（有机化学专业论文）环二肽取代的杯芳烃衍生物及类环肽的识别性能研究.pdf

ab s t r a c t s u p r a m o l e c u l a r c h e m i s t ry i s a r i s i n g c r o s s - s c i e n c e a n d i t h a s o b t a i n e d t h e o u t s t a n d i n g p r o g r e s s i n s e v e r a l d e c a d e s . i t s e x t e n s i o n h a s e x t e n d e d t o m a n y d i ff e r e n t f i e l d s . a s t h e m o s t b a s i c a n d c o r e p a r t o f t h e s u p r a m o l e c u l a r c h e m i s t r y , h o s t - g u e s t c h e m i s t ry h a s b e e n t h e h o t s p o t r e s e a r c h e d b y n u m e r o u s c h e m i s t s . t h e g u e s t s r a n g e h a s e n l a r g e d f o r m a l k a l i m e t a l s , a lk a l i n e e a r th m e t a l s a n d s m a l l n e u t r a l m o l e c u l e s t o s o m e s u b s t a n c e s w i t h m o r e c o m p l e x s t r u c t u r e s a n d l a r g e r v o l u m e s , s o d e s i g n i n g a n d s y n t h e s i z i n g n e w h o s t s w i t h n o v e l a n d p a r t i c u l a r p r o p e rt i e s i s a lw a y s i n t r i g u i n g m a n y c h e m i s t s . c a l i x a r e n e , t h e t h i r d g e n e r a l h o s t m o l e c u l e , h a s s o m e p a r t i c u l a r p r o p e rt i e s , s u c h a s e a s y t o b e m o d i f i e d , a v a i l a b l e t o a l t e rna t e c o n f o r m a t i o n s a n d a l s o t o b e u s e d a s s c a ff o l d i n g t o f i x h o s t s c o n f o r m a t i o n . i n t h i s w o r k , t h r e e n o v e l d i - c y c l o d i p e p t i d e - b e a r i n g c a l i x 4 a r e n e s w e r e s y n t h e s i z e d b y r e a c t i n g 1 , 3 - d i ( c h l o r o c a r b o n y l - m e t h o x y ) - p - t e rt - b u ty l c a l i x 4 a r e n e w i t h s e r i n e - c o n t a i n i n g c y c l o d i p e p t i d e s . c y c l o d i p e p t i d e s w h i c h p o s s e s s c h i r a l l o c a t i o n s a r e b r i d g e d b y c a l i x a r e n e a n d m a y b e p r o d u c e a s t r o n g e r c h i r a l c i r c u m s t a n c e t o r e c o g n i z e e n a n t i o m e r s . t h i s f a m i l y o f h o s t m o l e c u l e s w as f o u n d t o b i n d w i t h ( r ) - m e t h y l l a c t a t e m u c h m o r e t h a n w i t h i t s ( s ) - e n a n t i o m e r e s p e c i