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双胍配合物的台成与表征 摘要 随着生物无机化学的发展，已经揭示出微量元素在生命中的重要作用，许多疾 病的病因、诊断、治疗和预防都与微量元素有着密切的关系，微量元素与人类息息 相关，只有保持人体微量元素的平衡，才能保持机体平衡健康。双胍类化合物具有 治疗糖尿病、抗菌、抗病毒、抗疟疾、减少人体体重等多种重要的生物学作用。金 属离子对双胍类药物的生物活性存在明显影响，这类化合物及配合物与体内的不同 蛋白质相互作用而发挥其多种生物学效应。 本文选择了元素周期表中三种相近的过渡金属离子( n i 2 十、c u 2 + 和p d 2 + ) 与双胍 形成配合物。n i 2 + ( 3 d 8 ) 与c u 2 + ( 3 d 9 ) 在同一周期，d 电子数相差一个；n i ”( 3 d 8 ) 与p d 2 + ( 4 d 8 ) 在不同的周期，位于同一族( v i i i ) ，其化学性质相似。我们获得了这 些配合物的单晶体 m ( c 2 h 6 n 5 ) 2 2 h 2 0 ，m = n i 2 十、c u 2 + 、p d 2 + ，并用红外吸收光谱、 x r a y 射线衍射方法，进行了相应的结构分析。 红外吸收光谱指出：配合物在1 0 0 0 1 3 0 0c m 。的吸收，尤其是在1 2 5 0 1 3 0 0c n l 。 范围内，出现相对强度很大的新吸收峰，它为双胍双齿配位与金属离子成螯合环的 特征振动。同时，配台物碳氮双键的伸缩振动( vc ：n ，1 5 8 1 1 6 7 4c m 。) 也出现了明 显的红移，表明双胍形成配合物后，削弱了c = n 键的伸缩振动强度，即c = n 键的振 动能量降低。 三种配合物晶体 m ( c 2 h 6 n 5 ) 2 2 h 2 0 ，m = n i 2 + 、c u 2 + 、p d 2 + ) 的晶体学参数分别 为：m = c u 2 + ，a = 7 1 3 3 ( 3 ) a ，b = 2 2 5 3 6 ( 8 ) a ，c = 7 0 5 6 ( 3 ) a ，z = 4 ，d x 21 7 5 6 m g 们； 2 m = n i ”，a = 69 6 4 ( 5 ) a ，b = 7 1 3 9 ( 5 ) a ，c = 2 2 1 9 3 ( 1 5 ) a ，z = 4 ，d x 21 7 7 6 m g r n 3 ； jm = p d ”，a = 7 1 4 5 0 ( 1 2 ) a ，b = 2 2 6 6 3 ( 4 ) a ，c = 6 9 5 3 2 ( 1 i ) a ，z = 4 ，d 。2 2 0 2 2 m g m 一。三者结构极其相似：都属于正交晶系的p b c a 空间群。构型均为平面 四方形；其桥基n 的c - n c 夹角都在1 2 0 。附近，分别是1 1 9 9 ( 2 ) 。、1 2 1 3 ( 3 ) 。和 1 2 2 3 ( 4 ) 。；配位键键长变化规律为p d - n c u - n n i n ，对相同配体，出现这种规律 显然来自于金属元素在周期表中的位置不同，即同价金属具有不同的离子半径。 关键词：过渡金属；双胍；配合物；晶体结构。 取胍配合物的台成与表征 a b s t r a c t a l o n g i n gw i t ht h ed e v e l o p m e n to fb i o - i n o r g a n i cc h e m i s t r y , w e v ek n o w t h a tt r a v ee l e m e n t sa r er e l a t e dt om a n yd i s e a s e so fh u m a nb e i n g s o n l yi f k e e p i n gt h eb a l a n c eo ft r a c ee l e m e n t si nt h eh u m a nb o d y , t h eo r g a n i s mw o u l d m a i n t a i nb a l a n c e da n dh e a l t h y b i g u a n i d ec o m p o u n d sh a v ei m p o r t a n tb i o l o g y e f f e c t so ft r e a t i n gd i a b e t e s ，a n t i b a c t e r i a l ，a n t i - v i r a l ，a n t i - m a l a r i aa n dr e d u c i n g h u m a n sw e i g h t ，a n dm e t a li o n so b v i o u s l ya f f e c tt h e i rb i o l o g ye f f e c t s i nt h i sp a p e r , w es y