糖皮质激素在风湿性疾病中的应用.ppt

糖皮质激素在风湿性疾病中的应用,2019/12/11,2,糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用,2019/12/11,3,糖皮质激素是双刃剑,生理作用,副作用,药理作用,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；,2019/12/11,4,糖皮质激素(GC)的历史,1893年，英国科学家Edward和George给狗测血压并注射从肾上腺提却的液体，结果血压明显升高。1948年人工合成,1949年，美国医学家PhilipShowalterHench和EdwardCalvinKendall首次使用可的松（Cortisone）治疗类风湿关节炎患者，两人因此获1950年诺贝尔医学奖。,2019/12/11,5,肾上腺皮质的结构及分泌,束状带：糖皮质激素/氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,2019/12/11,6,糖皮质激素的调节,GC的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。,2019/12/11,7,糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广的药物之一。几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的经验，并形成了各自的激素用药习惯。然而，临床上不正确或不合理使用激素的现象却非常泛滥。而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。因此，激素的临床运用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个值得讨论的话题。,2019/12/11,8,糖皮质激素的结构,基本结构21碳的四环甾核，C3的酮基和C17上的二碳侧链及C4-5双键是保持生理活性的必须基团,2019/12/11,9,2019/12/11,10,不同剂型特点和选择,氢化可的松：内源性，用于应激和肾上腺皮质功能不全时替代治疗；乙醇溶液，静滴不肌注；泼尼松(强的松)、可的松经肝脏代谢后有活性；甲泼尼松龙蛋白结合力最低，效力更高；,2019/12/11,11,糖皮质激素药物动力学,2019/12/11,12,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),2019/12/11,13,药物动力学,不溶于水，口服在30min内完全吸收；90%氢化可的松与转运蛋白结合，合成的糖皮质激素仅1/3与白蛋白结合，与受体亲和力高；只有非结合态的激素有药理学活性；血浆白蛋白低易起效易产生副作用。肝脏代谢，肾脏排泄；,2019/12/11,14,糖皮质激素作用机制经典的基因组,脂溶性，透过胞膜；胞浆内受体(促进)、受体(抑制)；糖皮质激素-受体复合物移入核内，与DNA相应位点结合，调节靶基因转录-转移活化间接机制介导：转移抑制如NF-KB,c-fos;c-jun糖皮质激素受体单体/二聚体大剂量冲击治疗几分钟内通过非基因机制起作用,2019/12/11,15,下丘脑-垂体-肾上腺轴,氢化可的松每日基础分泌量估计是5.7mg/m2/d;ACTH分泌呈短暂且阵发性释放，导致氢化可的松水平呈早上醒来时最高，入睡后1h最低；单次口服泼尼松50mg或甲强龙40mg后1.251.5天出现轴抑制.地塞米松5mg的抑制时间是2.25d-2.75d泼尼松7.5mg/d维持3周以上可出现肾上腺功能减退；,2019/12/11,16,中效激素：甲强龙/美卓乐,美卓乐对HPA轴的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,2019/12/11,17,长效激素：地塞米松,等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久,2019/12/11,18,长期应用激素前要考虑以下问题ModifedfromThornGW:ClinicalConsiderationsintheUseofCorticosteroids.NEnglJMed.1966，274:755-81,1.疾病的严重度2.需要应用的时间3.给药方式4.激素剂量5.选用何种剂型6.有无其他辅助治疗,2019/12/11,19,欧洲抗风湿病联盟（EULAR）,2007年，召集来自13个国家的20名风湿病学专家组成专家研究小组，最终从150余条建议中筛选出10条并进行循证分析，发表了以循证医学为基础的全身糖皮质激素治疗风湿病建议,AnnRheumDis2007,66:1560-1567,2019/12/11,20,EULAR糖皮质激素治疗风湿病专家建议,在开始GC治疗前，应充分了解患者的病情，并对患者进行有关治疗不良反应的健康教育。在使用GC治疗过程中，应注意患者疾病活动性对治疗的影响，包括对GC使用剂量、疗程及安排服药时间的影响。在治疗前，应筛查和处理GC不良反应的相关危险因素及治疗期间可能恶化的伴发病。如果可能使用小剂量长期GC治疗，且注意减量和停用。在GC治疗期间，应对已知的不良反应进行必要的监测,2019/12/11,21,EULAR糖皮质激素治疗风湿病专家建议,6.预防骨质疏松应根据危险因素决定，包括根据骨密度检测结果。7.GC治疗期间以及合用非类固醇类抗炎药时，应使用保护胃黏膜的药物。8.应制定围手术期GC用药方案，以预防肾上腺皮质功能不全。9.应评估GC治疗对妊娠妇女和胎儿的风险。10.