a l l y a t l o w a n a l y t e c o n c e n t r a t i o n b y u s i n g t h e q u a rt z c ry s t a l m i c r o b a l a n c e ( q c m ) m e t h o d , a n d r e c o g n i z i n g l o c a t i o n s m a y b e o n o r n e a r t h e c y c l o d i p e p t i d e u n i t s , t h u s r e n d e r i t as a g o o d n e w c a n d i d a t e f o r c h i r a l g as s e n s o r c o a t i n g s . w e a l s o h a v e s y n t h e s i z e d c y s t i n e - b as e d c y c l i c p e p t i d e s 1 - 4 . q u a l i t a t i v e e x p e r i m e n t s s h o w c y c l o p s e u d o p e p t i d e s 2 h as t h e a b i l i ty t o re c o g n i z e s o m e a n io n s a n d c y c l o p s e u d o p e p t i d e s 1 h a s t h e s c a r c e l y - f o u n d a m p h i - b i n d i n g a b i l i ty : i n t h e p r e s e n c e o f c a t i o n s , t h e a m i d e c a r b o n y l g r o u p s o r i e n t t o w a r d s t h e c e n t e r , w h i l e i n t h e p r e s e n c e o f a n i o n s , t h e a m i d e a m i n o gr o u p s o r i e n t t o t h e c e n t e r . k e y w o r d s : s u p r a m o l e c u l a r c h e m i s t ry , r e c o g n i t i o n , c a l i x 4 a r e n e , c y c l i c p e p t i d e , c y c h o d i p e p t i d e , q u a r t z c ry s t a l ( q c m) 第一章前台 第一章 前言 1 . 1超分子化学的简介 超分子化学是化学领域里一门新兴的交叉学科， 与材料科学、信息科学、生命科学等科 学紧密相关，处于当代化学前沿。 c . j . p e d e r s o n , d . j . c r a m和j . - m. l e h n 因在主一 客体化学 ( h o s t - g u e s t c h e m is t ry ) 和 超分 子 化 学( s u p r a m o l e c u l a r c h e m i s t ry ) 2 方 面 的 开 创 性 工 作 而 分享了1 9 8 7 年的n o b e l 化学奖，标志着超分子化学时代的到来。 相对于以原子间的共价键的断裂和生成为基础的分子化学， 超分子化学是研究两个或两 个以上的分子通过非共价键的相互作用而形成具有特定结构和功能的体系的科学。 其体系的 形成主要是依赖分子间的氢键、芳香: 一 ， 、阳离子一 :( c a t i o n 一 二 ) , c h / 二 等相互作用和范 德华 ( v a n d e r w a a l s ) 作用 ( 包括离子一 偶极、 偶极一 偶极、 偶极诱导偶极相互作用) 3 1 ， 而 所形成的这种新的大分子体系具有不同于构成原料的结构特征和化学性质。 分子识别和自 组装是超分子化学的主要研究方向也是其重要特征， 而它们又是彼此相互 依赖的两个过程。为了使一组分子自 组装， 就必须使它们先聚集起来， 这种聚集又是由 分子 识别来完成的。所谓分子识别是指主体分子对客体的选择性键合并产生某种特定功能的过 程，它们不是靠传统的共价键力，而是靠前面所提及的非共价键力聚集在一起 ，是依赖于 分子形状、 尺寸和化学官能团之间的补偿作用。 这一过程类似于生命过程中的酶与底物、 蛋 白质与核酸、激素与受体、抗原与抗体、免疫抑制剂与免疫亲体之间的相互作用，因此人工 合成受体分子的识别研究有助于我们了 解生命过程中的受体与底物之间非共价键相互作用 的本质以 及酶催化作用的机理。 而在分子识别基础上进行的分子自 组装则是更加深入地描述 从小的建筑块自 发构建成具有明 确结构的更大的非共价键排列方式。 