n t h e s i z e dt h r e ec l o s et r a n s i t i o nm e t a l ( n i ”，c u 2 + a n d p d 2 + ) b i g u a n i d ec o m p l e x e s a n dt h e i rs t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db y i n f r a r e da b s o r p t i o ns p e c t r u ma n dx r a yd i f f r a c t i o n t h ei n f f a r e da b s o r p t i o ns p e c t r u mo ft h ec o m p l e x e ss h o wan e w a b s o r p t i o nf r o m 1 0 0 0c m 。1t o1 3 0 0c l r l 1 ，p a r t i c u l a ri n1 2 5 0 1 3 0 0c m ， i n d i c a t i n g t h e c h e l a t i n gr i n g s f o r m e db yb i d e n t a t ec o o r d i n a t eb e t w e e n b i g u a n i d ea n dm e t a l l i ci o n s m e a n w h i l e ，t h ee x p a n s i o na n dc o n t r a c t i o n v i b r a t i o no fc = nb o n d sa p p e a ro b v i o u s l yr e ds h i f t ，i m p l y i n gt h ee x p a n s i o n a n dc o n t r a c t i o nv i b r a t i o ni n t e n s i t yo fc=nb o n d sa r ew e a k e n e da f t e r f o r m i n gc o m p l e x e s ，n a m e l y , t h ef o r m a t i o no f t h ec o m p l e x e sc o u l dr e d u c et h e v i b r a t i o ne n e r g yo fc 2n b o n d s t h ec r y s t a l l o g r a p h yp a r a m e t e r so ft h et h r e ec o m p l e x e sa r e ：1m 2 c u 2 。，a = 7 1 3 3 ( 3 ) a ，b = 2 2 5 3 6 ( 8 ) a ，c27 0 5 6 ( 3 ) a ，z24 ，d x2 1 7 5 6 m g m 一；2m = n i ”，a 2 6 9 6 4 ( 5 ) a ，b27 1 3 9 ( 5 ) a ，c 2 2 2 1 9 3 ( 1 5 ) a ，z = 4 ，d 。= 1 7 7 6 m g - m 一；3m = p d ”，a = 7 1 4 5 0 ( 1 2 ) a ，b 2 2 2 6 6 3 ( 4 ) a ，c = 6 9 5 3 2 ( 1 1 ) a ，z 2 4 ，d 。22 0 2 2 m g m - 3 t h es t r u c t u r e so ft h et h r e ec o m p l e x e sa r ee x t r e m e l ys i m i l a r ：a l lb e l o n g t ot h eo r t h o r h o m b i cs y s t e mp b c as p a c eg r o u p ；t h ec o n f i g u r a t i o n sa r ep l a n a r s q u a r e s ；t h ec - n ca n g l e sa r ea l l a b o u ti n1 2 0 。，w h i c ha r e11 9 9 ( 2 ) 。， 12 1 3 ( 3 ) 。，a n d1 2 2 3 ( 4 ) 。r e s p e c t i v e l y t h ec h a n g eo fm e t a l - nc o o r d i n a t i o n b o n d si sp d n c u n n i n ，w h i c hr e s u l te v i d e n t l yf r o mt h e i rd i f f e r e n t 2 双胍配合物的合成与表征 p o s i t i o n si np e r i o d i ct a b l eo fe l e m e n t s ，i e ，t h e i rd i f f e r e n ti o n i cr a d i u s e s k e y w o r d s ：t r a n s i t i o nm e t a l s ；b i g u a n i d e ；c o m p l e x e s ；c r y s t a ls t r u c t u r e 双胍配台物的合成与表征 1 引言 生物无机化学是在无机化学和生物学的相互交叉、渗透中发展起来的一门边沿 学科。