（有机化学专业论文）稳定膦ylide在水相中的wittig反应.pdf

浙江 人学硕士学位论文 摘要 本论文分为三个部分：一为文献综述，二为水相中的w i t t i g 反应，三为头孢 侧链和氢氟头孢的合成。 第一章文献综述简单介绍t y l i d e 。介绍t w i t t i g 反应的体系，反应机理，立 体化学以及w m i g 反应方法的发展应用。特别是对相转移催化和水相 w i t t i g ) 反 应作了全面的总结。 第二章水相中的w i t t i g 反应主要是稳定膦y l i d e 和苯甲醛及取代苯甲醛、糠醛 和脂肪醛在水相中的w i t t i g 反应作了初步探索。考察水相中反应的条件、反应时 间、反应产率、和立体化学，以及盐( l i c l ) 对水相w i t t i g 反应的影响。后部分 则对比了水相和有机相中的w i t t i g 反应情况的差异。得出水相中的w i t t i g 反应比 有机相中更高的活性，较好的立体选择性，却是无污染，无毒害，操作更简便的 一种新方法。还有在水相中尝试用“一锅法”和用半稳定膦y l i d e 进行w i t t i g 反应。 都得到了令人满意的实验结果。 第三章头孢侧链和氧氟头孢的合成则是头孢菌素简介和化合物2 - 氨基一4 - 噻 唑一2 甲基氨基乙酸乙酯和氧氟头孢f l o m o x e f f l c j 合成。并对反应条件进行了改进优 化。 i i 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o ni sc o n s i s t e do ft h r e ec h a p t e r s t h ef i r s tc h a p t e rr e v i e w st h ew i t t i g r e a c t i o n s t h es e c o n dc h a p t e rf o c u s e so nt h ew i t t i gr e a c t i o no f t h es t a b l ep h o s p h o r o u s y l i d e sw i t ha l d e h y d e si nw a t e r i nt h et h i r dc h a p t e r , as i d ec h a i no fc e f s ( c 3 ) w a s s y n t h e s i z e da n d s e v e r a ls t e p se x p e r i m e n t so f s y n t h e s i st ot h ef l o m o x e f w a sd o n e i n c h a p t e ro n e ，w e i n t r o d u c e d y l i d e s i nb r i e fa n dr e v i e w e dt h em e t h o d s 、 m e c h a n i s m sa n ds t e r e o c h e m i s t r yo ft h ew i t t i gr e a c t i o n i np a r t i c u l a r , t o t a lo v e r v i e w o f t h ew i t t i gr e a c t i o nw i t hp t ca n di nw a t e rh a db e e nd o n e i nc h a p t e rt w o t h ew i t t i gr e a c t i o no fa l d e h y d e sw i t hs t a b i l i z e dp h o s p h i n ey l i d e si n w a t e rw a si n v e s t i g a t e d ，l o u s i n go nt h er e a c t i o nc o n d i t i o n 、t i m e 、y i e l da n d s t e r e o s e l e c t i v i t y i na d d i t i o n ，t h e i n f l u e n c eo ft h el i c li na q u e o u sw i t t i gr e a c t i o na n d d i f f e r e n c eo ft h ew i t t i gr e a c t i o ni na q u aa n do r g a n i cs o l v e n tw e r er e s e a r c h e da n d d i c u s s e d a sa n e w 、g r e e n a n d s i m p l ew a y o f w i t t i gr e a c t i o n ，n l o r ew o r k s h a db e e n d o n e s u c ha s “o n ep o t ”w i t t i gr e a c t i o ni nw a t e