（有机化学专业论文）喹啉24二酮类化合物的合成、生物活性及其构效关系的研究.pdf

南开大学硕士 ( 学位) 毕业论文 ab s t r a c t 4 - h y d r o x y - 2 ( 1 功- q u in o l o n e i s t h e f u n d a m e n t a l r in g s y s t e m o f a la r g e n u m b e r o f a l k a lo i d s , m a n y p h a r m a c o l o g ic a l a c t i v e d e r i v a t iv e s o f 4 - h y d r o x y - 2 ( 1 h ) - q u in o l o n e h a v e b e e n s h o w n t o b e o r a l ly a c t i v e a n d s e l e c t i v e a n t a g o n i s t s o f t h e g l y c i n e s it e o n t h e n md a r e c e p t o r , a n d a l s o s o m e c h l o r o s u b s t it u t e d 3 - n it r o s o d e r iv a t iv e s o f 4 - h y d r o x y - 2 ( 1 h ) - q u i n o lo n e a r e h i g h l y p o t e n t in th i s r e s p e c t . s o m e a z a c o m e s t r o l s w e r e f o u n d t o p o s s e s s a n t i o s t e o p o r o t i c a c t i v ity . w e p o s t u la t e d 4 - h y d r o x y - 2 ( 1 均- q u i n o l o n e a s a b i o a c t i v it e d s t r u c t u r e 勿 c o n s u l t in g a l a r g e a m o u n t o f r e f e r e n c e s . i n o r d e r t o s e a r c h f o r n e w t y p e s o f h i g h l y a c t iv e a n d l o w t o x i c p e s t ic i d e s , w e c o n s id e r e d 4 - h y d r o x y - 2 ( 1 功- q u i n o l o n e a s a l e a d c o m p o u n d a n d c o n s i d e r e d q u i n i n - 2 ,4 - d io n e s a s a p a t e n t s t r u c t u r e , d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d t h r e e s e r i e s o f 2 h - q u i n i n - 2 ,4 - d i o n e s d e r i v e s , t e s t e d t h e i r f u n g ic i d a l a n d p l a n t g r o w t h r e g u l a t e ( p g r ) a c t i v it i e s . 00 0 chnh c h n hh e t e r o c y 护c h n h r r3 r2 r = p h , c h 3 , c h , ; r = a lk y l w e in v e s t ig a t e d a g e n e r a l m e t h o d o f s y n t h e s i z i n g c o m p o u n d 1 a n d t h e i r d e r i v a t i v e s 2 - 3 , v i a a o n e - p o t c o n d e n s a t i o n r e a c t io n u n d e r m i l d c o n d it io n . t h e r e a c t i o n w as c a r r i e d o u t s m o o t h ly b y s t ir r i n g v a r i o u s d io n e s a n d t h e ir d e r i v a t i v e s a n d o rt h o c a r b o x y l i c e s t e r i n r e fl u x i n g a lc o h o l f o r s e v e r e h o u r s t o g i v e p r o d u c t s in h i g h y