生物无机化学的蕴生和发展差不多经历了半个世纪，而作为一个独立学科的 建立，却是近3 0 年的事情，它的基本任务是从现象学上以及从分子、原子水平上研 究金属与生物配体之间的相互作用。而对这种相互作用的阐明有赖于无机化学和生 物学两门学科水平的高度发展【2 】。 回顾这一学科的产生与发展的历史会不难看出，它是伴随人们探索生命现象的 逐渐深入而自然产生的结果。从着眼于细胞水平上的生物学，到从分子水平上解释生 命现象的生物化学，人类对生命的认识进入了一个崭新的境界。神秘而复杂的生命现 象归根到底是许多生物分子间有组织的化学反应的表现。难怪诺贝尔奖获得者美国 医学教授a k o r n b e r g 疾呼“把生命理解成化学”。在生命体中这些化学反应是一 系列有组织的、配合准确、默契的化学反应的复杂组合，从而实现了由低级运动到高 级运动形式的转化。对这些极富特点的化学反应的理解，使人们将化学研究的观点和 方法引入到这一领域，从而把对生物系统化学本质的研究引向了亚分子水平。在这 过程中，人们从个别金属离子在生化反应中所起的作用逐渐认识到生命活动无不与 金属离子有着干丝万缕的联系。即没有金属离子就没有生命。于是着眼于金属离子 与生物大分子相互作用的新学科生物无机化学产生了口】。它的产生不仅推动了人 们对生命现象的认识步伐，而且也为无机化学开辟了一个新的研究领域。 随着生物无机学的发展，已经揭示出微量元素在生命中的重要作用，许多疾病 的病因、珍断、治疗和预防都与微量元素有着密切的关系，微量元素与人类息息相 关，只有保持人体微量元素的平衡，刊嘈保持机体平衡健康，所以有营养学家称为 微量元素是比蛋白质、脂肪、维生素更重要的营养索。实际l ，机体内所有的元素 直接或间接的联系，彼此相互影响，处于平衡状态，元素问的平衡一旦被破坏，将 会发生病理过程，影响健康，甚至发生疾病。由于微量元素在生理病理过程中所起 的重要作用已越来越引起人们的重视，近年来，微量元素的研究已渗透到中医中药 的研究领域中，微量元素和脏腑功能的关系和症状发生的机理的关系以及中药的组 成和药效、作用机理的关系成为人们关注的研究课题。经过多年的研究和摸索，生 物学家、无机化学家以及医学家把研究的对象、内容及方法统一。 毅胍配台物的台成与表征 1 1 双胍 根据双胍化合物的结构，可知其有两种存在形式：一种是两个胍基之间通过另 一个原子或原子团连接，两个胍基是各自独立的( i ) 。另一种是两个胍基之间好象 是经过缩合而成的，也称缩二胍，简称双胍( 1 i ) 。本文中所提及的双胍都是指第二 种。双胍的配合及螯合配位作用极强，其中五个氮原子的电荷分布是不均匀的，可 在广泛的p h 值范围内进行质子转移。通过离去质子和结合质予使之分别具有阴离子 和阳离子的性质。 n hn h | | | h ，n l n r n 。n h ， hh i l| | r n c n c n h ， hh ( 1 1 ) 1 11 双胍类化合物的生物活性 胍类化合物是一类重要的医药合成中间体。胍基( p k 。= 1 3 6 ) 可以在较广泛的 d h 范围内质子化，也就是在生理条件下胍基总是质子化的。双胍类化合物具有及其 丰富的生物化学功能：如抗菌活性h - 6 、降糖活性f 7 - 9 、抗疟疾活性 1 0 - 1 2 1 和抗病毒活 性等。金属离子对双胍类药物的生物活性存在明显影响，这类化合物可能通过配 体本身以及金属配合物与体内的不同蛋白质相互作用而发挥其多种生物学效应。研 究表明，人体所必需的大多数金属元素都是以配合物的形式存在于人体内，它对人 体健康起着及其重要的作用，金属元素过多或缺乏都会可能引起疾病。双胍及其衍 生物种类很多，五个n 原子都有一定的化学反应活性，随取代基不同而呈现差异。 例如，双胍具有抗菌活性，二甲双胍、苯乙双胍等具有降血糖活性，吗啉双胍具有 双胍配台物的合成与表征 抗病毒活性。 1 11 1 双胍的生物活性 双胍类化合物具有较高的抗菌活性【1 4 - ”j 。在生理p h 值时，其以阳离子形式存在， 它被广泛地用作抗菌剂。