r nw a sf o u n dt h a tt h ew i t t i gr e a c t i o n i nw a t e rh a v er e m a r k a b l ea d v a n t a g e si nm i l dc o n d i t i o n ，g o o dr e a c t i v i t y , s i m p l e o p e r a t i o n a n d g o o dy i e l d t h u s ，e x p a n dt h em e t h o do f w i t t i g r e a c t i o n i n c h a p t e rt h r e e ，a s i d ec h a i no fc e f sw a s s y n t h e s i z e d a n ds e v e r a l s t e p s e x p e r i m e n t so fs y n t h e s i st ot h ef l o m o x e fw e r ed o n e ，a n ds o m es y t h e t i cp r o c e s s e s w e r e o p t i m i z e d i l i 浙江大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 ：y l i d e 简介 y l i d e ( 叶立德) ，或称内鲦盐，是捂含有结构为豇辱的一类化合物，杂 原子x ，可以是n 、p 、a s 、b i 、s 、s e 、t e 等，其中以膦叶立德研究得最多， 其它如硫叶立德与胂叶立德也有较广泛的研究，尤其近年来发展很快。早在1 8 9 4 年m i c h a e l i s 和g i m b o m 川就制得了第一个叶立德p h 3 p = c h c o o c 2 h 5 ，但是叶立 德化学的深入研究和广泛的应用于有机合成还是在这6 0 年以后即1 9 5 3 年才开始 的，w i t t i g 和g e i s s l e r l 2 1 用p h 3 p = c h 2 与二苯甲酮反应生成1 ，1 - - - 苯l 烯的事实 标志着w i t t i g 反应的诞生。自此以后，叶立德化学才真正成为被人们重视的一个 领域。 叶立德能有效地提供在有机合成中常常需要的亲核中心，即亲核碳原子。由 于p 、s 、a s 等杂原子的3 d 轨道能稳定相邻的碳负离子，并且这些杂原子的电 负性都比碳低，它们和电负性较大的氧、卤素结合时，键能较大，而与电负性较 小的碳元素结合时键能较小；因而，碳一磷、碳一硫、碳一砷等键容易被氧一磷、 氧一硫、氧一砷键所取代，这就是叶立德在有机合成中应用很广的重要理论依据。 各类叶立德不仅在合成有机化学中占有很重要的地位，在理论上也提出了许多有 意义的课题。 1 2 w i t t i g 反应： 1 2 1w i t t i g 反应简介： w i t t i g 反应是由y t i d e 与羰基化合物缩合生成烯烃的反应，是有机化学中最 重要和最有用的反应之一。 r 3 p = c r l r 2 + r 3 r 4 c = o r 1 r 2 c = c r 3 r 4 r 3 p = o 其中r 为芳基、烷基、环烷基、杂环基，但以r 为苯基的研究最普遍；此 外三个r 也可以不相同；r 1 ，r 2 ，r 3 ，r 4 可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基， 以及带有各种官能团的烃基和芳基。1 9 5 3 年w i t t i g 和g e i s s i e r t 列将溴化甲基三苯 鳞在碱( 苯基锂) 的作用下与二苯酮生成l ，l 一二苯乙烯的反应标志着w i t t i g 反 应的诞生。 p h o 里坐，p h 3 p ：c h 2 坚旦+ p h 2 c ：c h 2 + p h 3 p ：o 。et20 8 4 浙江大学硕士学位论文 w i t t i g 反应的特点是反应产物烯的双键位置就是羰基化合物中羰基所在的 部位，即使在能量不利的情况下也是如此，因而在生成物里无其它区域异构体， 产物纯净。正是由于这种不同于其他制备烯类方法( 如卤烷去氢卤，醇脱水以及 醋酸酯或季铵碱的热解) 的显著优点，该反应被广泛地应用于有机合成，可以毫 不夸张地说，几乎所有重要的含双键的化合物都曾用此反应合成过，尤其是某些 天然产物，如不饱和脂肪酸、前列腺素、维生素以及昆虫信息素等，其中维生素 a 的w i t t i g 反应合成法已应用于工业生产卜“。 1 2 2w i t t i g 反应的立体化学和反应机理： ( 一) ：w i t t i g 反应的立体化学 w i t t i g 反应之所以在有机合成中占有很重要的地位，除能准确地引入双键 外，立体化学性质是很重要的原因，愈来愈多的事实说明，不同结构的叶立德在 不同的反应条件下可以选择性地生成以某一种几何异构体为主的产物。由于多数 天然产物的生理活性与其几何构型密切相关，用合成的方法得到天然产物比其他 方法更为优越，因而该反应在天然产物合成中的重要作用就更加一目了然。 