i e l d s . i n t h e e n v i r o n m e n t p o i n t o f t h i s v i e w , t h i s m e t h o d a l s o h a s it s m e r it s in c e n e it h e r s t a r t in g m a t e r i a l n o r s o lv e n t g o t o w as t e , w h i c h i s in a g r e e m e n t w it h t h e c u r r e n t c o n c e p t o f e c o n o m y .a n d g r e e n c h e m is t ry . w e a ls o s t u d ie d t h e d e t a i l s t r u c t u r e o f 1 a n d 2 . t h e s t r u c t u r e o f c o m p o u n d 1 i s a b n o r m a l . f i r s t l y , o n l y e - 1 e x i s t s t a b le i n s o l i d a n d b o t h e - 1 a n d z 1 a r e s t a b l e in s o l v e n t , w h i c h i s s e ld o m r e p o rt e d i n t h e s t e re o c h e m i s t r y o f c = c d o u b l e b o n d . f u rt h e r m o r e t h e s i m i l a r n mr s p e c t r u m i n f e r s t h a t t h e d r a m a t i c a l l y d e r i v e d c - n b o n d n v g h t b e a g e n e r a l f e a t u r e o f e n a m i n o k e t o s t r u c t u r e , w h ic h i s w e ll w o rt h i n v e s t ig a t e d . s o m e o f c o m p o u n d s 1 h a v e g o o d f u n g i c i d a l a c t i v it y . i n o r d e r t o o p t i m iz e t h e s t r u c t u r e o f a c t i v e c o m p o u n d s 1 t e m p l a t e , t h e s t r u c t u r e - a c t i v ity r e l a t io n s h i p o f c o m p o u n d 1 w a s s t u d i e d b y c o m p a r a t i v e o f m o l e c u la r f i e l d a n a l y s i s m e t h o d a n d s o m e m o r e a c t iv e c o m p o u n d w e r e p r e d ic t e d . s o m e o f c o m p o u n d o f 2 h a v e g o o d p la n t g r o w th r e g u la t e ( p g r ) a c t i v it y . k e y w o r d : 4 - h y d r o x y - 2 ( 1 h ) - q u i n o l o n e , 2 h- q u in in - 2 , 4 - d i o n e s , f u n g i c i d e , p la n t g r o w t h r e g u l a t e a c t iv a t o r , e / z is o m e r , c o m f a , 3 d - q s a r 南开大学硕士 ( 学位) 毕业论文 第一部分前言 创制农药大致可以分为两个阶段，即先导化合物的产生和先导化合物的优 化。 先导 化合物 ( l e a d c o m p o u n d ) 是 指通过各种方法或 者手段 确定的 具有 某种 生物活性的化合物。 先导化合物大多是指具有一定实用前景的活性分子， 它们可 能活性不强， 作用的特异性低， 药物动力学性质的不合理或毒性较大等缺点， 不 能直接药用。 但都具有新颖的化学结构及结构可变化的特点。 可通过对下一步结 构改 造或修饰， 即 先导化合物的 优化( l e a d o p t i m i z a t i o n ) ， 选出 有希望的候选化 合物。发现和选出先导化合物是新药研究阶段的关键环节。 先导化合物可以是根据化学的或物理化学的理论产生， 或是根据生物化学和 药理学原理衍化出来的结构， 也可以是天然生物活性物质， 也可以是从已知活性 的药物或化合物结构中，提取出决定生物活性有共同部分结构拼接而成。 