复方莪术油软胶囊工艺规程改.doc

秘密编码：工艺规程-111700复方莪术油软胶囊工艺规程浙江XX药业有限公司二五年编码：工艺规程-111300起草部门：生产技术部起草日期：审核部门：审核日期：批 准：批准日期：执行日期：颁发部门：分发部门：目 录标 题 名 称 页码一、产品名称、剂型、规格 二、处方和依据 三、生产工艺流程图四、操作过程及工艺条件 五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、产品工艺过程中所需的SOP名称及要求七、原辅材料、中间产品和成品的质量标准八、需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求九、包装要求、说明书（附样稿）与产品贮存方法及有效期十、原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方十一、设备一览表、主要设备生产能力十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、附录（常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等十五、附页（供修改时登记批准日期、文号和内容）一、产品名称、剂型、规格1、产品名称：复方莪术油软胶囊拼音名：Fufang Ezhuyou Ruanjiaonang2、剂型： 软胶囊剂3、规格： 0.3克 二、处方和依据1、处方：原辅料名称 1000粒用量(克)莪术油 270g陈皮油 30g2、依据2.1国家药品标准(试行) YBZ11212005。2.2 批准文号：国药准字Z20054256。三、生产工艺流程图明胶、水、甘油三氧化二铁、纯化水尼泊金乙脂、乙醇莪术油陈皮 加6倍量水，蒸馏10小时 提取挥发油陈皮油 混合 混合 化胶 溶解 研磨三氧化二铁混悬液尼泊金乙脂乙醇液混合胶液 混合，配液 药液 混合、浓缩 胶液 压丸 定形干燥 擦丸低温(低湿)干燥拣丸 内包装材 料内包装外包装材 料外包装成品寄库图例检验三十万级入库四、操作过程及工艺条件1、工艺处方卡产品名称复方莪术油软胶囊规 格0.3克批准文号国药准字Z20054256质量标准国家药品标准YBZ11212005处 方1000粒用量g1万粒用量Kg100万粒用量Kg备 注莪术油 2702.7270 陈皮油300.330提取取陈皮加入6倍量水，蒸馏10小时，收取陈皮油，冷藏。配料将莪术油、陈皮油按处方量加入配料罐中，搅拌成均匀的溶液。化胶先加入水、甘油，升温，待70后加入明胶搅拌3040min ,温度一般控制在7080之间，抽真空，直到无气泡为止，压丸调整胶皮厚度，注入药液，压丸，擦丸、干燥。崩解时限55分钟装量差异限度9%含量含莪术油以莪术醇（C15H24O2）计算，不得低于9.0mg/粒包装内包材料：PVC硬片、铝箔；外包装材料：小盒，纸箱包装规格：12粒/板1板/小盒300小盒/箱, 说明书放在小盒内，小盒两头贴合格封签，纸箱内放一张合格证。合格封签、铝箔、小盒、纸箱、说明书、合格证印有文字内容。贮运条件密封，置阴凉处保存有效期1.5年原辅料处理1、取陈皮，除去杂质，切段。操作要点1、提取陈皮油：取陈皮加入6倍量水，蒸馏10小时，收取陈皮油，冷藏。2、配料：取处方量的莪术油和陈皮油于配料罐中，搅拌均匀。3、配胶：按配比称量好各成分的重量，首先加入水和甘油，升温，待70后加入明胶搅拌3040min ,温度一般控制在7080之间，抽真空，直到无气泡为止，把胶放入保温胶桶中，5055静置一段时间，使气泡升上来。4、压丸：开启触摸屏，给加热套加热，左右明胶盒加热，一段时间后给喷体加热；增加保温胶桶压力，使桶内明胶流出，打开传动润滑泵；待明胶盒中明胶达到一定高度后，运行主电机，运行胶皮供油泵，并调整胶皮厚度；待胶皮厚度符合要求后，运行药液供送泵，点击喷体降，并给模具加压，使之合拢，运行下丸器电机，开注药阀，运行输丸风机，干燥风机和干燥主机，点击输送机； 每粒装量0.3克。