有人提出了小分子阳离子( c n ，n 2 a 闭 9 0 87 6 18 1 9 r i n t 0 0 3 6 70 0 6 4 0 0 6 9 1 m e t h o ds c a r l ss c a n s( 0s c a n s a b s o r p t i o nc o r r e c t i o n m u l t i s t a l lm u l t i s c a nm u l t i s c a n m a x a n dm ir 1 t r a n s m i s s i o n0 6 9 7 8a n d0 5 9 3 90 9 6 5 4a n d0 7 1 8 309 6 7 5a n d0 7 2 1 7 m e t h o drf d a t a1 0 0 l1 1 5 49 9 1 p a r m n e t e r s 8 87 9 7 9 s1 2 0o 8 91 1 1 4 r i n e r r ( f 2 ) 0 0 4 00 0 3 60 0 3 8 w r ( f ) 0 0 9 6 0 0 8 60 0 8 4 1 c ( f 0 2 卜( 0 , 0 3 8 6 p ) 2 +l 忙2 ( f 0 2 ) +l d ( f 0 2 ) t w j 3 1 4 9 p 1 ( 00 4 5 2 p ) 2 ( 0 0 2 6 1 p ) 2 门5 9 7 4 p 】 ( 。 0 0 0 1o 0 0 1o 0 0 l p 。( e a 3 ) o 3 10 3 8 0 7 6 p 。，、( e a - 3 ) 一o 3 2 一o 3 70 9 7 表3 配合物的部分非氢原子坐标( 1 0 4 n m ) 及等效热参数( a 2 x1 0 3 ) 4 职胍配合物的合成与表征 】5 双胍配台物的合成与表 ! i ： 表5 配合物的氢键键长、键角参数( 盖，。) 6 双胍配合物的合成与表征 4 2 结果与讨论： c u 2 + 、n i 2 十、p d 2 + 与双胍的配合物分子构型分别见图4 、6 和8 ，化合物的晶胞堆 积见图5 、7 和9 。 根据分子结构图，可得知：配合物、2 和3 的结构极其相似，c u 、n i 和p d 金 属原子均与两个配体双胍的四个氮原子同等程度的配位构成一个具有对称性的平面 四方结构，m ”位于配合物的对称中心。由于晶体中分子和原子的热运动，使得四个 氮原子构成的平面偏离正方形。并且都形成了螫合环。 c u - n 键长只有两种分别是0 1 9 2 7 和o 1 9 5 4 n m ，平均为0 1 9 4 0 5 n m ：其中，c 1 - n 2 ( 0 1 3 1 6 r i m ) 和c 2 n 4 ( 0 1 3 2 3 n m ) 、c 1 - n 3 ( 0 1 3 5 2 n m ) 和c 2 - n 3 ( 0 1 3 5 7 n m ) 较 接近见表4 。双胍与铜的配合是一种双齿螯合型的，两个配体与铜形成了两个六元螫 合环，相互作用较强。每个双胍配体的非氢原子都构成了较好的平面。并且晶体中 存在着大量的氢键( 图7 ) 。 n i _ n 键长有两种分别是0 1 8 4 9 和0 1 8 5 9 n m ，平均为0 1 8 5 4 m 1 1 ，比双胍与铜配 合物中的c u - n 键短o 0 0 8 6 5 n m 。p d - n 键长也是有两种分别是o 1 9 7 9 和o 1 9 9 0 n m ， 平均为0 1 9 8 4 5 n m ，比双胍与铜配合物中的c u n 键长o 0 0 4 4 n m ，比双胍与镍配合物 中的n i - n 键长o 0 1 3 0 5 r i m 。三者均为二价阳离子，配体环境也都是相同的，而p d - n 键比c u - n 、n i - n 键都长，同为二价阳离子，配体环境相同，而p d - n 、c u n 、n i n 的距离依次递减，其主要原因是金属离子的d 电子数不同而引起的，镍离子和钯离 子为d 8 电子构型，但在元素周期表中处于同一族；而铜离子为d 9 电子构型，和镍离 子处于同一周期，多个电子；钯离子的半径为0 8 6 ，铜离子半径0 7 2 ，镍离子的 半径为0 6 9 ，是依次减小。 【c u ( c 2 h 6 n s ) 2 】2 h 2 0 的配体中相邻的c - n 间的键长在0 1 3 1 6 - 0 1 3 5 7 n m 范围， 平均为0 1 3 3 7 n m ； n i ( c 2 h 6 n s ) 2 2 h 2 0 的配体中双胍部分相邻的c - n 间的键长在 1 7 双胍酉己合物的合成与表征 o 13 1 1 01 3 4 9 n m 范围； p d ( c 2 h e , n s ) 2 2 h 2 0 的配体中相邻的c - n 间的键长在 0 1 3 0 5 0 1 3 5 7 n m 范围，平均为o 1 3 3 2 n m 。都是处于c n ( o 1 4 7 4 n m ) 和c = n ( o 1 2 6 5 n m ) 之间，说明c n 键存在部分离域化。 晶体中都存在着大量的氢键( 图5 、7 、9 ) 。最短的o h n 键键长为0 2 9 7 2 n m ， 最短的n h o 键键长为0 , 2 9 6 7 n m ，最短的n _ 一h n 键键长为0 3 1 0 6 n r n 。溶剂 水分子和配体间的氢键巩固了晶体的三维空间结构。 4 3 结论 本文中所涉及的三种双胍配合物，都是和过渡金属离子配合而成的，金属与配 体都是1 ：2 ，结构非常相似。得到的均是平面型结构，所得的晶体都是正交晶系的 p b c a 空间群。