至于对先导化合物进行优化，则前人积累的各种经验性规律是重要的借鉴。 回顾许多药物开发的历史， 可知其都有各自的必然性， 对这些背景材料加以系统 化， 总结出经验性规律， 即结构与生物活性的关系， 并利用这些构效关系加以引 申或扩展进行优化设计，是获得优良 农药行之有效的方法。 从寻找先导化合物的角度讲，药物化学从两个不同的方向正取得巨大的进 展。 一是广而博，以 组合化学为代表， 从合成的 高速度、巨 大规模上， 试图发现 新药; 二是精而准，以合理设计为主流， 依据丰富的药物作用机理信息， 利用先 进的技术手段， 比如结合计算机辅助分子设计技术， 采用比 较力场分析( c o m f a ) 进行三维定量构效关系 ( 3 d - q s a r )的研究， 提高设计分子的命中 率。为了 更 加有效地寻找适合的药物， 将两者结合起来， 在广而博的前提下， 提高合成分子 的目的性与准确性，相信能大大提高新药创制的效率。 1 . 1文献综述 1 . 1 . 1木课题组前期工作 1 9 4 9 年， b r i a n 等人从马铃薯早疫病和番茄早疫病的 茄交链抱的代谢物中 分 离出交链抱酸 ( a lt e m a rt i c a c i d , 1 ) ， 发现交链抱酸在植物发病过程中具有非常重 要的作用，它可以 延缓植物的发病，同时具有植物毒性和抗菌作用。1 9 9 7年， 李树正 等人3 6 1 对交链抱酸的杀菌和除草活性进行了定性的 研究。结果表明，交 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 链 抱酸具 有比 较好的 杀 菌和除 草活性。 组内 王有 名博士 x 通过 对交链 抱酸的 结 构 分析，以 及查阅相关文献， 推测5 , 6 一 二氢- 2 h - 毗喃， 2 , 4 一 二酮是一个比 较好的 活性 单元， 为了寻找高效低毒的 农药品种， 以 交链抱酸为先导化合物， 以5 , 6 一 二氢- 2 h - 毗喃- 2 ,4 一 二酮为母体结构， 设计合成出 一系列的2 , 4 - 毗喃二酮化合物 ( 2 ) ， 发现 此类化合物具有比较好的杀菌活性 c h - n h 人 tx n 组内 贾 强 博士 2 1也以 毗 喃 - 2 ,4 一 二 酮为 母 体结 构， 设 计 合成了 以 下的 一 系 列 苯 并毗喃二酮类化合物 ( 3 , y = s , n h ; r 1 =( 磺) 酞用 旨 脚芳香/ 杂环基、 n h r , 生物高分子; r 2 = h ， 烷基) 。 该结构化合物具有较好的杀菌活性， 多个化合物的 植物生长调节 ( p g r )活性甚至超过生长素叫噪乙酸。 3 根据王有名博士和贾强博士的工作， 我们可判断毗喃一 2 ,4 一 二酮是一个很好的 母体结构。 对这个结构进行改造， 以 他们所合成出来有活性的化合物为前导化合 物， 我们决定引 入杂原子n ， 即把毗喃二酮和苯并毗喃二酮结构改造为毗咤=酮 和哇琳二酮。 同 时毗吮=酮和喳琳二酮结构广泛存在于从植物、 微生物分离出来 的 天然产物中， 并具有广泛的生物活性和生理功能。 4 - 轻基2 - ( 1 h ) 一 毗睫酮具 有 很 好的h i v ( h u m a n i m m u n o d e fi c ie n c y v ir u s ， 人体 免 疫 缺陷 病 毒) 抑 制 活 性 3 1 4 - p a 2 - ( 1 h ) 一 哇 琳 酮 在药 物 应用中 也 具 有 相当的 活 性。 因 此， 在医 药 界2 ,4 - 毗q-ffi l 和2 ,4 唆琳二酮成为科学家们关注的热点。 1 . 1 . 2 4 - 经基2 - ( 1 h)一 毗咤酮类化合物的研究进展 4 4 3 基2 - ( 1 h ) 一 毗咤 酮 结 构 广 泛 存 在 于 天 然 产 物中， 如fl a v ip u c in e ( 4 ) 4 1 , t e n e l l in ( 5 ) 5 ,7 1 , b a s s ia n i n ( 6 ) 5 $ 1 , f u n i c u l o s i n ( 7 ) 5 .9 1 , i l i c i c o l in h ( 8 ) 5o1 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 h a r z ia n o p y r i d o n e ( 9 ) 6) 0 5 , 6 , 7 , 8 , 9 分 别 是 真 菌b e a u v e r ia b a s s ia n a ( b a ls . ) , b e a u v e r i a t e n e l l a , p e n i c u l o s i n f u n i c u l o s u m , c y l i n d roc l a d i u n i l i c o c o l a , t r ic h o d e r m a h a r z i a n u m的 代谢物6 1 ， 这些物质都具有相当的抗菌活性。