量流量装置，转而采用易量取的液态溴素；在本专利中， 最后一步还原中采用r 孤e yn i 作为催化荆，在高压高温条件下反应，而事实上 r 蠲e y n i 作为催化剂对羰基还原为羟基效果很差。从所得文献中不能查得此方法 的可行性。 1 5 7 由中山大学h 用章等人申请的专利【3 们，反应式示意如下。 1 ：将覆盆子酮与酰胺或铵盐在溶剂中反应。产物酸解后得到卜甲基一3 一( 4 一羟基 苯基) 一丙胺的盐酸盐。 h 。 卜峨山o ”山o 叱一h 。 撕。 h c i h 。厂k 邺h 熙岷 、 h c l 2 ：将一溴一对羟基苯乙酮和卜甲基- 3 - ( 4 一羟基苯基) 一丙胺的盐酸盐在碱性条 件下反应，产物经酸化后得) u t 一( 4 一羟基苯基) 一2 - 卜甲基一3 一( 4 - 羟基苯基) 一 h 。o c 描i 删q k ，h 。o c 础删 卜k ， 了1 ) n a h c h 。o c h 州3 删：逼 ) - 叭删 2 ) h c i 、 ， 、： 3 ：将卜( 4 一羟基苯基) - 2 - 1 - 甲基- 3 - ( 4 一羟基苯基) 一丙氨基 一乙酮的盐酸盐 加入到硼氢化钠的醇碱溶液中，生成终产物莱克多巴胺。 山东大学硕士论文 h 。 卜呲毗卅h 3 眦旷l 。 n a b h 4 醇碱溶液 h 。仑吼呲l 。：i 二o q h 本发明在步骤l 中，将覆盆子酮在高温下一步胺化，不用贵金属催化剂r a n c y n i ，不用催化氢化，避免了催化氢化带来的问题。但是所用溶剂一般为羧酸，较 乙醇为贵。并且反应是在高温1 5 0 下进行的，条件较为苛刻。 鉴于本实验室的条件，今综合考虑，对上述合成方法进行了合并改进，对其 中的操作和用料等进行了改进，以对羟基苯乙酮和覆盆子酮为原料，合成莱克多 巴胺! 合成路线如下所示： 1 h 。 y 0 一， 。 卜毗吼。l l 一3 。h 上。 c a t 2 h 2 n o hh c i 催化氢化 一。 o b ， n a h c 0 3 c 2 h s o h 。吼卫： 。 卜叽k 户l h 2 。，丽1 ) n a 2 c o 3 e t a c i - 1 2 _ o i c a t w 。 卜叽k 州。 y r 百一 。：! ! ! 卜c 。：。：c ! h 。3 一n h c 。：1 c ：卜。h 。i ”。- ：! ! ! 卜c 一：c 一：! “一n h c 一：一4 - - c ：卜。一h c i h c l e h 3 o h h 。 _ 吼l 恍4 叶删 2 1 实验仪器 第二章实验部分 y a n a e o 型显微熔点测定仪( 温度计未校正) j e o l - f x g o q 型核磁共振仪( t m s 为内标) b r o k e a d v a n c f a 0 0u l t r a s h i e l d 型核磁共振仪( t m s 为内标) b m 【e a d 僦e 6 0 0u l t r a s h i e l d 型核磁共振仪( t m s 为内标) n i c o l e t - 2 0 s xf t - 2 r 型红外分光光度仪。k b r 压片 t r a c ed s q 质谱仪( t h e r m of i n n i g a n 公司) 。e l e c t r o ne 1 l c r g y ：7 0 “，i o ns o u r c e 2 5 0 r e - 5 2 9 9 型旋转蒸发器 j a l 0 0 3 电子天平 s h m d 型微型真空水循环泵 j j 一1 增力电动搅拌器 w h f 型常规反应釜反应釜0 5 l 山东大学硬士论文 2 2 实验试剂、药品及部分试剂的纯制 2 2 1 实验试剂、药品 三氯甲烷a 浓盐酸a 浓硫酸a 1 乙 氢溴酸c p 乙醚a r 溴素 a r 正丁醇a r 乙酸乙酯工业 乙醇工业 甲酵工业 覆盆子酮 c p 对羟基苯乙酮 c p 镍铝合金5 0 钯炭5 