5、进行软胶囊擦丸、干燥，拣丸，抛光，按规定要求包装注意事项1、明胶 ：水 ：甘油 = 1 ：1 ：0.52、明胶化胶罐度一般控制在7080之间，不宜太高，以免明胶性质被破坏。3、必须先开传动润滑泵，再开主电机。4、胶皮厚度：0.8mm。工艺修改记录2、质量控制要点工 序质量控制点质量控制项目频 次提取蒸馏温度、时间1次/30分钟配 料投 料品名、数量1次/班化 胶投料溶胶真空度温度时间粘度、水分、冻力1次/料压丸胶丸成形丸形、装量、渗漏20分钟/次擦丸洁净情况清洁度每班一次干燥干燥托盘外观、温度、湿度每班一次拣丸丸形大小丸、异形丸每班一次包 装铝塑数量、批号、密封度、文字随时/班装 盒数量、说明书、封口、批号随时/班装 箱数量、装箱单、印刷内容、批号每 箱3、操作过程及工艺条件3.1原药材的前处理3.1.1陈皮：除去杂质，切段。3.2中药提取部分3.2.1领料3.2.1.1按批生产指令，将净药材领回车间。3.2.1.2领料时要认真检查核对所领物料的品名、批号、规格、数量、来源是否与批生产指令一致。3.2.1.3发现下列问题时领料不得进行：3.2.1.3.1未经检验或检验不合格的原料。3.2.1.3.2已霉变、生虫的原料。3.2.1.3.3在仓库存放已过复检期，未按规定进行复检。3.2.1.3.4其他有可能给产品带来质量问题的异常现象。3.2.1.3做好物料领用核对记录，领发料双方人员必须在领发料记录上签字。3.2.2陈皮油提取3.2.2.1认真检查提取设备是否已清洁，是否有上批次遗留物；认真检查提取灌底盖是否盖好并锁紧；认真检查设备各个阀门是否灵活、是否关闭，有无跑、冒、滴、漏现象。3.2.2.2、将陈皮投入提取罐中，加水6倍，打开蒸汽阀进行加热，煎煮直至整个提取罐沸腾开始记时，保持微沸，蒸馏10小时，收集挥发油。 3.2.2.3待提取罐温度降到60，打开提取罐放出药渣,放置一段时间后,方可清渣。3.2.2.4中药提取完毕后，按清场要求及设备要求进行清洁。3.2.2.5及时填写原始记录。3.3制剂部分3.3.1领料3.3.1.1按批生产指令和批包装指令，将需领原辅料、包装材料领回车间。3.3.1.2领料时要认真检查核对所领物料的品名、批号、规格、数量、来源是否与批生产指令及批包装指令一致。3.3.1.3发现下列问题时领料不得进行：3.3.1.3.1未经检验或检验不合格的原辅料、包装材料。3.3.1.3.2包装容器内无标签或盛装单、合格证。3.3.1.3.3内包装被损坏、内容物已受到污染。3.3.1.3.4已霉变、生虫、鼠咬烂。3.3.1.3.5在仓库存放已过复检期，未按规定进行复检。3.3.1.3.6其他有可能给产品带来质量问题的异常现象。3.3.1.4领出的物料在脱外包室分清品名、批号、规格并存放整齐。3.3.1.5做好物料领用核对记录，领发料双方人员必须在领发料记录上签字。3.3.1.6脱外包人员在脱外包室脱去外包装，不能脱外包装的物料应清除外包装的积尘，由传递窗传入生产车间的洁净室。3.3.1.7质量控制要点：3.3.1.7.1检查原辅料的检验报告单。3.3.1.7.2原辅料外包装外观。3.3.2配料（30万级洁净区）3.3.2.1认真检查配料罐等设备和工具是否清洁，凡是接触药品的部位都要用75乙醇溶液进行消毒 。3.3.2.2试开空机听其声音是否正常，如有尖叫声，则迅速停机检查；若不能排除，则请机修人员检查。3.3.2.3校正天平、磅秤。3.3.2.4原辅料投料量按生产指令单计算，称量及投料必须复核。操作人、复核人均应在原始记录上签名。3.3.2.4根据批生产指令领取原料，领取时要认真检查品名、规格、批号、数量等是否相符，并在原辅料领用核对记录上复核签名。3.3.2.5原辅料均应过滤除去异物。将滤好的原辅料加入配料罐，搅拌混匀。再导出至洁净的药液贮罐中。