这些有抗菌活性的 物 质有一个共同的特征就是都具有4 - 轻基2 - oh)一 毗淀酮的结构。 n 0 4 fl a v i p u c i n e 6 b a s s i a n i n 7 f u n i c u l o s i n o o日 8 ili c i c o l in h 9 h a r z i a n o p y r i d o n e 世 界专 利 w o 9 6 / 3 0 3 4 2 ( 1 9 9 6 ) 报 道化 合 物1 0 有 很 好的h i v 抑制 活 性。 2 0 0 0 年m a r i a t . c o c c o 等 人报道化合物1 1 有 很好的 抗肿瘤活性p i l ， 对浓度范围 从1 x 1 护 - 1 x 1 护 m的 肿 瘤 细 胞 系 列 都 有 很 好 的 抑 制 作 用。 i r 1 0 1 1 x = m o r p h o li n o , r = 2 , 6 - c l2 p h 1 . 1 .3 4 - t n 基- 2 - ( 1 h)一 哇琳酮类化合物的研究进展 4 - 轻基一 2 ( 1 h ) 一 哇琳酮是许多生物碱的最基本的 环结构 1 2 1 ， 具有1 2 结构的 许多衍生物具有很好的药理活性，如3 一 芳基一 4 - 经基一 2 oh)一 哇琳酮作为口 服的 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 有选择性的 拮杭药物， 对n m d a受体的甘氨酸位置产生作用 1 3 ,1 4 1 。另外， 化合 物1 2 一些3 - 氯 代的 和3 一 亚硝基的 衍生物 在这方面也 很有效 ( 1 5 1 。 二 氢吠喃哇 琳酮 和吠喃喳琳酮生物碱广泛地存在天然产物中，这类化合物具有广泛的生物活性 i m ， 可 作为 抗菌 剂， 抗 疟药 物， 杀 虫 剂， 抗肿 瘤药 物， 抗 利 尿剂， 抗心 律失 常 药， 镇静药物，部分还可以作为中药。1 9 8 8年日 本学者报道苯并吠喃并哇琳酮 类化合物1 3 1 7 卿哇琳酮类化合物1 4 1 8 ,1 9 1有抗骨灰疏松的活性。 n 1 2 1 3 1 4 1 . 2 4 - 轻基一 毗陡- 2 - 酮的合成方法介绍 1 . 2 . 1 以4 - 轻基一 毗喃- 2 - 酮作为原料合成4 - f 基一 毗吮- 2 - 酮的方法 以4 - 羚基一 2 ( 1 h ) 一 毗喃酮作为起始原料，可和氨水、 氨基酸、 轻胺、 杂环 胺进行反应，生成相应的毗咤酮。 j . n . c o llie 早 在1 8 9 1 年 就 报道 2 0 1 ， 用9 0 % h 7. s o ; 和 脱 氢 醋 酸内 酷反 应， 得到6 一 甲基4 - 轻基一 毗喃一 2 - 酮，该毗喃一 2 - 酮和2 8 %的n h 3 h 2 o反应得6 一 甲 基 4 - 轻基一 毗陡- 2 - 酮。 oh o n h 3 h 2 o 一-一 -匆卜 、 b h , c / h “h 6 一 甲基 4 - 轻基一 毗喃一 2 - 酮在碱的作用下可以和甘氨酸发生反应，生成相应的 毗 1定 酮 2 1 1 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 0. 8 8 n na oh h 2 n - c h 2 0 0 0 h 水浴幻热 c h 2 c o 2 h 世界专利w0 9 6 / 3 0 3 4 2 报道4 - 轻基一 毗喃一 2 - 酮在碱的作用下可以生成相应的 iiil i建 - 2 - 酮 i3 1 oh欣酬 n h , o h 妇 c i 杂环胺也可以和 4 - 轻基一 毗喃一 2 - 酮反应生成相应的 4 - 轻基一 毗睫- 2 - 酮。 a b d e l la t i f e l k ih e l 等 人 在1 9 9 9 年 报 道2 2 1 ， 用氨 基 取 代的 苯并 咪哇 和6 一 甲 基 一 4 - 轻 基一 毗喃- 2 - 酮在1 一 丁醉里回流反应可得到毗陡- 2 - 酮化合物。 o日 卿 n卜n 井 i h 3 c。 一一一， -扣卜 r n卜2 ”应 r饰 1 . 2 . 2 以双乙烯酮为原料合成4 - 经基一 毗睫- 2 - 酮的方法 以双乙烯酮为原料和各种胺反应可合成一系列的毗咤酮化合物。 两分子的 双乙 烯酮和一分子的氨水缩合可生成毗淀酮2 3 1 , 3 - 氨基丁烯酞胺和 双乙 烯酮反 应得到亚 胺结构类 似物2 4 1 ， 该化合物可水解， 得到双乙 烯酮和氨水 反应的产物。 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 双乙烯酮和脂肪胺反应可获1 位取代的2 - 毗陡酮， 不过和位阻大的脂肪胺反 应并不能 获 得相应的2 - 毗陡酮， 而是另 外的 一种 产物12 5 1 ， 反 应如下: 决 卜 - 0 2 i i十 2h 如rn nhr r -p r , t b u 同 样， 苯胺也可以 和双乙 烯酮反应得到相应的1 一 芳基2 - 毗陡酮12 6 1 十 o 不 尸x - c 刀 r 只me 、沪 x 过量的双乙烯酮在碱的存在下可以和甘氨酸进行乙酞乙酞化作用， 生成相应 iy j ii比 1 - 2 - 12 1 ,2 7 7 0 南开大学硕士 ( 学位) 毕业论文 oh o c 0 2 h c 0 2 h 1 . 