自 组装的 效能最初是从 研究 烟 草 花 叶 病毒 和 核酸 酶 等 生 物 体 系 而 发 现的 a l ， 三 十 年 前的 工 作 就己 经 表明 :自 组 装可 能是一种高效、 精确的协作过程， 这个发现， 在很大程度上促使化学家们开发新的合成策略。 随着超分子化学研究的逐步深入和仪器检测手段的发展， 通过晶体结构、 核磁共振、 计 算机模拟计算和高分辨质谱技术等一些分析手段来研究各种形成超分子体系之间的弱相互 作用引起了很多领域科学家的兴趣。 系统地研究分子间的各种作用力及其重要特征， 可以指 导化学家有目 的地设计各种组装体系，并且对药物化学和分子生物学领域内的药物分子设 第一章前言 计、 酶模拟以及推测生物大分子的二级、 三级甚至四级空间结构具有重要的指导意义。 近些 年来的研究表明:c h l 二 、， 一 二 、阳离子一 二 等弱作用力广泛地存在于各种生物体系中，同 时，杂原子之间、杂原子与: 体系间存在的弱相互作用在各种组装体系中也广泛地存在。 j .- m. l e h n曾 在他的诺贝尔奖获奖演讲中指出: “ 分子识别、转换和传输是超分子物种 的基本功能” 2a) 。这一论述充分说明了分子识别在超分子化学研究中的核心作用， 说明分 子识别在超分子化学中的基础地位不可撼动， 是其它各个研究方向的前提， 因此， 对于化学 家 来说主 一 客体 化学( h o s t - g u e s t c h e m i s t ry ) 一 直都是他 们在超分子 化学领域中 研究的 重点。 现在我们就主一 客体化学中的几类重要的主体化合物加以简单的介绍。 冠醚 1 9 6 7 年p e d e r s o n ls l 于 一 个偶 然的 机 会中 合成了 二 苯 并1 8 一 冠 一 6 ( f i g u r e 1 .1 ) ， 并 发 现 这 种化合物在甲 醇中的溶解度随着氢氧化钠的 存在而显著地增大。 这一不寻常的溶解行为促使 p e d e r s o n 对大环多醚的性质做进一步的研究， 发现此类大环多醚能和各种碱金属盐及碱土金 属盐形成稳定且能溶于有机溶剂的络合物。这类化合物由于其化学结构的形状和特征而被 p e d e r s o n 称 为“ 冠 醚” 16 ) ， 从 而 开 创了 主 一 客 体 化 学( h o s t - g u e s t c h e m i s t ry ) 的 先 河 17 1 ， 成 为 第一代主体分子。 : p o c i口嘿 黔 今 蒸1 . ,tlw a v w h oz1h, iho : 吸沪 cr o wn e t h e r f i g u r e 1 . 1 d i s c o v e ry o f t h e f i r s t c r o w n e t h e r 环糊精 环 糊 精( c y c lo d e x t r in s ，简 称c d ) le t 是由 一 定 数 量 的d - ( + ) 一 毗 喃 葡 萄 糖 通 过 。 - 1 ,4 昔 键 首尾相连形成的环状化合物。习惯上用一个希腊字母来表示其葡萄糖单元数目， 其中最常见 的 是 a , a . 7 一 环糊 精， 分别拥有6 . 7 和8 个葡萄糖单元 ( f i g u r e 1 .2 ) . p 一 环 糊精由 于易 于 制 备、 价格低廉且其环的空腔尺寸与芳香基团匹配而应用最为广泛。 环糊精分子中所有的葡萄 糖单元均为椅式构象， 可以构成比较固定的疏水空腔和亲水的外壁， 分子本身所具有的手性 微环境， 使得环糊精可以选择性地键合多种中性无机、 有机或多肤、 糖类等分子， 形成比 较 稳定的超分子配合物， 结构特点使得环糊精可以包结许多无机、 有机和手性客体分子形成主 第一章前言 一 客 体或 超分子配合物， 在超分子化学的 研究中 成为继冠醚 之后的 第二 代主 体化合 物8 6 ,9 1 得到 广泛的应用。 环糊精及其多种衍生物不仅在基础科学研究中扮演着重要的角色而且在诸多应 用技术领域里也得到广泛应用，这可能主要归因于该类化合物的如下特征:首先，这类化合 物是较易得到的半天然产物， 可以 通过淀粉和酶促降解大量制备; 其次， 对于合成化学家来 说， 这种化合物性质稳定， 可以进行各种选择性修饰; 第三， 环糊精的空腔可以 提供与模型 底物结合的空间，当底物分子与环糊精形成包结配合物后， 其化学反应性能以及光、电、 磁 等物理性能在特定情况下有可能发生改变;第四，环糊精没有毒性 ( 或低毒性) ，并可以 在 生物体内 降解， 因 此可以 作为脂溶性药物载体8 a , 1 0 1 、 食品 添加剂” 、 化妆品 填料 1 2 1 在工业技 术 上 得到 应用。 此 外， 环 糊 精还 在 模拟 酶 研究中 有 着广 泛的 应 用 1 3 1 ， 因 此 对环 糊 精 及 其 衍生 物的分子识别的深入研究对于从化学观点再现生物过程功能也具有重要意义。 f i g u r e 1 .2 s t r u c t u r e s o f a , p ， a n d y - c y c l o d e x t r i n s 杯芳烃 杯芳 烃 ( c a l i x a r e n e ) 14 是由 苯酚单元通过亚甲 基 在酚径基邻位连接而构成的 一 类环状 低聚物， 实际上也是环蕃 ( c y c l o p h a n e ) 类化合物的一种。 