5 0 年代初w i t t i g 等人由于某些半稳定膦叶立德的w i t t i g 反应产生顺、反式 异构体各半的混合物8 1 而认为该反应缺乏立体选择性。后来一系列的研究发现某 些叶立德在一定条件下有很好的选择性。b e r g e l s o n 和s h e m y a k i n 报道了顺式选 择性的合成p 1 ，s c h l o s s e r 2 4 1 等作了很多立体化学方面的工作，揭示了在不同条件 下的高度立体选择性的w i t t i g 反应。7 0 年代后期至今，许多化学家对研究立体 化学与该反应机理的关系有浓厚兴趣。下面以三类不同的叶立德分别介绍其立体 化学的一般规律。 稳定的叶立德在w i t t i g 反应中的立体化学 稳定的叶立德的w i t t i g 反应具有e 一选择性，即产物烯类反式异构体占优势。 反式选择性的大小又与下列因素有关： a 、结构因素 三烷基叶立德比三苯基叶立德在反应中的e 选择性大。不仅如此，烷基取 代了磷原子上的苯基还会使反应物产率增加1 0 1 。磷原予的。一位有取代基者，e 一 浙江大学硕+ 学位论文 选择性降低。此外，芳环邻位上有取代基的叶立德较无取代基的e 一选择性大， 这种影响对苯甲醛参加的反应尤为明显。 b 、介质的影响 在稳定的叶立德的w i t t i g 反应中，质子溶剂以及锂盐的存在都有利于z 式 异构体的生成。稳定的叶立德虽然反应性差，但在加压情况下反应可顺利进行， 甚至与酮也能发生反应【1 2 1 。 活泼的叶立德在w i t t i g 反应中的立体化学 活泼的叶立德的w i t t i g 反应具有z 一选择性，其选择性与溶剂的性质以及锂 盐等因素有关，在某些特殊情况下，也具有e 选择性。 a 、介质的影响 在极性大的非质子溶剂中，不管有无锂盐，产物中的顺式异构体占绝对优势。 在非极性溶剂中，虽然仍是以z 一式为主，但锂盐的存在使得e 式的比例明显增 大。因此，在用非极性溶剂作介质制各顺式烯烃时，一定要使得溶剂中尽可能没 有锂盐。 b 、结构因素的影响 羰基组分和叶立德的结构在一定条件下对产物的立体化学性质也有明显的 影响。在下式反应中，当r 为甲基、乙基或丙基，r 1 为直链烷基时，反应在无 p h ，p = h r + r l c h o r c h = c h r l + p h 3 p = 0 盐溶液中，产物的z 一式超过9 0 ，然而当醛中的d 碳上有支链时，即使是在有 盐条件下，产物中的z 式也占绝对优势。若为a ，b 不饱和醛或芳醛，则z 一选 择性明显下降。在与酮的反应中，若为烷芳酮，z 一式仍为主要产物，若为不对称 脂肪酮，则z 式下降。 c 、具有e 一选择性的活泼叶立德的反应条件 1 w i t t i g s c h l o s s e r 反应 用烃基锂作碱，鳞盐和羰基化合物反应后，再加一摩尔烃基锂，这样得到的 烯烃以e 式为主，此即w i t t i g s c h l o s s e r 反应。 2 若将三苯基叶立德换为三乙基叶立德，则产物以反式为主。 3 带氧的叶立德与苯甲醛在有盐条件下的反应产物，e 式占优势，其e 一式 - 3 - 浙江大学硕士学位论文 的含量与磷氧之间的距离有关。 半稳定的叶立德在w i t t i g 反应中的立体化学 半稳定的叶立德，若为三苯基型者，在一般情况下， 据结构的不同又可分为三类。 a 、烯丙基型叶立德( p h 3 p = c h - - c r = c r 。r 2 ) 烯丙基型叶立德的w i t t i g 反应，不管有无锂盐存在， l 到1 ：2 之间，即使用w i t t i g - s c h l o s s e r 法亦如此。 b 、苄基型叶立德( p h 3 p = c h a r ) 立体选择性都不好。根 产物的z e 比都在1 这类叶立德的立体化学性质主要取决于叶立德分子中的两个部分，溶剂和羰 基组分影响不明显。 1 苄基芳环上的取代基 吸电子取代基降低叶立德的亲核性，反式产物为主；推电子取代基则相反， 顺式产物成分增加。 2 磷原子所连基团的性质 磷原子上的基团若为邻位取代苯基，产物中以z 式为主，且其含量随邻位 取代基的个数增多而增加。当苯基逐渐被烷基所取代，e 式比例亦逐渐增大，全 部被取代，e 一式占9 0 以上。当苯基为杂环基所代替，其立体化学的性质与取代 基的位置有关 1 3 】。 3 反应介质 苄基叶立德的w i t t i g 反应产生的顺、反- 式比例受介质的影响不大。e 一式产 物往往占优势，在质子溶剂或极性溶剂中z 式有所增加。 c 、炔丙基型叶立德p h 3 p 2 c h c 三c h 这类叶立德在w i t t i g 反应中的立体化学研究得较少，因为它本身的异构化反 应比与醛的缩合反应更容易发生些【1 4 l 。 1 2 3w i t t i g 反应机理： w i t t i g 反应的立体化学规律已在很大程度上用于有机合成，但是这些立体化 学事实的解释，则必然是要诉诸于反应本身的机理。常用来研究w i t t i g 反应机理 浙江大学顿士学位论文 的实验方法有以下几种：一是利用n m r 直接测定反应过程中有哪些中间体生成， 它在什么情况下稳定等等，这是一个很直接的手段。