2 . 3 以希夫碱或烯胺为原料合成4 - 经基一 毗吮- 2 - 酮的方法 t h o m a s k a p p e 等 人 在1 9 8 8 年 报 道 12 8 1 ， 希 夫 碱 可以 和 带 取 代 基的 丙 二 酸 二 酷 反应获得3 位有取代基的4 - 轻基一 毗睫- 2 - 酮。 酷基部分为乙 酷或2 ,4 , 6 一 三氯苯酚 酷， 反应温度为2 0 0 - 2 5 0 1c . 、n c o o护 +己 h r 0 6 o o r s l论 r = h , c h 2 p h , p h ; r 2 = p h , h , m e ; r 3 = h , p h , c o p h , c o p h r 4 = p h , c h 2 p h , n - b u t y l , e t , m e ; r 5 = c 6 h 2 c 13 , e t 1 9 9 2 年l e o n a r d o b o n s ig n o r e 等 人 报 道以 下的 反 应 【2 9 1 烯 胺 和 丙 二 酸 二 ( 2 ,4 , 6 - 三氯苯酚)酷或 c 3 0 2 反应可获得 4 - 轻基一 毗淀- 2 - 酮。烯胺和丙二酸二酷反应的 温度为1 5 0 - 1 6 0 c ， 无溶剂。 而和c 3 0 2 反应时温度为一 7 0 c ，烯胺溶于二氯甲 烷， 在搅拌下滴加 c 3 0 2 。滴加完毕后，继续在 。 搅拌 5个小时，然后在室温静置 4 8 小时，即可析出产品。 oh nc n h cyc 0日0 0-(仙人 +3 i z 叉 x c 3 0 2 x = p y r r o l i d i n o , m o r p h o l i n o , 4 - m e t h y l p i p e r a z i n o , 4 - p h e n y l p i p e r a z i n o , 4 - e t h o x y c a r b o n y l p i p e r a z i n o a r - c 6 h z c i 3 , y = h , c 2 h j 南开大学硕士 学位)毕业论文 1 9 9 2 年， k u n i o i t 。等人报道3 0 1 希夫碱和丙二酸二苯酚酷的反应。 1 3 0 时希 夫碱和丙二酸二苯酚酷在二乙二醇甲 醚中进行缩合反应，生成相应的 i 一 叔丁基 - 4 - 轻基一 毗陡- 2 - 酮。1 一 叔丁基一 4 - 轻基一 毗吮- 2 - 酮在三乙二醇二甲 醚中加热，发生 可逆反应，脱掉一个二甲基乙 烯。 吹 入 c h 2 cooph ch r 3 1 cooph oh 匆 r 3 一 、 、 oh 协 r 3 p / n日 盯 n 日u“ r n - o _ 1 c _ h3 c一 ch3 ch 3 r = p h , p - m e - c 6 1 -14 , p - m c o c 6 h 4 , p - n o z c 6 h 4 , p - c l- c 6 1 4 , e t ; r z = h , m e ; r r z = 一 ( c h z ) 4 ， 一 ( c h z ) 3 ; r 3 = p h , m e , h 该文献还报道， 该希夫碱与原甲 酸三乙 酷在二乙二醇二甲 醚中反应2 5 小时 也能获得4 - 轻基一 毗咙- 2 - 酮。 _ : 人+ h c (c o o m e )3 l c ,n b u r ? 一- 一一 -匆 卜 r oh 号c o zm 一。 e、 一 c h z r ,-1-1 1- c o ym e _ m e2c = c h 2 r z oh 匆c 0 2m e 一一一 一一一一一1卜 n 白 u 1 9 9 9 年b a r b a r a 的丙二酸二酷反应， s c h n e l l 报道3 1 1 ， 用杂环甲 基酮合成希夫碱， 再和带取代基 酷基部分为乙酷或2 ,4 , 6 一 三氯苯酚酷。 n c 丫 c h 3 1 洲 i r i d e oh/ koh 一一书卜 r c h,r l n r 2u 、j 之 今 日 2 0 0 - 2 5 o r -一 一一 一， -知卜 r 3 coo r n o 干r 2 厂飞 r = 2 - t h ie n y l, 2 - p y r id y l, 3 - p y r id y l, 4 - p y r id in y l, 2 - f u r a n y l 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 1 9 9 9 年， t . k a p p e 在 综 述 11 2 冲详 细 报道了 以 希 夫 碱或 烯 胺合 成4 -基 一 毗 at - 2 - 酮的方法，具有以下结构的希夫碱或者烯胺和有取代基的丙二酸二乙酷反 应可获得3 一 取代的4 - 经基一 毗淀- 2 - 酮，如果与丙二酸二乙酷反应，需两分子的丙 二酸二乙 酷，反应生成毗喃一 毗淀酮，该化合物通过两步反应即 可得到3 位无取 代基的4 - 轻基一 毗淀- 2 - 酮。 