患儿GC治疗期间，应监测其线性生长发育，并对生长发育迟缓患儿进行必要的治疗。,2019/12/11,22,考虑有无禁忌或可能引起/加重的副反应,糖尿病骨质疏松消化道溃疡结核或其他慢性感染高血压和心血管疾病精神问题,2019/12/11,23,治疗原则：个体化,目标：以最小剂量获得最大治疗效果冲击治疗长期大剂量治疗长期中小剂量治疗短期治疗,2019/12/11,24,GC应用基本要求,剂量越大，作用越强，副作用越大。晨起顿服（或隔日）符合生理规律。生理剂量强的松2.5mg治疗中不得任意停药,2019/12/11,25,GC撤药方案,泼尼松40mg/d,每1-2周减5-10mg泼尼松20-40mg/d，每1-2周减5mg泼尼松20mg/d，每2-4周减2.5mg泼尼松10mg/d,每月减1-2.5mg,2019/12/11,26,一、冲击治疗（I）,适应症:限用于狼疮性脑病，急进性狼疮性肾炎，狼疮性肺炎，结节性多动脉炎，原发性急进性肾小球肾炎，Goodpasture综合症，急性移植物排斥反应，血小板减少，严重溶血性贫血等情况。,2019/12/11,27,冲击治疗（II）,方法：甲基强的松龙5001000mg，溶于5%葡萄糖250-500ml，静滴，连续3天，甲强龙冲击治疗未影响HPA轴可突然停药。有研究证明，甲强冲击治疗临床症状的改善是抑制炎症而不是抑制免疫的结果（1978）。,2019/12/11,28,冲击治疗（II）,注意事项：给药速度应加以控制，在一小时以上，以免发生体液中钾的大幅度变化，导致心脏意外。,2019/12/11,29,二、长期疗法,基本原则:以最小有效剂量控制病情对有严重内脏病变者，首剂1mg/Kg/d一般病情首剂0.5mg/Kg/d有些疾病5-15mg/d开始,2019/12/11,30,1.系统性红斑狼疮（I）,一般病人：小、中等剂量0.5mg/Kg/d有内脏损害：1mg/Kg/d。用足疗程4-8周后，根据病情开始减量。开始每周或10天减5mg(或每周减10%)，到0.5mg/Kg/d时维持2-3月或更长，以后减量更缓慢，每月减5mg，根据实际情况，5-10mg终身维持。,2019/12/11,31,1.系统性红斑狼疮（II）,有病情反复时，可在原用量基础上加5-10mg。对SLE复发伴明显内脏损害者，需重新治疗。激素是否能阻止肾小球硬化尚无统一认识，但肾功能不全时，激素可促进蛋白质分解代谢，加重氮质血症，故不宜应用。此原则同样适合于其他原发病。MokinoH.etal:TransitionofMorphologicFeaturesinLupusNephritis.DoseSteroidTherapyAccelerateGlomerulosclerosis？InternMed1995;Oct;34(10):982-7,2019/12/11,32,2.类风湿性关节炎（I）,经历了滥用，禁用，合理应用三个过程。现已确定，GC用于RA治疗起“桥梁作用”1995年英国多家(15家)风湿病中心联合发表了小剂量激素（7.5mg/d，2年）联合其他药物治疗RA的双盲临床对照试验，证明对早期，活动性病变有改善放射学进展的有益作用。KirwanJRandtheArthritisandRheumatismCouncil,Low-doseGlucocorticoidStudyGroup.TheEffectofGlucocorticoidsonJointDestructioninRheumatoidArthritis:NEngJMed1995;333:142-6,2019/12/11,33,2.类风湿性关节炎（II）,用法：7.5-10mg/d的强的松对非甾体类抗炎药反应不理想的病人，能使临床症状明显改善。缓慢减量，每月减1mg的强的松，力争以非甾体类抗炎药替代激素。,2019/12/11,34,2019/12/11,35,Figure1.Effectsofconventionalimmediate-releaseprednisoneversusmodified-releaseprednisoneoninterleukin-6(IL-6)levelsandclinicalsymptomsinpatientswithrheumatoidarthritis.A,Administrationofglucocorticoidsbetween6:00AMand8:00AMmaynotbeoptimal,becausetheovernightriseinthelevelofIL-6hasalreadytriggeredirritationandswellingofthesynovia,leadingtojointpain,jointstiffness,fatigue,andimmobilitythatispronouncedinthemorning.B,Useofmodified-releaseprednisoneinordertopreventthelevelofIL-6fromincreasingatnightwasrecentlyshowntobeclinicallyandsignificantlybetterthanuseoftheconventionalimmediatereleasepreparationwithrespecttoreducingmorningjointstiffness.MMPmatrixmetalloproteinase;VEGFvascularendothelialgrowthfactor.Colorfigurecanbeviewedintheonlineissue,whichisavailableat,2019/12/11,36,2.