二是利用直接加h b r 于反 应混合物或用间接的方法制得相应的1 3 羟基鳞盐，然后再将此盐去质子，研究 其性质。还有一种是交叉反应法，在叶立德与第一种醛未生成烯之前，再加入第 二种醛，反应产物中若只出现第一种醛的反应产物，则说明未发生交叉反应。若 有两种醛的反应产物，则说明发生了交叉反应。动力学测定是一种重要的手段， 但由于某些w i t t i g 反应太快，因而受到一定的限制。 ( 一) ：w i t t i g 反应的中间体 1 , 2 一氧化磷杂环丁烷( 1 , 2 o x a p h o s h e t a n e ) ，简称氧磷四环，和内鳞盐 ( b e t m n e ) 都可能是w i r i g 反应的中间体。 r 3 p = c h r l + r 2 c h o i r 3 p o ll + r ，八r 。 r r 2r 2 + ( b e t a i n e ) h r i c h = c h r 2 。 r 3 p = o 】，2 一o x a p h o s p h e t a n e 6 0 年代，大多数人认为鳞盐是中间体，这也是w i t t i g 早期提出的机理。到 7 0 年代该机理一般都以两步来表示：第一步是膦叶立德对羰基化合物的进攻生 成内鳞盐：第二步是内鳞盐的不可逆分解生成烯和氧膦。氧磷四环则被大多数人 认为是烯与内鳞盐之间的过渡态而非中间体。认为内鳞盐是中间体的实验依据 是：( 1 ) 卤化锂与内鳞盐在反应过程中生成稳定的加成物：( 2 ) 在低温下，内鳞 赫可用加酸的方法生成0 一羟基鳞盐而被捕获；( 3 ) 锂盐效应对烯烃立体化学的 显著影响。但是到了1 9 7 3 年e v e d e j s 首次报道了用1 3 p n m r 测到了不稳定叶立 德在低温下的w i t t i g 反应中间体，氧磷四环【1 鄂，并且未发现内鳞盐的任何证据， 这个现象对浚反应机理的推测起到了里程碑的作用。 浙江大学硕士学位论文 c h 3 c h = p p h 3 + ( 二) ：w i t t i g 反应的机理 活泼叶立德的w i t t i g 反应生成以热力学上不稳定的顺一烯烃占优势，这一事 实特别引起了人们的兴趣。近十多年来提出的各种机理的共同点是都承认在反应 过程中需经过氧磷四环这一步骤，但是它是直接由醛和叶立德生成的还是先经过 内鳞盐或其它形式再生成的? 各家具有特色。 a 、s c h l o s s e r 的工作 s c h l o s s e r 等认为w i t t i g 反应必须首先通过形成内鳞盐，后者与反应物保持着 平衡关系，然后通过形成四元杂环，最后分解成不同的烯类。 p h 3 肚c 龆 扛 毋i 3 r 1 扯c h hr c ，| | ( e ) r ，c h b 、b e s t m a n n 提出的机理 b e s t m a n n 认为叶立德与醛加成首先形成四元杂环1 ，经假旋后生成2 ，p c 键经断裂生成b e t a i n e3 ，3 式中的r 1 ，r 2 决定该b e t a i n e 存在的时间与最后产物 5 与6 的立体化学。 。i o c h 2 c 0 2 e 蚺 一 h 3 & _ 焉i i 一广一c h c 。2 日+ 广一 e r 1r 1r 1 在有机相和两相中的w i t t i g 反应中是不曾出现过的，微波在反应中究竟起到了什 么作用促使了重排现象的出现，至今还不是很清楚。并且低沸点的醛酮在微波下， 浙江大学硕n 学位论文 由于挥发不易反应进行，有些根本得不到产物。 ( 四) ：水相中的w i t f i g 反应 水作溶剂的有机反应 水虽然在有机合成中不受欢迎，有许多的反应可能就因为痕量的水份就会失 败。所以水可以作为有机反应中的一种奇特溶剂，以前一直没有引起人们的关注。 近几十年来，化学工作者开始发现用水作溶剂的有机反应的可能性，而且还常常 得到令人惊讶、出乎意料的结果。二十世纪八十年代初，b r e s l o w l 4 2 - 4 4 和g r i e c o 4 5 4 6 的实验室研究发现，水在d i e l s - a l d e r 反应中，由于“憎水效应”大大促成了反 应的速度，和产率的提高和选择性专一化。这一发现被认为是水相有机合成的“大 爆炸”，开辟了有机合成水相反应的广阔领域 4 7 - 5 1 】。从那时起，许多经典的有机 反应开始尝试在以水为媒介的条件下进行，新的能促成水相反应的条件也不断地 出现，不断地丰富这一方法学。除了d i e l s a l d e r 反应以外，其它的如c l a i s e n 【5 2 ，5 3 j 重排、a l d o l 5 4 , 5 5 】缩合、烷基化 5 6 - 5 8 】反应、烯烃的氧化 5 9 - 6 t 1 和还原【6 2 , 6 3 反应等等 也都在含水条件下得以实现。那么水确实是一种可行的溶剂吗? 在过去的5 至 1 0 年里，水相反应具有更好的效率和更好的选择性的观念已越来越为人们所接 受。研究观察发现水相中反应的速率、产率及选择性都可相当甚至超过有机相中 的反应。近年来的一些研究成果也确实回答了前面的问题，水是一种可行的有机 反应溶剂。