o r zr , c h 22 c h z ( c o o c 尹s ) 2 n以 h niph r n 尸h !料 一.， r 日溉 0:人 篱 r - n - o ) ph r = r 2 = h , a lk , a r ; r = a lk , a r 1 . 3 4 - 轻基一 喳琳- 2 - 酮的合成方法 合成4 - 经基喳u - 2 - 酮的 文献并不多，1 9 5 9 年， r . e . b o w m a n 等人报道(3 2 1 二苯胺可以和两倍量的丙二酸二乙酷缩合生成毗嘛 哇琳酮。具体操作如下，两 倍量丙二酸二乙酷和二苯胺混合， 加热6 个小时， 通过精馏装置收集乙醇到没有 乙醇蒸出为止。在 1 0 0 时加入甲醇，此时有黄色固体析出，即4 - 基- 6 一 苯基 - 2 h - 毗喃 3 , 2 - c 哇琳- 2 , 5 ( 6 h ) 一 二酮， 收率6 2 % ( n 一 甲 基苯胺为4 1 % ) 。 该毗喃 一 唆琳酮在 2 n n a o h溶液中回流 2小时，倒入冰水冷却，用 2 n盐酸酸化可获得 3 一 乙酞基一 4 - 基一 1 一 苯基一 2 ( 1 h )喳琳酮，收率8 6 % 0 0 2 c h 2 ( c o 声q , nhr r = p h , c h 3 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 t . k a p p e , p . r o s c h g e r 等 人 对 此反 应 做了 改 进1 2 ,3 3 ,3 4 ) ， 使 丙 二酸 二乙 酷和 苯 胺在二苯醚回流， 可获得较高的产率， 还扩展了苯胺的范围， 使用环状的苯胺比 如四氢喳琳和二氢叫噪，也可以 发生类似的反应。用9 0 % 的h 2 s 0 4 可以使得3 - 乙酞基- 4 - 羚基一 2 - 喳琳酮中的乙酞基脱掉， 得到3 位无取代基的4 - 基一 喳琳- 2 - 酮。 t e t r a h y d r o q u in o l in e i n d o li n e 如苯胺和带有取代基的丙二酸二乙酷反应，则可直接生成 3位有取代基的 4 - 7 -i -4 - i * - 2 - 9 3 s l o 0日 nr 软nhr ii c h 2 (c 0 2 e t) 2 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 第二部分论文立题思想、依据、目 标及主要工作 2 . 1 浅谈农药发展的历史、现状、及趋势 上一世纪， 农药由世纪初的无机农药到四十年代的有机农药的转变是农药的 第一次飞跃。 有机农药进入黄金时期， 并对农业的增产、 稳定与人类疾病的防治 作出了巨大的贡献。 从七十年代起， 环境保护引起了人们的重视， 促使了八十年 代一大批活性高、 选择性好、 环境相容性好的新型农药的问 世( 磺酞脉类除草剂、 三哇杀菌剂、拟除虫菊酷类杀虫剂) ，同时推动了杂环化学与氟化学的研究。九 十年代以来，化学农药创制开发的难度越来越大，对环境保护的要求越来越高， 使得仿生农药和研究靶酶的结构成为新的热点。 诱导抗病剂的出现也是一个不容 忽视的方向。 生命科学的进展对化学农药造成了很大的冲击与挑战， 同时也提供 了机遇。 2 .2 未来农药的要求 高效、 低毒、 环境友好 ( 快速降 解， 对微生物、昆 虫和野生动物安全) 、生 产符合绿色化学的要求。 2 . 3 选取哇琳二酮类化合物作为研究对象的依据 我们组在李正名先生的带领下， 从仿生农药的角度出发， 己经在合成毗喃二 酮和苯并毗喃二酮方面做了 有益的尝试。 王有名博士曾 经以 交链抱酸为模板设 计， 合成出 具 有初步杀 菌活性的 前先导 化合物 1 ,3 6 .3 8 1 。 贾强博士继续在 这一领域 进行研究， 合成出具有高植物生长调节 ( p g r ) 活性的化合物 2 ,3 9 1 c h - n h 人 尹 、 6 - x n 杯o i o f u n g i c i d e 以本组以前的工作为基础， 生物电子等排原理，引入杂原子， 出lilt 琳二酮类化合物。 p l a n t g ro w t h r e g u l a t o r 选取毗喃二酮类化合物作为先导化合物。 根据 以杂原子 n代替苯并毗喃二酮中的氧，合成 唆琳二酮类化合物广泛存在天然化合物中， 并具有多种生物活性。 以其为 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 先导符合以 天然产物为模板进行农药设计的概念， 具有比 较好的环境相容性， 符 合环境友好的原则。 查阅相关文献以及专利， 4 - 轻基一 哇琳- 2 - 酮以 及4 - 轻基毗旋 - - 酮是一个很好的活性单元。文献报道此类的天然产物有好的抗菌、杀虫活性， 但目 前没有商品化的品种投放市场。在医药方面，这类化合物的应用更加广泛。 