三种化合物，其两个中心c 与桥基n 的夹角都在1 2 0 。附近，分别是 1 2 1 3 ( 3 ) 。、1 1 9 9 ( 2 ) 。和1 2 2 3 ( 4 ) 。 双胍类化合物具有广泛的药物学性质，但对双胍多种生物学效应的分子机理和 化学基础知之甚少，至今还不清楚其生物体内的作用靶分子。最近研究显示，金属 离子与双胍配合后能有效地提高双胍化合物对组织蛋白酶b 的抑制作用。不同金属 离子与双胍的配合物其药物活性还有待于我们进一步的研究。 图4 c u ( c 2 h 6 n 5 ) 2 2 h 2 0 的分子结构图 1 8 双胍配合物的合成与表征 图5 c u ( c 2 h 6 n 5 ) 2 2 h 2 0 的晶胞堆积图 勰“ 图6 n i ( c 2 h 6 n s ) 2 。2 h 2 0 的分子结构图 1 9 双胍配合物的合成与表征 图7 n i ( c 2 h 6 n s ) 2 2 h 2 0 的晶胞堆积图 图8 p d ( c 2 h 6 n s ) 2 2 h 2 0 的分子结构图 双胍配合物的合成与袁征 图9 p d ( c 2 h 6 n 5 ) 2 】2 h 2 0 的晶胞堆积图 5 总结与下阶段任务 5 1 总结 双胍可与一些不饱和d 电子金属离子( 如c u 2 + 、n i 2 + 和p d 2 + ) 形成配合物，大多 数络合物带有一定的颜色，特别是铜与双胍的配合物具有特征的红色，可利用这一 特征现象定性分析和分离提纯双胍。本文中共合成了3 种双齿配合物的晶体 ( c u ( c z h 6 n 5 ) 2 。2 h 2 0 、i n i ( c 2 h 6 n 5 ) 2 2 h 2 0 ： ! p d ( c 2 h 6 n s ) 2 。2 h 2 0 ) ，并对它们的结 构性质进行了表征。通过对晶体结构的分析，发现了双胍配合物中存在m h c 形式 的弱相互作用；在这三个双胍配合物中，配合位点都在两个端基n 上：并且配合物 的结构及其相似，形成了螯合环，晶体结构平面性很好；双胍的金属配合物都难溶 于水，在空气中能稳定存在。双胍配合物的晶体测试工作总结于表6 。 5 2 下阶段任务 合成不同的三齿、四齿等双胍类配体和各种金属的配合物，并对其结构进行表 征。进一步研究其抗糖尿病、抗菌等生物学效应，探讨金属离子对双胍类药物的生 2 l 双胍配合物的合成与表征 物学效应的影响。 表6 双胍配合物晶体测试总结及数据 空间 晶体化学式晶体颜色晶系 z 晶胞参数 点群 a = 7 1 3 3 ( 3 ) a c u ( c 2 h 6 n s ) 2 2 h 2 0 玫瑰红色正交 p b c a4 b = 2 2 5 3 6 ( 8 ) a c 一7 0 5 6 ( 3 ) a a = 6 9 6 4 ( 5 ) a i n i ( c 2 h 6 n s ) 2 2 h 2 0 黄色正交 p b c a4 b = 7 1 3 9 ( 5 ) a c = 2 2 1 9 3 ( 1 5 ) a a = 7 1 4 5 0 ( 1 2 ) a p d ( c 2 h 6 n s ) 2 】2 h 2 0 无色正交 p b c a4 b = 2 2 6 6 3 ( 4 ) a c = 6 9 5 3 2 ( 11 、a 参考文献 杨频，高飞生物无机化学原理第一版北京：科学出版社，2 0 0 2 f 2 】杨频我国生物无机化学的发展化学通报1 9 9 9 ，1 2 ：1 - 1 0 3 胡道道生物无机化学漫谈中学化学教学参考2 0 0 1 ，6 ：1 4 1 6 4 z a n e t t i ，s ，f i o r i ，p l ，p i n n a ，a ，u s a i ，s ，c a r t a ，f a n df a d d a ，g ，a n t i m i c r o b i a l a g e n t sa n dc h e m o t h e r a p y ，1 9 9 5 ，3 9 ( 7 ) ：1 5 9 6 - 1 5 9 8 5 m i t c h e l l ，ba ，b r o w n ，m ha n ds k u r r a y ，ra ，a n t i m i c r o b i a la g e n t sa n d c h e m o t h e r a p y ，1 9 9 8 ，2 2 1 2 2 6 6 f u u r s t e d ，k ，h j o r t ，a a n dk n u d s e n ，l ，j o u r n a lo f a n t i m i c r o b i a lc h e m p o t h e r a p y ， 1 9 9 7 ，4 0 ：2 2 1 - 2 2 6 7 中国药典，1 9 9 5 ，二部，5 5 5 【8 】s t i f l a ，b j ，w o r o n o f f , k ，w i e m s p e r g e r ，n ，b i o c h e m p h a n n ，19 9 8 ，5 5 ( 4 ) ：5 3 3 - 5 3 