然而直到现在，大多有机合成所需的试剂和催化剂也只限于无水条件。 很多有机反应在我们所熟知的有机溶剂如四氢呋哺、甲苯或二氯甲烷中已有很好 地反应结果。现在为什么还要花时间来重新考察它们在水相中的反应呢? 道理很 简单，因为用水作溶剂来代替那些非天然的溶剂有许多的优点。最明显的几个是： ( 1 ) 经济。可能找不到比水更便宜的溶剂了；( 2 ) 安全。大多现今实验室所用的溶 剂都具有易燃、易爆及毒害等不安全因素：( 3 ) 无污染。化工厂的主要问题就是 污染，随着外界越来越大的环保压力，开发新的无污染溶剂显得十分的重要。以 上讲的这几个优点都未涉及反应本身的效率问题，实际上，在水中反应，就算产 率有稍微的降低，一个反应的选择性如果提高的话，最终还是提高了收率，减少 了浪费。水作为有机合成溶剂的好处确实存在：第一，实验操作得以简化。有机 产物和水溶性的可回收的催化剂及反应试剂可用两相分离；第二，水溶性的化合 浙江人学坝上学位论文 物可以直接用其原本的形态投入反应，而不需制成其衍生物，免去了复杂的保护 一脱保护操作。水既然有如此多的好处，当然没理由拒之于有机合成反应之外。 这样，将水相引入到有机反应中来也就顺理成章了。现在要解决的问题是大多有 机物在水中溶解性不好，分子也就不能充分接触，反应如何继续呢? 大多有机反应都在有机溶剂中反应很好。有机溶剂提供了一个很好的反应媒 介，在这里，反应物充分溶解，分子广泛接触。一般来说，一个好的反应溶剂应 该可溶众多的反应物且不参与有机反应，此外在产物的分离上能轻易的除去。根 据反应物的性质，化学工作者往往会选择一种符合上述标准的溶剂。从这点看， 也能理解为何水作为有机反应溶剂会受到那么多的限制。事实上，选择水作有机 反应溶剂的最大障碍就是反应物在水中极低的溶解度。另外，有机合成工作者习 惯于制备反应物的衍生物来进行有机相合成反应的保护与脱保护。这里，可以引 用l i n d s t r o m 删的观点来解释溶解度对反应的影响：大多有机物在水中的溶解度 不好，致使人们相信水相中的有机反应将得不到好的收率，然而正是因为它们溶 解度的不好，使得少量溶解的有机物分子在水相中形成了分子与分子间强大的势 能，水提高了溶质在溶剂中的热力学活性系数。可以想象，一个饱和的反应溶液 当然比一个稀溶液的反应活性高。而水就可以看作是有机物极易达到饱和的一种 溶剂，正是由于这种“憎水效应”使有机反应拥有足够的能量继续进行。随着反 应的进行，化学平衡向正方向移动，又促使反应物不断溶解，从而使得反应得以 继续。同时，加入某些金属盐在水中可以改变水的离子积，减少有机物在水中的 溶解度，增进了“憎水效应”，更加促进了反应的进行。 以甲醛为原料的水相w i t t i g 反应 我们已知道，相转移催化( p t c ) 的w i t t i g 反应已将水相体系引入到了这类 反应中来，但是p t c 反应始终是以两相为前提条件的，常用的有机溶剂也是以 二氧六环或二氯甲烷为首选，一般还要辅以必要的催化剂，而且二氧六环和大部 分催化剂都有毒。p t c 虽然已经可以使对水对氧敏感得w i t t i g 反应不再需要惰性 气体保护下的干燥条件进行，所用的碱也就一般的无机碱即可。但是w i t t i g 到底 能不能完全脱离有机相，而在纯水相中反应呢? 答案是肯定的，只要挑选合适的 y l i d e 和醛，w i t t i g 反应完全可以在水相中进行。在1 9 7 3 年，m b u t c h e r ， 浙江大学埘l 学位论文 r j m a t h e w s 等人在a u s t j c h e m 发表了一篇文章，他们用1 a 作为原料，在 n a 2 c 0 3 碱作用下，水相中室温搅拌3 小时生成2 a 。再与甲醛成功的在水相中进 行了w i t t i g 反应制得了3 a ( a r - n i t r o s t y r e n e s ) 。这是第一次文献报道在纯水相中 2 a h 2 p = - p h 3 c h 2 0 3 a 进行的w i t t i g 反应。文献中采用甲醛的原因：一是因为甲醛活泼，二是它不像其 他脂肪醛在碱性的条件下不会发生自身缩合。他们也曾经试过乙醛，效果远远没 有甲醛好。虽然只是一个反应，却揭开了水相中w i t t i g 反应的新开始。而后在 j c h e m e d u c 上发表的一篇文章，r b r o o s 和d t a v e m i e r 用类似的方法在水相中 用w i t t i g 反应合成了p - c a r b o x y s t y r e n e 【6 “。并指出：1 ，y l i d e 在水中存在着水解 和w i t t i g 反应的两个竞争。2 ，由于膦盐在碱的作用下生成y l i d e 的速度较慢， 而甲醛的反应活性很高，所以反应能够比较顺利的进行。 之后又有报道用上面同样的方法在水中通过w i t t i g 反应合成了v i t a m i n a 6 7 1 。似乎只有甲醛才能在水相中发生w i t t i g 反应。真的是这样的吗? 其实不然， 1 9 9 9 年，m a t t h e w g r u s s e l l 和s m a r t w a r r e n 又为水相中的w i t t i g 反应作了贡献。 