活性碳a 碳酸氢钠a 且 无水碳酸钠c p 无水硫酸镁a r 无水硫酸钠 a 1 l 氢氧化钠a r 氧化钙工业 2 2 2 部分试剂的纯制 天津市科密鸥化学试剂开发中心 上海联试化工试剂有限公司 莱阳经济技术开发区精细化工厂 莱阳经济技术开发区精细化工厂 天津市广成化学实验有限公司 上海联试试剂化工有限公司 天津市天大化学试剂厂 张家港市三汇香料化工制造有限公司 江苏省丹阳市华阳化工厂 锦州天元催化剂有限公司 靖江催化剂总厂 天津市天达净化材料精细化工厂 天津市天大化工实验厂 天津市塘沽化学试剂厂 天津市天达净化材料精细化工厂 天津市天达净化材料精细化工厂 济南凯特精细化工有限公司 ( 1 ) 溴素的纯制： 将2 0 0m l9 8 5 的浓硫酸加到5 0 0m l 的分液漏斗中，再小心缓慢倒入溴素 溶液，轻轻摇晃。纯溴素会因为密度大而沉入漏斗底部，簧于铁圈中待用。 3 0 山东大学硕士论文 ( 2 ) 三氯甲烷的纯制： 将5 0 0 m l 的氯仿加入到1 0 0 0m l 的分液漏斗中，加入2 0 0m l 的蒸馏水，振 荡数次，静置分层，分出下层氯仿后，加入无水氯化钙干燥，静置过夜，过滤， 转移入棕色瓶中，暗处保存待用。 ( 3 ) 无水乙醇的纯制： 在装有搅拌和回流冷凝器的1 0 0 ( 3m l 三口瓶中，加入7 0 0m l 工业乙醇，根 据里面的含水量加入过量的氧化钙，电热套加热，冷凝器上端口接氯化钙干燥管， 轻微回流3 4 小时，稍冷后拆去回流冷凝管，改为常压蒸馏，并在接液管末端接 上干燥塔隔绝空气中的水分，蒸去前馏分后，收集7 8 6 - 7 9 8 馏分。 ( 4 ) 工业甲醇的纯制；， 将7 0 0m l 工业甲醇装入单口瓶中，内置几粒沸石，接上高效精馏柱，加热 回流，收集6 4 - 6 6 馏分。 ( 5 ) 工业乙酸乙酯的纯制： 将工业乙酸乙酯加入一定量的无水硫酸钠和少量的无水碳酸钾，振荡，静置 过夜后，过滤，接上高效精馏柱，加热回流，收集7 7 7 9 1 2 馏分。 2 3 合成部分 2 3 1 溴对羟基苯乙酮的合成 在装有搅拌装置、回流冷凝管的5 0 0 m l 四口瓶中。将1 5 o g ( o 1 l m 0 1 ) 对羟 基苯乙酮溶于3 2 0 m i 体积比例为氯仿：乙酸乙酯= 1 ：l 的混合溶剂中，加入2 滴 氢溴酸，通n 2 保护，4 5 ( 2 水浴加热，在搅拌下逐滴滴加溶解于8 0 m l 溶剂中的溴 液，滴加5 分钟后冷凝管管口有白色的溴化氢烟雾溢出，溶液的颜色逐渐加深， l 小时滴加完毕，滴毕后继续搅拌反应，直至再无明显白色溴化氢烟雾产生为止。 如溶液颜色较深，则对溶液用5 9 活性炭进行脱色，过滤，洗涤，将滤液浓缩， 结晶，过滤收集白色或者浅粉红色晶体，粗产品用苯重结晶。此晶体即为旷溴一 对羟基苯乙酮。 收率：8 3 5 m p ：1 3 0 - 1 3 1 ( 2 山东大学硕士论文 2 3 2 复盆子酮肟的合成 将2 4 s g ( 0 1 5 m 0 1 ) 盆子酮溶于一定体积的9 5 的乙醇中，转移入5 0 0 m l 的四 口瓶中，搅拌，然后加入一定量的碳酸氢钠白色粉末( 注；碳酸氢钠与盐酸羟胺 的物质的量之比为1 ：1 1 ) ，水浴加热，加入催化剂；在不断搅拌下分批少量地 加入盐酸羟胺，反应过程中有气体排出，加入速度以不让泡沫溢出为限，相关反 应：n a i - i c o ，+ h c i = n a c l + h 2 0 + c o zf 反应毕，抽吸过滤除去固体物质，热乙醇洗涤反应瓶及固体滤饼三次，再经 减压蒸馏，浓缩掉绝大部分溶剂后，加入2 5 0 m i 的水，用乙酸乙酯抽提( 8 0 m i 3 ) ， 合并乙酸乙酯，再用水洗涤乙酸乙酯层( 7 0 m ! 3 ) ，静置分层，在乙酸乙酯中加 入适量无水硫酸钠，干燥过夜抽滤，洗涤滤饼，合并洗涤液与滤液，将乙酸乙酯 减压蒸出，得到无色粘稠胶状物，冷却后固化为白色蜡状固体覆盆子酮肟。 收率9 8 9 m