PKPD相关参数.ppt

PK/PD相关参数timeMIC在评价与合理使用-内酰胺类抗生素中的意义,李家泰北京大学临床药理研究所,评价抗菌药物治疗作用的主要参数,PD参数（Pharmacodynamicparameters）药效动力学参数PK参数（Pharmacokineticparameters）药代动力学参数抗菌药物PK/PD相关参数浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围ED50mg/kg,ED95mg/kg：半数有效量，95%有效量（50%effectivedose,95%effectivedose）,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentrationtimecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）,时间（h),血峰浓度Peak,有效浓度(MIC90值),有效浓度维持时间,AUC,平均血药浓度,(mg/L),中毒浓度,治疗范围（治疗窗）,达峰时间tmax,图1.药时曲线及药物浓度与治疗作用关系,作用强度,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125或Peak/MIC10-12.5Cmax/MIC,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,-内酰胺类抗生素,PK/PD相关参数主要为TMIC，但本类抗生素血峰浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果当AUC/MIC90(AUIC)25-125Peak(Sconc)/MIC10Peak(Tconc,或MEFconc)/MIC3-5即有意义Sconc：SerumConcentration血清药物浓度Tconc：TissueConcentration组织药物浓度MEFconc：MiddleEarFluidConcentration中耳液药物浓度,PK/PD参数指标的实验依据,见图2-4,由图可见，-内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在timeMIC达到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分别为80%与90%。,Craig,w.A.,PediatrInfectDisJ,1996;15(3):255-9,图2血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率（）之间的相关图,图3.中耳液(middleearfulid,MEF)药物峰浓度(peakMEF)与MIC之比值peakMEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图,Craig,w.A.,PediatrInfectDisJ,1996;15(3):255-9,由图可见，当peakMEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细菌清除率为80-85%;当peakMEF/MIC比值10时，细菌清除率达到90-100%,图4-内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即TimeAboveMIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图,DrusanoGLetal.JChemother1997;9(suppl.3):38-44,由图可见，当TimeAboveMIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死亡率降至零；头孢菌素类的TimeAboveMIC(%)在40-50%水平时，感染动物仍有10-20%死亡率。TimeAboveMIC(%)MIC评价-内酰胺类抗生素治疗作用的意义,1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药物峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与timeMIC90(%)有很好的相关性，而测定timeMIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。2、可根据timeMIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治疗。,%TMIC评价各种口服-内酰胺类抗生素治疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应,CraigWA,DiagnMicrobiolInfectDis1997;27:49-53,%TMIC评价各种口服-内酰胺类抗生素治疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应,CraigWA,DiagnMicrobiolInfectDis1997;27:49-53,图5TMIC示意图（某种内酰胺类抗生素）,细菌1MIC90=2mg/L剂量0.5gTimeMIC(h)=4.4h给药tid,TimeMIC(%)=55%给药bid,TimeMIC(%)=36.7%剂量1.0g,TimeMIC(h)=7.0h给药tid,TimeMIC(%)=87.5%给药bid,TimeMIC(%)=58.3%,细菌2MIC90=1mg/L剂量0.5gTimeMIC(h)=5.5h给药tid,TimeMIC(%)=68.75%给药bid,TimeMIC(%)=45.8%剂量1.0g,TimeMIC(h)=8.5h给药tid,TimeMIC(%)=106.3%给药bid,TimeMIC(%)=70.8%,根据%TMIC，调整给药方案,碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数,Jap.临床微生物vol.241997*HurstM,etal,Drug2000Mar:59(3):653-680,美平PK参数健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g30分钟药代动力学参数,CL:totalbodyclearancefromplasmaCLr:renalclearancefromplasmaVd:volumeofdistribution,HurstM,etal,Drug2000Mar:59(3):653-680,HurstM,etal,Drug2000Mar:59(3):653-680,肾功能损害的患者美平PK参数（静脉滴注30分钟）,CL:totalbodyclearancefromplasmaCLr:renalclearancefromplasmaVd:volumeofdistribution,图6静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.,美平PD参数美平等9种抗菌药物对革兰阴性杆菌MIC90比较（中国BRSSG2000-2001细菌耐药监测研究资料）,PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果，00-01未测定。MER=meropenem美罗培南（美平），IMP=imipenem亚胺掊南，PIP/TAZ=piperacillin/tazobactam哌拉西林/三唑巴坦CFP=cefepime头孢比肟，CTZ=ceftazidime头孢他啶，CFTX=ceftriaxone头孢曲松，CPZ=cefoperazsne头孢哌酮，CM=gentamicin庆大霉素，CIP=ciprofloxacin环丙沙星,李家泰等中华医学杂志2003;83:1035-1045,MYSTIC-2000（意大利）与BRSSG2000-2001（中国）细菌敏感率测定结果比较-1,MYSTIC2000（意大利）(M)：FontanuRetalJChemother2002;14:323-331BRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等中华医学杂志2003;83:1035-1045PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果2000-01未测定MER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素,MYSTIC-2000（意大利）与BRSSG2000-2001（中国）细菌敏感率测定结果比较-2,MYSTIC2000（意大利）(M)：FontanuRetalJChemother2002;14:323-331BRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等中华医学杂志2003;83:1035-1045PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果2000-01未测定MER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素,图7美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线,住友制药内部资料,美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,图8美平1g,q12h,iv60min药时曲线,住友制药内部资料,美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,%TMIC，0.5g,q8h与1g,q12h相当,对于MIC值2mg/L的致病菌使用美平1g,q12h,与0.5g,q8h,静脉点滴60分钟，均可得到满意的杀菌作用。,美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的TimeMIC(%),2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的TimeMIC(%),图9美平0.5gq6h，iv60min,药时曲线,住友制药内部资料,图10美平1.0gq8h,iv60min,药时曲线,图11美平1g,q8h,iv2h药时曲线,图12美平2g,q12,iv2h药时曲线,美平对细菌MIC=4时的%TMIC及Peak/MIC,*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,如0.5g,q6h的方案能对MIC=4时，可达到类似亚胺培南/西司他丁40%左右的%TMIC，但考虑到细菌耐药的异质性存在，MIC测定本身存在着二倍误差，美平具有较高的安全性，可考虑采用适当加大剂量或适当延长滴注时间，如1g,q8h，iv1h、1g,q8h,iv2h、2g,q12h,iv2小时来提高%TMIC及Peak/MIC,对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案,图13美平2g,q8h,iv1h药时曲线,对于MIC值达到16mg/L以上的致病菌，可考虑美平2g,q8h,并延长给药时间,图14美平2g,q8h,iv2h药时曲线,危重病人美平合理治疗方案1,BS:BrochialSecretionB:BloodW:Wound,Kitzes-CohenRetal,Int.JAntimicrob