以水溶性的y l i d e 为原料的水相w i t t i g 反应 m a t t h e wgr u s s e l l 和s t u a r tw a r r e n 在总结了水相中的w i t t i g 反应后，决定 用在水罩不溶的苯甲醛和其替代物作为原料在水相作w i t t i g 反应【6 8 】，而不是水 c g 宰。g 宰寸8 1 b 4 b p h i 9 弋r b r 2 b 3 b p h 5 b 梦一 2 浙江大学领士学位论文 溶性和活性很高的甲醛。他们自己制备了几个水溶性的膦盐，在芳香环上接 上羧基和羟基，上面5 个是其膦盐( 1 b 一5 b ) 。试验条件是水相用n a o h 作碱， 室温下搅拌。结果表明，羧基y l i d e 不如苯环上羟基取代的y l i d e 来的活泼，苯 环上对羟基取代不如邻羟基取代的y l i d e 来的活泼。所以才用3 b 膦盐( 因为其 生成的y l i d e 最活泼) ，和水溶性和非水溶性醛分别反应。有趣的发现，3 b 能与 ( 对氯基，对硝基，对甲氧基) 苯甲醛反应，却不能与水溶性的对羟基苯甲醛反 应。而给出的解释是在水中，那些可溶性醛在碱催化条件下发生自身缩合。 3 b p n b r 1 a q n a o h ，r t + r c h o - 2 f i l t r a t i o no re x t r a c t i o n e n t r ya l d e h y d e p r o d u c t sa n d y i e l d s ( ) i 2 - f u r a l d e h y d e ( w a t e r - i n s o l u b e ，n o n e n o l i s a b l e ) a l k e n e7 5 2 p y r i d i n e 一2 - c a r b a l d e h y d e ( w a t e r - i n s o l u b e ，n o n e n o l i s a b l e ) a l k e n e4 7 3 3 - h y d r o x y b e n z a l d e h y d e ( w a t e r - s o l u b e ，n o n e n o l i s a b l e ) n o n e 4 4 - h y d r o x y b e n z a l d e h y d e ( w a t e r - s o l u b e ，1 1 0 1 1 - e n o l i s a b l e ) n o n e 5 t e r e p h t h a l d e h y d e ( w a t e r - s o l u b e ，n o n e n o l i s a b l e ) p h o s p h i n eo x i d e 7 9 6 a q f o r m a l d e h y d e ( w a t e r - s o l u b e ，n o n e n o l i s a b l e ) p h o s p h i n eo x i d e 4 2 7 b u t y r a l d e h y d e ( w a t e r - i n s o l u b e ，e n o l i s a b l e ) p h o s p h i n e o x i d e5 4 8 i s o b u t y r a l d e h y d e ( w a t e r - i n s o l u b e ，e n o l i s a b l e ) n o n e 9 c h l o r a l ( w a t e r - s o l u b e ，e n o l i s a b l e ) n o n e 10 g l u t a r a l d e h ) 7 l e ( w a t e r - s o l u b e ，e n o l i s a b l 曲 n o n e 可见，水相中的w i t t i g 反应虽然较早的被人研究，但是应用还是非常的有限。 只限于仅有的一些醛和特别的y l i d e ，并且之前报道过的水相中的w i t t i g 反应跟 反应物的水溶性有很大的关系，这就大大限制了水相中w i t t i g 反应的应用。那么 用稳定的水不溶性的y l i d e ( 因为多数的y l i d e 并不溶于水) 和比较活泼的醛在 浙江大学碳l 学位论文 水相中能反应吗? 以水作溶剂的有机化学反应有一个基本要求，就是反应物和产 物对水都应该是稳定的，我们知道在中性的水中醛、酮和酯都是稳定的，而稳定 时立德本身就是在水相中季鳞盐与稀碱作用得到的。而且醛与稳定叶立德在有水 参与的相转移w i t t i g 反应已有很多研究。因此我们认为在水中进行醛、酮与稳定 叶立德的w i t t i g 反应是非常有可能的。 值得关注的是另外一个全新的可溶性膦盐的合成制得 6 9 】。个聚合物( p e g ) 为载体得水溶性膦盐c 1 。