它的历史可以 追述到1 8 7 2 年德国 化 学 家b a e y e r 1 5 1对 苯 酚 与甲 醛 水 溶 液 加 热 反 应 的 研 究 ， 反 应 所 得 到 的 树 脂 状 物 质由 于 当 时 实 验 手 段的 限 制 并 没 有 进 行 产品 鉴 定。 2 0 世 纪 初比 利时 化 学 家b a c k e l a n d 16 1又 对这 个反 应 进 行 了详细的研究，制备了酚醛树脂，开创了高分子合成的新纪元。 2 0 世纪4 0 年代澳大利亚化 学 家z in k e 用 对叔 丁 基 苯酚 代替 苯酚 与甲 醛 水 溶 液 在 氢 氧 化 钠 存在 下反 应， 得 到 一 种高 熔 点 的晶 状化合 物， 经鉴 定为环 状的四 聚体结构， 即 通常 所说的 杯 4 芳 烃。 此后的 几十年 里杯 芳烃这类化合物并没有引 起人们太多的注意，直至2 0 世纪八十年代初，g u t s c h e 和b 6 h m e r 第一章前言 等人在杯芳 烃的 大量合成方面做出了 突出的工作， 特别是g u t s c h e 的一锅法合成杯 n 芳烃大 大简化了烦琐的操作步骤，并极大地提高了反应的产率， 为人们进一步进行杯芳烃的化学修 饰提供了 原料， 从而启动了 杯芳烃化学11 8 1 ， 使其在近些年来的主 一 客体配位化学和超分子化 学中的地位日 趋上升。由于杯芳烃所涉及的领域十分广泛， 本文将在后面的章节进行更加详 细的介绍。 1 . 2环肤( 类环肤) 的超分子化学 1 .2 . 1 环 肤的 简介 环 肤 ( c y c l o p e p t i d e , o r c y c l ic p e p t i d e ) , 顾 名思 义， 是由 氨 基酸 单 元 构 成的 环 状多 肤。 从广义上来讲，可以归属为氮杂冠醚或者酞胺冠醚。 环肤是自 然界广泛存在的一种生物环 状分子，已 报道的天然环肤大多来自 于海绵和海洋节肢动物等低等生物中.此外，环肤及 类环肤也广泛存在于微生物、真菌、 藻类和高等植物之中，并在生物体的生命活动中 扮演 着 极 其 重 要 的 角 色 1 9 环肤及类环肤具有多种多样的生物学功能，可以作为激素 ( h o r m o n e ) 、抗菌素 ( a n t ib i o t i c s ) , 毒素 ( t o x i n s ) 、 抗毒素 ( a n t it o x i n s ) 、 抗癌物以 及抗病毒物等8a201 在生物 体起着至关重要的作用。化合物本身具有多个手性位点的结构，也使得环肤及类环肤分子 成为科学家研究的一个热点， 引起了化学家、 药物学家和生物学家的广泛关注。 2 0 世纪7 0 年代起一些研究小组对环肤进行了系统地研究，并先后在环肚的离子识别和自 组装方面取 得了很大的成果。目前环肤的研究主要集中的在以下几个方面: 1 ， 从自 然界中分离提纯有生物活性的环肤类化合物， 鉴定其结构， 将其作为一种鉴定具有 生物活性的肤的有效构象的工具，分析其构效关系，从而为环肚类药物的研制、开发提 供 理 论 指 导 19 ,2 1 . 2 ， 环 肤合 成 方 法的 研究 2 2 以 及天 然 环 肤的 全 合 成 19 ,2 3 1 。 作为 大环 化合 物， 环 肤的 合 成 相 对 比较困难，因而探索高效的合成方法具有重要意义，对环肤结构鉴定及多肤合成方法的 促进都具有重要意义。 3 ， 环 肤 类 化 合 物构 象的 研究。 辅 助 揭示 复 杂蛋白 质 体系的 构 象 【2 4 1 。 相 对于 线 状多 肤而 言， 环肤的构象相对固定、简单，可作为蛋白 质的模型化合物来研究蛋白 质的构象、 二级结 构2 s 及模拟它的活性区域。 4 ，一些环肤类环肤化合物是天然的离子载体，具有选择性识别离子并辅助其通过天然膜和 第一章前言 人工液 膜体系的作 用， 环肚作为主体分子的 超分子化学 研究如离子识 别2 6 1 、 离子 跨膜运 输 2 7 1 及分 子本身的自 组装2 9 1 在近年来也 取得了 一定 进展。 5 ，环肤可在一些反应中作为手性诱导基团。 环肤与酶具有某些相似的结构基团，因此有可 能具有和模拟酶的功能。例如在催化反应中，1 9 8 1年， i n o u e s等人12 9 1 报道了 环二肤 c y c l o ( s ) - h i s - ( s ) - p h e 催化的 醛氰化加成， 具有 较高的 立体选择性， 现己 发展成为一 种非 常有效的不对称催化醛氢化方法。 1 .2 .2环肤类环 肤的 合成 环肤的合成非常重要。 从自 然界分离得到的环肤类环肤并不足以满足其多方面研究的需 要， 且天然环肤的结构往往需要通过将其性质与合成的一些可能结构环肤的性质进行比 较后 才可以 确定。 人工合成环肤 ( 类环肤) 不但能得到天然产物而且还能得到很多天然产物的 类 似物以及自 然界尚未发现而有研究意义的特定结构的化合物， 从而使研究对象的范围大大扩 大。 