有专 利文 献报道 此 类化合 物有抗骨质疏 松 1 7 - 1 9 1 、 抗肿瘤 1 1 1 、 抗疟、 抗 心律失 常活 们， 还可以 作为镇静药物 1 6 1 及其抗h i v活性3 1 ， 部分还可以 作为中 药。 2 . 4 主要工作内容 作者在李正名教授的 指导下， 在硕士研究生学习期间主要独立完成以下的工 作: 根据有关文献设计合成了3 一 芳基甲 叉基取代的2 , 4 一 二拨基唆琳二酮。 4 - 轻基 一 吟琳- 2 - 酮与苯胺、 原甲 酸三乙 酷进行缩合反应得到3 一 芳基甲 叉基取代的2 ,4 一 二 拨 丛喳 琳 二酮， 未 见文 献 报 道。 但有 文 献 报道 4 0 ,4 1 】过环 状的1 ,3 一 二 酮 与 苯 胺、 原 甲酸三乙 酷可进行缩合反应得到苯胺甲 叉基环状二酮。 也有文献报道4 2 ,4 3 14 - 轻基 香豆素与苯胺、原甲酸三乙酷可进行缩合反应。 考虑到4 - 经基一 哇琳- 2 - 酮与4 - 羚 墓香豆素的结构类似，只是将o原子替换成n原子，我们希望采用类似的方法 合成3 一 芳基甲 叉基取代的2 ,4 一 二拨基哇琳二酮。 2 .4 . 1 实验方法的改进 文献报道14 4 体轻基香豆素与苯胺、 原甲 酸三乙 酷反应的方法有以 下几个不足 之处:i 、 用了6 倍过量的原甲 酸三乙酷， 2 、 产率不稳定 ( 4 一 甲 基苯胺产率降为 7 5 %) , 3 、 反应温度高， 对易氧化的苯胺不适合， 4 、 用d m f 作为溶剂， 不易处 理， 污染环境; 此外， 反应时间也不好控制。 贾强博士改进其方法， 采用无溶剂 的“ 一锅煮” 合成方法， 将4 - 经基香豆素、带各种取代基的苯胺与1 . 5 倍过量的 原甲酸三乙酷和0 . 1 摩尔的有机酸混合，室温搅拌即可得到目 标产物。 综合以 上的文献， 换用不同的投料比与加料顺序， 采用不同的溶剂或用无溶 剂反应， 变化反应温度、时间， 我们最终发现了一个 “ 一锅煮”的合成方法， 将 等摩尔的4 - 羚基一 喳琳- 2 - 酮、带各种取代基的苯胺与 1 .5 倍过量的原甲酸三乙酷 混合， 加入少量无水乙醇 ( 可以产生回流即可) ， 在乙醇中搅拌回流 ( 4 - 1 0 小时) 即可得到目 标化合物。收率均在 8 5 %以上，部分化合物达到9 7 %. 南开大学硕士 ( 学位) 毕业论文 a l c o h o l, ref l u x 4 - h y d r o x y - 2 - q u i n o l o n e ( r = p h , c h c 2 1 -1 s ) e z 本方法有以下优点: 1 、 原甲酸三乙酷用量少。 2 、 反应温度不高， 条件温和。 3 、用乙醇作为溶剂，不会造成环境污染。4 、反应时间不严格，用 t l c监控反 应至4 - 轻基一 喳琳- 2 - 酮原料点消失即可停止反应，延长反应时间无不良 影响。5 , 没有酸碱的使用。 6 、后处理方便，反应过程中析出固体为目 标产物，反应结束 后冷却， 将溶剂过滤掉便可得到纯度比 较高的目 标产物。 2 . 4 . 2 对化合物结构进行扩展，引入各种氨基 通过对3 一 芳基甲 叉基取代的2 ,4 一 二毅基哇琳二酮的生物活性的 测定， 结果表 明该类化合物对小麦锈病具有比 较好的杀菌活性。 杂环是农药和医药中常用的官 能团， 对改善活性， 降低毒性， 与扩展活性范围很重要。 因此我们引入了杂环胺， 以期找到活性更好的化合物。我们采用 4 - 轻基一 2 - 哇琳酮、杂环胺和原甲 酸三乙 酷进行缩合反应， 合成3 一 杂环胺甲 叉基取代的2 ,4 一 二拨基唆琳二酮， 并测试了它 们杀菌的活性及其生物激素活性。 用烷基替代芳基， 改变分子的芳香性， 溶解性， 与结构的柔性， 引入烷基胺， 我们用4 - 轻基一 2 - 哇琳酮、烷基胺和原甲酸三乙酷进行缩合反应也能获得 3 - 烷基 胺甲叉基取代的2 ,4 一 二拨基哇琳二酮，并测试了它们的杀菌活性。 , h e t e r o c v c l o hn- o h n r nir nir r = 烷基 2 . 4 . 3 对化合物独特的结构的研究 该类化合物在溶液中 存在e / z 两种顺反异构体， 这可以 从 h n m r 谱图上观 察 到， 例 如 化 合 物3 - 1 0 , e式 化 合 物 环 外c = c h双 键 上的6 。 为8 .9 1 p p m , n h i- 的8 , 为1 4 . 0 6 p p m ， 积分 面积都是5 / 8 个h ， 而z 式化合 物环外c = c h 双 键上 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 的6 ; ; 为9 .3 5 p p m , n h上的8 h 为1 3 .4 0 p p m ， 积分面积都是3 / 8 个h o c = c h双 键氧与 n h出现的如此低场的位置并不多见，可能是强分子内氢键与二 一 电 子离 域造成的。此外，我们还观察到 n h与 c = c h双键上的 c h之间有清晰的 认1二 一 _ t 1 1 3 h z 裂分。尤其是n原子上的h的裂分清晰可见，这种现象在n h的 n m r中 是非常少见。 