6 双胍配合物的合成与表征 9 l u p i ，r ，d e l ，g s ，t e l l i n i ，c ，g i a n n a r e l l i ，r ，c o p p e l l i ，a ，l o r e n z e r i ，m ， c a r m e l l i n i ，m ，m o s c a ，f ，n a v a l e s i ，r ，m a r c h e t t i ，p ，e u r j p h a r m ，19 9 9 ，3 6 4 ( 2 ) ： 2 0 5 - 2 0 9 ， 10 e d s t e i n ，m d ，b a h r ，s ，k o t e c k a ，b ，s h a n k s ，g d a n dr i e c k a n a n n ，k h ， a n t i m i c r o b a g e n t sc h e m o t h e r ，1 9 9 7 ，4 1 ( 1 0 ) ：2 3 0 0 - 2 3 0 1 11 s r i v a s t a v a ，i k a n dv a i d y a ，a b ，a n t i m i c r o b a g e n t sc h e m o t h e r ，19 9 9 ，4 3 ( 6 ) ： 1 3 3 4 一1 3 3 9 1 2 】c u r d ，f h s a n dr o s e ，f l ，j c h e m ，s o c ，1 9 4 6 ，7 2 9 1 3 】v a l l u r i ，s ，f l e m i n g ，t p ，l a y c o c k ，k a ，t a r l e ，i s ，g o l d b e r g ，m ，a ， g a r c i a - f e r r e r ，f j ，e s s a r y ，l r ，p e p o s e ，j s ，c o r n e a ，19 9 7 ，16 ( 5 ) ：5 5 6 5 5 9 1 4 g e n t ，j f ，e ta 1 ，c h e ms e n s e s ，2 0 0 2 ，2 7 ( 1 ) ：7 3 8 0 1 5 】t a t s u ot a s h i r o ，t ，m a c r o m 0 1 m a t e r e n g ，2 0 0 1 ，2 8 6 ：6 3 8 7 1 6 】b r o x t o n ，p ，w o o d c o c k ，p m ，g i l b e r t ，e ，j a p p l b a c t e r i 0 1 ，1 9 8 3 ，5 4 ：3 4 5 i7 】i k e d a ，t ，t a z u k e ，s ，m a k r o m o lc h e m r a p i dc o m m u n ，1 9 8 3 ，4 ：4 5 9 1 8 i k e d a ，i ，t a z u k e ，s ，s u z u k i ，y = ，m a k r o m 0 1 c h e m ，1 9 8 4 ，1 8 5 ：8 6 9 【1 9 i k e d a ，t ，y a m a g u c h i ，h ，t a z u k e ，s ，a n t i m i c r o b a g e n t sc h e m o t h e r ，1 9 8 4 ，2 6 ：1 3 9 2 0 ( a ) c u r d ，fh s ，c r o w t h e r , a f ，r i c h a r d s o n ，d n ，a n dr o s e ，f l ，j c h e m s o c ， 19 4 8 ，16 3 6 ；( b ) c u r d ，f h s ，d a v e y , d g ，a n dr i c h a r d s o n ，d n ：j c h e m s o c ， 1 9 4 9 ，1 7 3 2 ；( c ) c u r d ，f h ，s ，h e n d r y , j a ，b r i t w e l l ，s ，a n dr o s e ，f l ，j c h e m s o c ，1 9 4 8 ，1 6 4 5 ；( d ) c u r d ，fh s ，h e n d r y , j a ，k e m l y , t s ，m u r r y , a g ，a n d r o s e ，fl ，j c h e m s o c ，1 9 4 8 ，1 6 3 0 21 r e p o r to f t h ea dh o cc o m m i t t e eo nh e a l t hr e s e a r c hr e l a t i n gt of u t u r ei n t e r v e n t i o n o p t i o n s i n v e s t i n gi nh e a l t hr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n