此外，为了 模拟蛋白 质的特定部位，设计并合成特定序列的环肤是非常必要的，因此， 探索出一套行之有效的合成方法是十分重要的。 1 0 0 多年前， c u rt i u s 合成了 第一个多 肤3 0 1 ， 此后人们便开始摸索多 种肤键生成的方法。 虽然到目 前为止线状多 肤的合成已 经比 较成熟 13 1 1 ， 有多 种合成方法可以 借鉴， 基本上也可以 根据需要合成适当规模的线状多肤， 但多肤的分离和纯化即使在目 前也不是一件很容易的工 作， 而且对环肤而言，最关键的一步在于线性肚的环合.和其它大环化合物一样，多肚的环 合比较困难，往往需要在高度稀释的状态下进行， 从而抑制聚合物的形成，得到比较高的环 合产率。 作为一类光学活性化合物， 抑制氨基酸在合成过程中的外消旋作用也是非常重要而 又较为困难的一环，到目 前为止，也没有行之有效的方法。 由于环肤的种类比较多， 即使对于全部由天然氨基酸组成的环肤而言， 也有多种的形式: ( l ) 肤的头尾 ( n端和c端)相互连接;( 2 ) 肤的头 ( n端) 和其侧基相接;( 3 ) 肤的尾 ( c端) 和其侧基相接:( 4 ) 肤的侧基相互连接， 包括形成二硫键.相应地也就有多种合成 方法可供选择，合成方法的选择对环肤的合成的成功与否有相当大的制约作用。 正如线状多肤的合成一样， 环肤的合成也有两类主要的方法，即液相和固相合成。 这两 种方法也可以混合使用，既可以 先利用液相法合成线状小肤， 再利用固相法连接后环合， 也 可以直接用固相法合成相应的线状肤， 然后在溶液中进行环合。 在溶液中的环合除了传统的 高 度 稀 释 法 之 外， 模 板合 成 3 2 1酶 促合 成3 3 1及 其 它一 些 合 成 方 法3 4 在合 成 环 肤中 也 有 应 用。 第一章前言 另外， 环肤是由手性氨基酸缩合成的一类大环化合物， 也可以看作是一种特殊的 肤或是一种 特殊的手性冠醚， 因此大部分关于肤和冠醚的合成方法都适用于环肤。 近些年来， 一些高效 的偶连试剂和固态合成方法被广泛地运用在环肤的合成当中。 1 . 2 . 3环肤 ( 类环肤)的识别性质 分子间的弱作用力是生命活动得以维系的基本驱动力之一。在这一研究领域中，冠醚 3 5 1 、 环 糊 精3 6 1 、 杯芳 烃3 7 1 及其修饰分子 一直占 据 着统治 地位， 它们在一定 程度上 模拟了 生 物体内分子间的识别机制， 也取得了丰富的研究成果，由 此而提出了主一 客体化学、 超分子 化学等概念。然而由于冠醚并不是生物分子的构造单元，环糊精的结构和生物分子淀粉、 纤维素有较大的区别，而杯芳烃更因其为非水溶性化合物而偏离生物体系，使得这些模拟 分子都具有相当大的局限性。因此探索更有效的生物弱作用力的模拟体系就成为化学家的 任务之一。 环肤分子作为这一研究的候选分子有着非常大的优势: 首先， 环肤是生物体内广泛存在 的一类化合物， 很多天然环肤及其类似物在生物体内是某些特定离子的传输载体; 其次， 作 为 一种重要的蛋白 质模拟分子， 环肤可以 模拟生物体内的蛋白 质通过分子间弱作用力与底物 分子进行各种形式的结合，来研究蛋白质的生物活性位点及与底物分子作用的机制;第三， 在环肤 ( 类环肤) 分子中大量存在的酞胺键， 能与客体分子之间产生静电引力或氢键这类非 键作用， 而骨架中的拨基、 氨基， 侧基中的氨基、 经基、 硫基以及眯哇、 叫噪等基团则极有 可能构成识别位点，以形成有效的超分子环境包合客体分子; 最后， 环肤是由手性氨基酸所 构成的，己 有的手性环境使其在手性识别和不对称催化研究中不需要再对其进行手性修饰。 通过以上的分析， 可以 推测环肤很有可能成为一种性质良 好的主体分子。实际上， 7 0到 8 0 年代里环肤的主一 客体化学，特别是离子识别和运输方面的研究已经比较系统全面，9 0 年代 以来环肤的研究重点到分子自 组装方向， 环肤的研究也由主一 客体化学渐渐发展为超分子化 学。 1 .2 .3 . 1 环肤的 离子 识别 研究 远在主一 客体化学和超分子化学概念提出以 前，化学家们就已 经发现撷氨霉素13 8 和恩镰 饱菌素3 9 1 可以 络合、运输碱金属离子 k + ， 然而，由 于当时研究条件的限制，其络合、 运输 机理并没有阐释清楚， 直到7 0 年代以 后， b l o u t 研究小组才对环肤的离子识别与运输做了比 较系统的研究。 第一章前言 阳离子 这 里以 最 典 型 的 a r %霉 素( v a l in o m y c in ) 3 8 1对k + 离 子的 络 合 为 例， 对 环 肤 一 阳 离 子 的 络合作以 简单的 介绍。 0氨霉素是一种d , l 交替环缩酷十二肤 ( f i g u r e 1 .3 a ) ， 骨架中除了 d , l 撷氨酸以 外， 还有l - 轻基丙酸 ( l - l a c ) 和d - a - 经基异戊酸 ( d - h y l y ) 。 它在不同极性 的溶剂中可以形成不同个数的分子内氢键，有不同的构象形式。