在强碱n a o h 的情况下，与c 2 - - c 6 五个醛都发生了 很好的反应。由于在碱性的条件下，一部分的醛发生了自身的缩合，所以影响了 一定的产率，但是尽管如此，还是取得了6 0 以上的产率。文献对比了室温到 9 0 摄氏度的温度下的反应情况。发现在9 0 * c 的时候的时候，反应的立体选择性 p o 哙 r ，p “ p p h 2 b r r d 洲。 r = n 0 2c 2 c 1 c 3 hc 4 t b uc 5 o m ec 6 c l 发生了改变，而这种现象在加大碱的浓度的情况下没有发现。这是第一例聚合物 载体的水溶性膦盐在水相中发生w i t t i g 反应的文献报道。并指出，一个可以溶解 在水里的聚合物膦盐是取得良好反应结果的关键。 各种各样的水相中的w i t t i g 反应已经被人们研究，报道。对硝基苯乙烯的合 成，对甲酸苯乙烯的合成，维生素a 的合成。通过别的方法合成或者改造y l i d e ， 使之可溶于水而发生的w i t t i g 反应的报道。人们近年来对于在水相中的有机合成 反应越来越关注，而水相中的w i t t i g 反应就是一个典型的例子。在水相w i t t i g 反应的报道中，人们总是在研究可溶于水的反应原料，比如先是发现了可溶于水 的甲醛能在水相中发生w i t t i g 反应。而后来通过改造y 1 i d e ，使之成为水溶性， 发现除了跟甲醛，还能跟不溶于水的芳香醛发生w i t t i g 反应。在2 0 0 0 年j a c s 一篇文献中又报道了用机械碾磨固相合成膦y l i d e 以及首次在无溶剂的条件上发 生的w i t t i g 反应7 们。文献指出，通过机械碾磨方法由于破坏了膦化合物的晶格， 浙江大学坝一l ：学位论文 和无晶体形相的形成。在不同的固相之间通过微晶体的无机碱，发生了一个膦 盐的去质子化过程。而发生的w i t t i g 反应后的结果也和传统的w i t t i g 反应不同。 本来如果是稳定膦y l i d e 发生的w i t t i g 反应，产物是e 式占优的。而固相碾磨的 w i t t i g 反应得到的结果却是e z 摩尔比例约等于1 ，不过却是一种全新的方法。 经典的w i t t i g 反应知道现在一直被人们研究着，发展着，包括本论文稳定膦 y l i d e 在水相中的w i t t i g 反应。 浙江大学硕t 学位论文 第二章稳定膦y l i d e 在水相中的w i t t i 叠反应 2 1 ：简介 w i t t i g 反应是一种引入固定碳碳双键位置，合成烯烃重要的有机反应之。 w i r i g 反应自从5 0 年代发现以来无论在理论上还是在合成应用方面都进行了j 一 泛的研究，该反应充分显示出了其简便、有效和普遍性，其在有机合成上的应用 至今仍然显示出不可替代的作用。 w i t t i g 反应从传统的无水无氧条件下，在有机溶剂( 如t h f 、d m f 、c 6 h 6 、 c c l 4 、c h c l 3 和m e o h 等) 中进行的均相反应，到改进的w i t t i g - - h o m e r 反应， 再到p ，i 一w i t t i g 的两相反应，微波介入的w i t t i g 反应，已经有了长足的发展。 近来有少量的报道水相中的w i t t i g 反应，提供了一条绿色，新颖的反应途径。在 水相中反应，可以完全避免有机溶剂的污染和催化剂的毒性污染。水是资源丰富， 成本低廉，不会污染环境的潜在环境友好介质。水相中的有机反应具有操作简便， 安全，没有有机溶剂的易燃易暴问题等许多优点。水相中的有机反应研究已涉及 多个有机反应，包括经典和非经典有机反应，如周环反应，亲核加成和亲核取代 反应，金属参与的有机反应，l e w i s 酸和过渡金属试剂催化的有机反应，氧化和 还原反应，水相中的自由基反应等等。 最近的一些研究显示，在许多类以水为介质的有机反应中，其反应速度常数 要明显高于有机介质中有机反应的反应速度常数，因此认为虽然有机分子在水中 的溶解度较差，但是由于有机分子在水中的溶剂化较弱因而其自由能较高，反而 增加了反应活性系数。 我们对w i n i g 反应和水相中的有机反应作了分析，认为w i t t i g 反应中其稳 定y l i d e 是相应的季鳞盐与碱在水中作用得到的，对水有一定的稳定性，而半稳定 y l i d e 与相应的季鳞盐在稀的碱性水溶液中可以构成一个平衡，其y l i d e 对水也 有一定的稳定性，而醛、酮等羰基化合物也是对水稳定的、因此我们认为在水中 进行这些w i a i g 反应是非常可能的。我们的初步研究结果显示确实如此。 2 2 ：水相中的w i t t i g 反应 2 2 1 反应条件的摸索： 温度：因为我们所选用的醛和y l i d e 大都是不溶于水的有机化合物，在不加 浙江人学顿l 学位论文 热的情况下反应物很难充分混合接触，不利于反应的进行。我们选用在水溶液回 流的温度下，充分的搅拌下，取得了比较良好的反应结果，所以我们的反应温度 定为水溶液的回流温度。 溶液：我们在做一些比较困难的w i t t i g 反应时，比如醛或者y l i d e 的活性不 高的情况下，尝试的在水溶液中加入了一些l i c l 。