类风湿性关节炎（III）,一年少于3次的类固醇激素关节内注射并发严重血管炎及内脏损害者，或其他治疗均失败的病例，不排除大剂量激素甚至甲基强的松龙冲击治疗（250-500mg/d）。,2019/12/11,37,3.多发性肌炎皮肌炎,治疗原则同SLE。首量足，疗程长，减量缓。1-2mg/Kg/d开始治疗，1-2月后缓慢减量。总疗程在1.5-2年。50-75%完全缓解，90%至少部分改善。,2019/12/11,38,4、系统性血管炎,ANCA相关性坏死性血管炎：韦格那肉芽肿；显微镜下多血管炎(MPA)变应性肉芽肿性血管炎(Chung-StraussSyndrome，CSS)结节性多动脉炎；大动脉炎；巨细胞动脉炎(颞动脉炎)；,2019/12/11,39,5、结节性多动脉炎,结节性多动脉炎发病与肝炎病毒有关时，激素应用要慎重。有报道，乙肝病毒携带者使用免疫抑制剂后，有高达50的患者出现乙肝活动，对于所有HBsAg阳性的患者在接受以上药物前均应行预防性抗病毒治疗。目前，一般选择服用贺普丁（拉米夫定）1片，1/日口服，长期服用（一旦停药易复发），小三阳患者至少服用2年以上，,2019/12/11,40,6、颞动脉炎易合并风湿性多肌痛,大于60岁老人出现炎症性肌痛而无肌酶改变时，要考虑风湿性多肌痛的诊断。小剂量激素（小于15mg/d的泼尼松）常起到戏剧性效果，也反过来证明诊断的正确性。风湿性多肌痛易合并颞动脉炎，需用大剂量激素（1mg/Kg/d），以防失明等严重并发症,2019/12/11,41,外科手术,GC治疗超过1月如需进行手术，须在术前和术后给予充量GC替代治疗中等大小手术：术前给予氢化可的松100mg较大手术于麻醉前给予氢化可的松100mg，此后每8小时重复，共4次。术后GC剂量可每日减半至术前水平。,2019/12/11,42,妊娠和哺乳,妊娠期妇女泼尼松治疗对母婴无额外的不良反应对母体而言，妊娠相关副作用如高血压、糖尿病及骨质疏松发生的危险性增加但目前尚无循征医学证据。地塞米松可通过胎盘故对胎儿有影响；服用GC后4小时哺乳进一步增加安全性,2019/12/11,43,2019/12/11,44,GCs副作用严重程度的分类,2019/12/11,45,糖皮质激素剂量与不良反应的相关模式AnnRheumDis2008Aug6,对常规治疗的RA共1066例，接受激素治疗6月以上，目前剂量5，57.5，7.5mg的患者，分别与至少12个月未接受激素治疗组进行比较。激素副作用呈2种模式：线性增加模式，包括库兴症、出血斑、腿部水肿、霉菌病、皮革样皮肤、呼吸短促以及睡眠障碍。阈值增加模式：剂量大于7.5mg时，某些反应增加：青光眼、抑制/情绪低落以及血压升高。5mg/d或以上剂量副作用包括鼻衄以及体重增加出现白内障剂量阈值5mg。,2019/12/11,46,GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,抑制钙吸收，促进钙排泄抑制性激素分泌,2019/12/11,47,骨质疏松与自发性骨折,骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。泼尼松剂量7.5mg/D且持续超过3个月，应补充钙和维生素D。若存在GIOP危险因素如骨密度降低、女性、高龄、绝经后以及低体重，应加用双磷酸盐；,2019/12/11,48,无菌性骨坏死,接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感。但不作为常规检查。但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。有学者认为地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。,2019/12/11,49,GCs主要副作用的发生机理(2)消化道出血,GCs抑制细胞因子和胶原合成，使原有溃疡不愈、加重;GCs促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,2019/12/11,50,诱发和加重溃疡,消化性溃疡是激素常见的与剂量有关不良反应之一；同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。但每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。避免GC与NSAIDs同时应用；,2019/12/11,51,GCs主要副作用的发生机理(3)免疫抑制,抑制中心粒细胞和单核细胞向炎症部位的移行、抗原提呈、细胞计划和分化；对为成熟T淋巴细胞、已激活的T效应细胞、自然杀伤细胞、为成熟的B细胞有明显抑制对已成熟能产生抗体的B细胞抑制轻微；,2019/12/11,52,诱发和加重感染,长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。临床表现不典型；一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高。,2019/12/11,53,GCs主要副作用的发生机理(4)心血管系统,2019/12/11,54,GCs主要副作用的发生机理(5)糖尿病,抑制外周摄取利用,类固醇糖尿病在停药后是可逆的,2019/12/11,55,GCs主要副作用(6)血脂和脂肪重分布,向心性肥胖库欣氏综合症高胆固醇高甘油三酯,2019/12/11,56,眼的副作用（7）,白内障：与剂量和疗程有关；双侧发病进展缓慢；青光眼：局部用药比全身用药影响大；,2019/12/11,57,精神行为异常（8）,类固醇性精神病40%抑郁，30%激惹躁狂。大剂量治疗初期，撤药后可自行缓解；轻度情感障碍,2019/12/