在中性溶剂中，对 k + 有非 常 好的 选择性， k + / n a + 选择性大于 1 0 4 ， 但随 着溶剂极性的 增加， 其离子 配位能 力降 低 4 0 1 在络合钾离子后， 撷氨霉素骨架的 拨基形成一亲水性的极性空腔， 为k + 离子提供了八面体 配 位的 位点， 而 脂 肪侧 链则 构 成了 体 系 的 疏 水 性 外 壁 4 11整 个 分子 形 成 一 个岛 一 对 称的 帘 布 桶 式 构 象， f i g u r e 1 .3 b 是 撷 氨霉 素 络 合k + 离 子的 构 象 示 意图。 0 , ,0 d - h y i v 0 -0 d - h y i v 一 刊 d-y.1 d - v a l i i l a c l - v a l d - h y i v d - v a l 0 ( a ) f i g u r e 1 . 3 ( a ) s t ruc t u r e o f v a l ( b ) ( b ) c o n f o r m a t i o n o f v a l in o m y c i n - k + c o m p l e x 进一步研究发现，环肤与客体离子的作用非常复杂，其配位方式可能受到很多因素的 影响。撷氨霉素与不同离子的作用模式和选择性与其骨架的柔性及客体离子的大小和电荷 密 切 相关。 实 验表明， 撷氨霉素与 c a z + 和 b a 2 十 配 合物的 构象就不尽相同。 撷氨霉素 一 c a 2 + 络 合 物 几 乎 和 撷 氨霉 素 一 k + 的 构 象一 致 4 2 1 ， 即 骨 架中 的 六 个醋 拨基 指向 环内 形成 一 个 空 腔 络 合 钙 离 子; 而 撷 氨霉素 - b a 2 + 络合 物则 为1 :2 夹 心 型 络合 物4 3 1 ， 骨 架原 子构 成 一 近平 面结 构， 每三 个醋拨基与一 个b 扩 + 络合， b a 2 + 四 面体的 第四 个配位原子为 苦味酸负离子的 氧原 子 。 虽 然b a 2 + 和k + 的 离 子 半 径 基 本 一 样( b a 2 十 : 1 .3 5 a , k + : 1 .3 3 a ) ， 二 者 与 撷 氨 霉 素 形 成的络合物的 构象区别却非常明显， 这也显示出 环肤在络合客体分子时构象并不单一， 而 是随 着客体离子的半径及电 荷的变化而产生相应的变化。 另外， 环肤还可以 通过骨架和侧 链 14 4 与 过 渡金 属离子 进行配位， 研究表明， 它 们之间的 结合主要是利用环肤侧链上的咪 哩、 硫醚等基团或者通过环肤骨架上的脱质子酞胺氮原子进行配位. 第一章前言 阴离子 环肤分子中存在着大量的酞胺键， 其中的氨基可能与阴离子客体形成氢键而进行识别， 因此理论上环肤可以成为识别负离子的理想主体.但与阳离子相比，阴离子半径大、电荷 密度小、可极化程度大、离子变形性强、溶剂化作用强等原因使得对阴离子识别的报导一 直都不是 很多。 i s h i d a 4 6 等人合成的 含间 苯二甲 酸的环 肤类似物系列与 对硝基苯酚 磷酸酷 双负 离 子( p n p p z - ) 通 过环 肤的 氨 基与 磷酸 脂的 氧原 子 形 成 氢 键形 成 1 : 1 配 合 物( f ig u re 1 .4 ) 。 此外， r a n g a n a t h a n 等人研究的 含毗咙和苯系列类环肤与草酸、 玻拍酸等双负离子的 络合， 也同 样是 通过环肤的 氨基与负离 子形 成氢键而稳定 配合 物的 4 6 ? r ? r c y c lo (-a la -a b a -)3 + o f p n o s f i g u r e 1 .4 c o m p l e x a t io n o f b e n z e n e - c o n t a i n in g c y c lo p e p t i d e w it h p n p p z - 双性离子 虽然环肤可以与正负离子分别络合，但由于主体分子自 身结构的限制，它们通常不具 备同 时 识 别阴 、 阳 离 子的 功能， 即 不 具 备 双性 识 别 ( a m p h i - r e c o g n it io n ) 的 能 力。已 报 道 的 双 性 识 别主 体 很 少， k im等 人 4 7 通 过 量 子 力 学 计 算 从理 论 上指出 环六 肤c y c l o ( g ly ) a ( n = 4 , 6 ) 可能具有双性识别的能力: 在识别正离子时， 环肤的拨基指向 环内 与客体配位，而识别 负离子时，环肤的氨基指向 环内。他们指出，虽然单个肤键刚性较强， 但多个肤键构成的 环肤骨架具有很强的构象调整能力，为双性识别提供了可能，因此只要选择合适的环肤序 列就可以找到双性离子载体. 本组的黄海博士在上述工作的基础上合成了一种含六个氨基酸残基和毗陡单元的类环 肤1 4 s ) 。 以 碱金属和碱土金属为阳离子，卤 素和常见的 无机酸根为阴离子， 通过对圆 二色、 核磁以 及红外光谱的分析，发现此化合物具有罕见的阴、阳离子双性识别能力。正如k i m 等 人的 预言 4 7 ， 环肤与阳离子结合时， 其 拨基指向 环内 ， 与阳 离子发生 相互作用， 同 时 类 环肤的毗q单元对络合也有一定的促进作用:而与阴离子结合时， 环肚的酸胺氨基指向 环 第一章前言 内 ， 与 阴 离 子 形 成 氢 键。 