t w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n ： g e n e v a ，19 9 6 【2 2 w o r l dh e a t hr e p o r t1 9 9 9 ，w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n ：g e n e v a ，s w i t z e r l a n d1 9 9 9 2 3 j e n s e n ，n p ，a g e r , a l ，b l i s s ，r a ，c a n f i e l d ，c j ，k o t e c k a ，b m ，r i e c k m a n n ，k h ，t e r p i n s k i ，j a n dj a c o b u s ，d p ，j m e d c h e m ，2 0 0 1 ，4 4 ，3 9 2 5 3 9 3 1 2 4 】s c h w a r zk ，m e n zw c h r o m i u m ( i i i ) a n dg l u c o s et o l e r a n c ef a c t o r a r c hb i o c h e m 2 3 双肌目l 合物的合成与表征 - _ 一 b i o p h y s ，1 9 5 9 ，8 5 ( 1 ) ：2 9 2 2 5 】h a n ，y ：w u ，s 一z ：w a n g ，q 一j - c h i n n e wd r u g sj 2 0 0 0 ，9 ( 7 ) ，4 4 3 ( i nc h i n e s e ) ( 韩莹，屠树滋，王秋娟，中国新药杂志，2 0 0 0 ，9 ( 7 ) ，4 4 3 ) 【2 6 王敬先，康晨霞降血糖新药：赫酸二甲双胍中国药理学通报，1 9 9 6 ，1 2 ( 4 ) ：3 3 4 2 7 l e e aj m e t f o r m i ni n n o n i n s l i n d e p e n d e n t d i a b e t e sm e l l i t u s p h a r m a c o t h e r a p y , 1 9 9 6 ，1 6 ( 3 ) ：3 2 5 2 8 国家基本药物领导小组，国家基本药物，6 0 2 2 9 中华人民共和国药典，2 0 0 0 ，北京，化学工业出版2 3 9 3 0 b a i l e yc j ，t u r n e rr c m e t f o r m i n ne n g ljm e d ，1 9 9 6 ，3 3 4 ( 9 ) ：5 7 4 9 3 】 s t u m v o l lm ，n 蛔b a nn ，p e r r i e l oge ta 1 m e t a b o l i ce f f e c t so fm e f f o r m i ni n n o n i n s u l i n 。d e p e n d e n td i a b e t e sm e l l i t u sne n g ljm e d ，1 9 9 5 ，3 3 3 ：5 5 0 5 5 4 3 2 j a c k s o nr a ，h a w am i ，j a s p a nj b ，e ta 1 m e c h a n i s mo fm e t f o r m i na c t i o ni n n o n i n s u l i n d e p e n d e n td i a b e t e s d i a b e t e s ，1 9 8 7 ，3 6 ：6 3 2 6 4 0 3 3 r e a v eg m b a n t i n gl e c t u r e1 9 8 8r o l e o fi n s u l i nr e s i s t a n c ei nh u m a nd i s e a s e d i a b e t e s ，1 9 8 8 。3 7 ：1 5 9 5 - 1 6 0 7 3 4 h a n l e ya j ，w i l l i a m sk ，s t t e r nm p , e ta 1 h o m e o s t a s i sm o d e la s s e s s m e n t0 f i n s u l i nr e s i s t a n c ei nr e l a t i o nt ot h ei n c i d e n c eo fc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e ：t h e s a n a n t o n i oh e a r ts t u d y d i a b e t e sc a r e ，2 0 0 2 ，2 5 ：1 1 7 7 1 1 8 4 3 5 s t j t hb j ，w o r o n o f f k ，w i