勺偶合中的1 3 h z 的裂分同 样少见， 说明c - n键旋转受阻， h - n - c - h以反平面的构象存在。尝试对化合物进行分离，没有成功。 为了 进一步阐明其结构， 我们对化合物3 - 1 0 进行x - r a y 衍射的研究。 单晶 衍射给出了以下结果。 化合物3 - 1 0 在溶液中存在两种异构体， 晶体中只存在一种异构体，即e式， 有机物在固体与溶液中存在的状态可以不同， 但主要发生在互变异构和构象的不 同，双键的顺反异构报道很少。通过对化合物 3 - 1 0单晶结构的分析，发现化合 物3 - 1 0 中c - n键长0 . 1 3 0 9 n m远远偏离了c - n单键的键长， 而与c = n双键比较 吻合; c - n - c的 键角1 2 8 .7 也远大于1 0 8 .7 的正常值， 芳胺和烯胺成一平面结 十 2 s i g m a ( l ) r in d ic e s ( a ll d a t a ) l a r g e s t d i ff p e a k a n d h o l e 1 5 0 5 .0 ( 1 9 ) a 3 4 ， 1 .3 7 0 mg / m 3 0 . 0 9 9 mm - 1 6 4 8 0 . 3 0 x0 . 1 5 x0 . 0 5 mm 1 .4 5 t o 2 5 . 3 6 d e g . - 8 = h = 1 8 ， - 9 = k = 8 ， 一 1 6 = 1 = 1 6 6 1 5 6 / 2 7 5 2 r ( in t ) = 0 . 0 6 2 5 9 9 . 9% s e m i - e m p i r ic a l fr o m e q u iv a l e n t s 0 . 9 9 5 1 a n d 0 . 9 7 0 9 f u ll - m a t r ix l e a s t - s q u a r e s o n f 2 2 7 5 2/ 0/ 2 0 8 0 . 9 5 2 r 1 =0 . 0 4 0 2 , w r 2 =0 . 0 8 6 0 r 1 =0 . 1 2 5 8 , w r 2 =0 . 1 3 6 3 0 . 1 6 3 a n d - 0 . 1 7 8 e . a - 3 表4 - 化合物3 - 1 0 的单晶选择键长与键角 f ( 1 ) - c ( 1 4 ) n ( 1 ) - c ( 9 ) n ( 1 ) - c ( 1 ) n ( 1 ) - c ( 1 7 ) n ( 2 ) - c ( 1 0 ) n ( 2 ) - c ( 1 1 ) o ( 1 ) - c ( 7 ) o ( 2 ) - c ( 9 ) c ( 1 ) - c ( 6 ) c ( 1 ) - c ( 2 ) c ( 2 ) - c ( 3 ) 1 . 3 7 0 ( 3 ) 1 .3 9 9 ( 3 ) 1 .4 0 0 ( 3 ) 1 .4 6 7 ( 3 ) 1 . 3 0 9 ( 3 ) 1 .4 2 2 ( 3 ) 1 .2 5 9 ( 3 ) 1 . 2 3 2 ( 3 ) 1 . 3 9 9 ( 4 ) 1 .4 0 6 ( 4 ) 1 . 3 7 1 ( 4 ) 南开大学硕士 ( 学位)毕业论文 c ( 3 ) - c ( 4 ) c ( 4 ) - c ( 5 ) c ( 5 ) - c ( 6 ) c ( 6 ) - c ( 7 ) c ( 7 ) - c ( 8 ) c ( 8 ) - c ( 1 0 ) c ( 8 ) - c ( 9 ) c ( 1 1 ) - c ( i 6 ) c ( i 1 ) - c ( 1 2 ) c ( 1 2 ) - c ( 1 3 ) c ( 1 3 ) - c ( 1 4 ) c ( 1 4 ) - c ( 1 5 ) c ( 1 5 ) - c ( 1 6 ) c ( 1 7 ) - c ( 1 8 ) c ( 9 ) - n ( 1 ) - c ( 1 ) c ( 9 ) - n ( 1 ) - c ( 1 7 ) c ( 1 ) - n ( 1 ) - c ( 1 7 ) c ( 1 0 ) - n ( 2 ) - c ( 1 1 ) c ( 6 ) - c ( 1 ) - n ( 1 ) c ( 6 ) - c ( 1 ) - c ( 2 ) n ( 1 ) - c ( i ) - c ( 2 ) c ( 3 ) - c ( 2 ) - c ( 1 ) c ( 2 ) - c ( 3 ) - c ( 4 ) c ( 5 ) - c ( 4 ) - c ( 3 ) c ( 4 ) - c ( 5 ) - c ( 6 ) c ( 5 ) - c ( 6 ) - c ( 1 ) c ( 5 ) - c ( 6 ) - c ( 7 ) c ( 1 ) - c ( 6 ) - c ( 7 ) o ( l ) - c ( 7 ) - c ( 8 ) o ( 1 ) - c ( 7 ) - c ( 6 ) c ( 8 ) - c ( 7 ) - c ( 6 ) c ( 1 0 ) - c ( 8 ) - c ( 7 ) c ( 1 0 ) - c ( 8 ) - c ( 9 ) c ( 7