f i g u r e 1 .5 为 化 合 物1 分 别 与f -( a ) 和c a 2 ( b ) 络 合 的 示 意 图 。 杭 不 hn 从 杯 娜m e 可o o o r0 、 、 、 ，c i ni 飞扩平c a - 全 n/h h n h 14,n m e 0 2c 长j s - s 汾 c 0 2m e ) 0 0 a ( = h n ) 、 / s- s-_ 一 me 0 2 c 、 f ig u r e 1 .5 c o m p le x a t i o n o f c y c l o p s e u d o p e p t id e 1 w it h f - ( a ) o r c a 2 + ( b ) 1 .2 . 3 .2环脸的手性识别 环肤作为一类天然手性分子，极可能是一类理想的手性识别和催化试剂。然而到目 前 为止，关于环肤手性识别和手性合成的报道寥寥无几。 最 早 报导 的 环 肤 手 性识 别 试剂 是c y c lo ( p r o - x x x ) ( n = 3 , 4 ; x x x = g l y , t y r ) , b l o u t 和 i s h i z u 小 组 研究了 它们对d , l - 氨基酸甲 酷盐酸盐的 识别 1 4 9 1 . b l o u t 小组利用 3 c n m r 研究 揭 示了c y c l o ( p r o - g l y ) 。 对d , l - 氨基酸甲 醋的 不同 络合性能， 他们用圆二 色光谱 测定的 络合 常 数的 区别 虽然不大， 但也显 示了 一定的 选择趋势15 0 1 。 同 时发 现这两种环肤不 但可以 与 氨 基酸甲 酷盐酸盐形成 1 : 1 络合物，也可以 形成 1 :2或2 : 1 的夹心式络合物。构象研究表明 c y c l o ( p r o - g ly ) 4 氨 基酸 配 合 物中 环肤只 含 有反 式 肤 键. 甘 氨酸的 四 个 碳基 指向 环内 与 氨 基 酸的 氨基氢形成氢键 ( f i g u r e 1 .6 ) 0 上述研究是建立在溶液中具有比较稳定构象的高度对称性环肤基础上的。1 9 9 3年， m c e w e n 5 1 先后发表了两篇文章讨论完全非对称性环肤 c y c lo ( p r o - a la - d - p h e - l e u ) 和 c y c l o p r o - g l y - g l u ( o b z l ) - p r o - p h e - l e u 对 b o c( 叔t氧簇基) 和 f m o c( 荀甲 氧a基) 保护 氨基酸的不对称识别，研究表明配合物也是通过氨基酸与环肚的酞胺氨基形成氢键而建立 起来的。 此 外 ， 类 环 肤 在 不 对 称 识 别 方 面 的 性 能 要 大 大 优 于 纯 环 肤。 k o j i m a 和k a t a o k a 小 组 5 2 1 合成了 一系列对称性较好的环肤类似物， 通过核磁共振、液膜运输以及溶液萃取等实验手 段发现它们对一些手性酞胺类化合物有比 较好的不对称识别效果。 其作用方式与前者相同， 第一章前 台 即客体酞胺位于环肤所构成的空穴内，其氨基与环肤的酞胺拨基形成了比较稳定的氢键。 而骨架中的氨基酸的侧基与酞胺化合物的疏水作用对手性配合物的稳定性也有很大的促进 作用。 f i g u 代1 . 6 c o m fo rmat io n o f c y c lo (pr o 一 g ly ) 4 一 a m i noaci d c o m p l e x 1 . 2. 4环 肤的不对称催化反应 1 9 5 1 年， in o ue等 人 12 9 首 先 报 道t 环 二 肤c y c l o ( 5 卜 p he 一 ( 5 卜 h i s l 催 化 醛 的 不 对 称 氰 氢 化反应，反应所得主产物均为r型氰醇，并具有很高的ee值。虽然此反应现已发展为一 种十分有效的不对称催化醛氰化方法， 但其不对称催化机理至今仍不十分明确。 有研究表 明c y cl o( p he一 h i s) 的不对称催化的活性可能来自 于环二肤的 侧基( 苯基和咪畔基) 与客体醛 的 相互作用153 ， 环二肤稳定的构象则为这种作用提供了 可能，因此与环二肤相比 构象稳定 性较差的苯丙氨酸和组氨酸的环三肤就基本不具备不对称催化能力;也有研究表明 c yc lo (p he一 h is)的高效不对称催化效果可能来自 于反应的自 催化， 即在反应产物氰醇与环二 肤作 用产 生了 一种比 环二 肤更为高 效的 不对称催化中 间 体54 ; 而s h vo 则 通过分 子模型 和 动力学研究表明环二肤在非极性溶剂 ( 如苯、甲苯)中的自 聚集现象可能是使得反应具有 极高的对映选择性的重要原因，因为当以极性溶剂甲醇为溶剂时，环二肤则对产物不再具 有 手 性 诱 导的 效 果 155 ， 因 此 环二 肤本 身 所具 有的 稳定 构 象、 手 性 位点 及自 聚能 力可 能 都 是 其产生良好手性诱导的重要原因。 1 .2. 