e r n s p e r g e rn s t i m u l a t i o no f t h ei n t r a c e l l u l a rd o r t i o no f t h e h u m a ni n s u l i n r e c e p t o rb y t h e a n t i d i a b e t i c d r u gm e t f o r m i n b i o c h em p h a n n a e a l ，1 9 9 8 ，5 5 ：5 3 3 【3 6 s t e f a n o v i cv a n t i cs ，m i t i c - z l a t k o v i cm e ta 1 r e v e r s a lo fi n c r e a s e dl y m p h o c y t e p c _ 1 a c t i v i t yi np a t i e n t sw i t ht y p e 2d i a b e t e st r e a t e dw i t hm e t f o r m i n d i a b e t e s m e t a br e sr e v , 19 9 9 ，1 5 ：4 0 0 【3 7 c u s ik ，d e f f o n z or a m e t f o r m i n ：ar e v i m vo fi t sm e t a b o l i ce f i e c t sd i a b e t e s r e v i eu s ，1 9 9 8 ，6 ：8 9 3 8 】m e u i l l e te j ，w i e m s p e r g e rn ，m a n i a f a r n e l lb ，e ta 1 m e t f o r m i nm o d u l a t e si n s u l i n r e c e p t o rs i g n a l i n gi nn o r m a la n dc h o l e s t e r o l t r e a t e dh u m a nh e p a t o m ac e l l s ( h e p 0 2 ) 2 4 双胍配合物的合成与表征 e u rjp h a r m a c 0 1 ，1 9 9 9 ，3 7 7 ：2 4 1 3 9 s o l o m o ns s ，m i s h r as k ，c w i kc ，e ta 1 p i o g l i t a z o n ea n dm e t f o r m i nr e v e r s ei n s u l i n r e s i s t a n c ei n d u c e db yt u m o rn e c r o s i s f a c t o r - a l p h ai n l i v e rc e l l s h o r mm e t a b r e s ，1 9 9 7 ，2 9 ：3 7 9 4 0 l i nh z ，y a n gs e ，c h u c k a r e ec ，e ta 1 m e t f o r m i nr e v e r s e sf a t t yl i v e rd i s e a s ei n o b e s e ，l e p t i n - d e t i c i e n tm i c e n a tm e d ，2 0 0 0 ，6 ：9 9 8 4 1 v a l e n s ieb e h a ra ，c o h e n b o u l a k i af ，e ta 1 i nv i v ok i n e t i c so f1 2 3i o d i n e l a b e l l e d i n s u l i ni ns k e l e t a lm u s c l eo fp a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e se f f e c to fm e t f o m a i n d i a b e t e sm e t a b ，2 0 0 2 ，2 8 ：9 5 4 2 p a t a n eg ，p i r os ，r a b u a z z oa m ，e ta 1 m e t f o r m i nr e s t o r e si n s u l i ns e c r e t i o na l t e r e d b yc h r o n i ce x p o s u r et of r e ef a t t ya c i d so rh i g hg l u c o s e ：ad i r e c tm e t f o r m i ne f f e c to n p a n c r e a t i cb e t a - c e l l s d i a b e t e s ，2 0 0 0 ，4 9 ：7 3 5 4 3 l u p ir ，d e lg u e r r