因为在研究水相反应或者w i t t i g 经典反应时，经常地加入l i c l 以考察对有机反应的影响和立体化学的影响 3 4 , 7 1 7 2 1 。结果发现l i c l 可以缩短反应转化时间，提高转化率。所以我们接下来 的大部分反应都是在l i c l 溶液早进行的。下面是分别在水和l i c l 溶液反应的情 况对比。 表1 ：l i c i 水溶液对反应的影响 p h 3 p = c h c 0 2 c 2 h 5 十r c h o 1 石再i 三+ r c h = c h c 0 2 c 2 h 5 + p h 3 p = o a ：y i e l d 为分离后纯净产物产率；b ：e z 比例用1 h n m r 积分算得 在纯水相中，因为甲氧基苯甲醛的活性较低，它反应速度最慢，反应1 小时 它的产率只有3 5 ，而且之后反应不再进行，从t l c 板上可以清楚的看到，大 概4 0 m i n 之后，原料点还存在并且以后不再变化，因为1 2 当量的y l i d e 已经完 全水解掉了，所以得到很低的产率。而当我们用1 2 n 浓度的l i c l 水溶液代替纯 水作溶剂时，情况发生了好转。其中l i c l 参与的w i t t i g 反应，3 0 m i n 后原料点 完全消失。经过提取分离得到9 4 的产率。从上面表1 中可以看出，加入l i c l 浙江人学颂，1 ：学位论文 确实可以改善反应的时间和转化率，尤其是那些反应活性不强的醛参与的w i t t i g 反应。 表2 ：l i c l 对水相w i t f i g 反应立体化学的影响 p h 3 p = c h c o c h 3 + r c h o 1 磊五：卜r c h = c h c o c h 3 + p h 3 p = o a ：y i e l d 为分离斤纯净产物产率；b ：e z 比例用1 h n m r 积分算得 表3 ：l i c i 对水相w i t t i g 反应立体化学的影响 p h 3 p = c h c h o + r c h oh 2 q r e l a i c u i x ( 1 2 n ) r c h = c h c h o + p h 3 p = 0 a ：y i e l d 为分离后纯净产物产率；b ：e z 比例用1 h n m r 积分算得 既然加入1 2 n l i c l 有利于反应的进行，接着就加大了l i c l 的浓度，加到6 o n 的浓度。从表1 ，表2 ，表3 看出，高浓度的l i c l 溶液不仅对反应具有促进作用， 还对反应产物的e z 比例也由一定的影响。可能的原因是，l i 离子参与了w i r i g 反应中间体内鳞盐配位形成复合物，而两种构型的复合物在极性的水溶液中，有 着不同的稳定性，所以得到了与纯水相不同的立体选择性。可是到这里还有两个 问题没有解释清楚，第一个就是l i c l 为什么能促进反应进行? 第二个就是为什 么要选择l i c l ，而不是其他的盐类呢? 第一：l i c l 为什么能促进反应的进行? 原因一是在水中加入了l i c i ，由于 盐析作用，减少了有机物在水中的溶解度，而增强了“h y d r o p h o b i ce f f e c t s ”( 憎 浙江人学硼i ：学位论文 水效应) 。而所渭的h y d r o p h o b i ce f f e c t s 简单讲就是在水相中的有机反应由于 h y d r o p h o b i ce f f e c t s 而使反应活性大大提高【7 1 1 ，具体的我们将在下面一节w i t t i g 在水相中和有机相的对比中讲到。原因二是在水中加入了l i c l ，抑制了y l i d e 在 水中的水解。水相中的w i t t i g 反应是y l i d e 的水解和w i t t i g 反应的竞争。稳定 y l i d e 在水中也会发生水解。 为了确证l i c i 是一个重要作用是抑制了y l i d e 在水中的水解，在y l i d e 的水 解反应中加入了l i c l 。试验证明，加入l i c l 的水解反应比纯水是要慢。 表4 ：y l i d e 的水解时间 溶剂 水l i c l 水溶液( 1 2 n ) y l i d e 水解时间( m i n )水解时间( m i n ) p h 3 p = c h c 0 2 c 2 h 5 1 01 5 p h 3 p = c h c o c h 3 6 01 0 0 p h 3 p = c h c n l o1 5 第二：为什么要选择l i c l ，而不是其他的盐类呢? 在表l 中y l i d e 乙氧羰基 亚甲基三苯基媵跟对甲氧基苯甲醛同一个反应中，分别添加1 2 n 浓度的l i c i ， n a c i ，n a b r ，k c l 溶液反应作比较。只因为选择对甲氧基苯甲醛这个w i t t i g 反 应，是因为在纯水相中，醛的活性较低，它反应速度最慢，反应1 小时它的产率 只有3 5 ，而且之后反应不再进行，从t l c 板上可以清楚的看到，大概4 0 r a i n 之后，原料点还存在并且以后不再变化