5 环肤分子的自 组装 山 氨基酸构成的大环化合物( 环肤及其类似物) 组装成的 纳米尺度的管道( n an ot ube ) 的设计与制备是近些年来化学、生物化学和材料化学领域内的一个新热点，它的制备与开 发将对模拟生物通道、揭示离子及活性生物小分子在生物体内的运输机制的研究有着极大 第一章 前言 的促进作用。 早 在1 9 7 4 年， s a n t i: 等人 5 6 就 提出 了d , l 交 替 环 肚 和 a , p 氨 基酸 交 替 环 肤 可以 通 过 环 状堆积而成为管状结构的预言。然而此类环肤由 于具有极强的自 组装性能而造成溶解性极 差， 使得人们一直都没有从实 验上 证实 这个设 想1 5 7 1 。 直到1 9 9 3 年， g h a d i r i 小组合成了 具 有谷 氨酸 残基的 环八 肤c y c l o - ( d - a l a - g l u - d - a l a - g lu ) 2 - ， 通过电 子显 微镜、 电 子散 射、 f t i r 和分 子 模型 等研究手段才证实了s a n t i s 的 这一预言 ( f i g u r e l .7 ) ， 实 现了d , l 交替环肤的 分子自 组装5 8 1 。 所形成的环肤纳米管道为管间疏水作用所稳定， 在水中表现出良 好的稳定 性， 并能在大多数常用有机溶剂 ( 包括d mf , d ms o等极性溶剂) 中长时间稳定存在。目 前， 许 多 研 究 小 组 都 致 力 于 这 方 面 的 研 究 5 9 1 ， 主 要 集 中 在 前 面 提 及 的d , l 一 交 替 环 肤、 a , p - 氨 基酸交替 环 肤60 1 及含刚性基团的 类环肤的自 组装等方 面。 研究表明d , l 一 交替环肤分子自 组装的 构象呈平面状态 5 9 ,6 0 1 ， 其中酞胺键均为反 式 ( t r a n s ) ，与分子平面相垂直，而氨基酸侧基则位于分子平面内。单个分子不存在分子内 氢键，分子的自 组装是通过垂直于此平面的酞胺键的分子间氢键实现，可以看作是一种扩 展的 p 一 折叠 ( p - s h e e t ) 氢键网 络。原则上， 环 肤分子骨架之间 可以 形成平行或反 平行的 管 状堆积模式， 然而， 理论及实验均表明， 反平行堆积具有更好的热力学稳定性6 1 1 。 在n烷 基 化的d , l - a 一 环肤纳米管中，由 于环 肤p - s h e e t 平面仅 有一方 存在氢键， 因 此只能自 组 装 为二聚体， 实 验表明 这些二聚环肤中反平行组装比 平行组装具有0 . 8 k a l m o t ” 热力学上的 优 势。 在 含有刚 性基团 的 环肤自 组装方面， r a n g a n a t h a n 研究小 组取得了 十分突出 的 成绩， 他 们设计 合 成了 一系 列含有交替芳香 单元 ( 苯 基或 毗吮基) 和丝 氨酸的 环肤类似物6 2 1 ， 单晶 结构分析表明含有一个或两个毗淀基的此类化合物可以 通过有规则的堆积形成分子自 组装 ( f i g u r e 1 . 8 a ) 。在组装体内，分子为近平面状态， 所有酞胺碳基指向 环外， 所有氨基指向 环内，化合物不存在分子内氢键，分子的自 组装堆积是通过芳香单元的兀 二 作用而形成的， 与分子缔合的水分子存在于环肤平面之间，并与酞胺键形成分子间氢键以增加自 组装体系 的稳定性。 这个研究小组还合成了一些含有脉单元及l - 肤氨酸醋的大环化合物。 通过分子间临近 的 脉之间的 氢键而 堆积起来 ( f i g u r e 1 . 8 b ) ， 还可以 在其 环内 利 用脉上的氢与乙 二酸及玻拍 酸 双负离 子的 氧形成氢键 成为 稳定的 配合 物6 3 a 1 。 此外， 他们还合成的 另一系 列1 4 到3 0 元 环的多 个亚甲 基桥连的 含肤 氨酸的 类 环肤c y c l o - c o - ( c h 2 ) , 一 c o - c y s t - ( n 二 4 , 6 , 8 , 1 0 ) ， 从 第一章前言 已 得到的单晶的 x - 射线衍射证实这些化合物可以通过骨架上的两个酞胺氢和拨基氧形成 了 管 状堆 积( f ig u r e 1 . 8 c ) 16 3 6 1 . f i g u r e 1 .7 ( 1 ) p 叩t i d e l o w - m a g n i f i c a t i o n i m a g e s u b u n i t s a r e s h o w n i n a s e l f - a s s e m b l e d t u b u l a r c o n f i g u r a t i o n. ( 2 ) o f n a n o t u b e . b : l o w - d o s e i m a g e o f a fr o z e n h y d r a t e d s i n g l e n a n o t u b e p a r t i c l e . c : t h e e n l a r g e d b o x e d r e g i o n i n b . d : i m a g e e n h a