3.3.2.6配好的药料装在清洁的容器内，标明药料的品名、规格、批号、数量，检验合格后才可交付下工序。3.3.2.7及时填写原始记录。3.3.2.8按清场要求及设备要求进行清洁。3.3.2.9质量控制要点：3.3.2.9.1检查每批原辅料有无异物。3.3.2.9.2药液是否均匀,有无沉淀。3.3.3化胶（30万级洁净区）3.3.3.1检查设备的清洁卫生，确认无上批遗留物，试开空车，检查设备有无故障，如有故障采取相应措施进行处理。3.3.3.2对设备及所需工具进行消毒。3.3.3.3检查和校准衡器；校准零点，检查平板是否平衡。3.3.3.4按批生产指令要求准确称取明胶、纯化水和甘油（1:1:0.5），防腐剂尼泊金乙酯(胶液总量的0.5%)，遮光剂三氧化二铁(胶液总量的0.2%)。并复核名称、规格、批号、数量、同时检查外观质量，如有异常及时向部门负责人报告。3.3.3.5尼泊金乙酯溶于2倍量的乙醇中，备用。三氧化二铁加6倍水，研磨，备用。将甘油和水加入溶胶锅中，搅拌混匀，升温，待70后加入明胶，搅拌3040min ,温度控制在7080之间，不宜太高，以免明胶性质被破坏抽真空，直到无气泡为止，此过程也可使水分减少，胶变浓，中途不宜加水。3.3.3.6把胶放入保温胶桶中，5055静置一段时间，使气泡升上来（温高则胶稀，温低则胶稠）。3.3.3.7放完胶后，加入适量水，加温清洗干净。3.3.3.8正确填写桶签注明品名、批号、规格、操作者、数量，贴于桶体上。3.3.3.9搞好设备及操作间清洁卫生。3.3.3.10及时认真填好原始记录。3.3.3.11质量控制要点：3.3.3.11.1投料时要认真核对原辅料名称、数量、批号，称量时需双人复核。3.3.3.11.2随时检查温度、时间、真空度，及胶液质量。3.3.4压丸、定形（30万级洁净区）3.3.4.1检查设备的清洁卫生，确认无上批遗留物，试开空车，检查设备有无故障，如有故障采取相应措施进行处理。3.3.4.2对设备及所需工具进行消毒。3.3.4.3检查和核准衡器；校准零点，检查平板是否平衡。3.3.4.4领取所需物料，并复核原料的名称、规格、批号、数量等是否相符，同时检查原料的外观质量，如发生异常现象，妥善处理，防止发生事故。3.3.4.5确认各管道及各部件组装无误后，将加热棒和传感器插入相应的孔内，并将加热套裹在胶桶输胶管上。3.3.4.6开启触摸屏，给加热套加热，左右明胶盒加热，一段时间后给喷体加热。增加保温胶桶压力，使桶内明胶流出，打开传动润滑泵。3.3.4.7待明胶盒中明胶达到一定高度后，运行主电机，运行胶皮供油泵，并调整胶皮厚度。3.3.4.8待胶皮厚度符合要求后，运行药液供送泵，点击喷体降，并给模具加压，使之合拢，运行下丸器电机，点击输送机反转。3.3.4.9待压好的胶皮粘度符合要求后（粘度不好则升高喷体温度），打开注药阀，运行输丸风机，干燥风机和干燥主机，点击输送机停止键，再点击正转键。生产量选项中，点击清零，再点击计数键，开始计数。软胶囊装量为0.3g.3.3.4.10若长时间作业，则可在料门系统中采取自动模式，设置干燥时间和出料时间。3.3.4.11通过输送机将软胶囊传至转笼，调节定形转笼的温度、湿度，根据情况调节干燥空气的温度、湿度。应注意检查丸形正常、无粘连。3.3.4.12生产结束搞好设备及操作间清洁卫生。3.3.4.13及时认真填好原始记录。3.3.4.14质量控制要点：3.3.4.14.1投料时要认真核对原料名称、数量、批号，称量时需双人复核。3.3.4.14.2检查软胶囊外观质量、数量、装量、渗漏。3.3.5擦丸、干燥岗位（30万级洁净区）3.3.5.1清理设备、模具、容器、工具，将设备、工具按使用前消毒程序消毒。3.3.5.2试开空机，注意设备是否有故障和不正常声音，若有一般故障则自已排除，自己不能排除则通知维修人员。3.3.5.3擦丸机上夹持清洁纯棉脱脂毛巾。将定形干燥过的软胶囊加入进行擦丸，使胶丸表面无油腻，光滑。3.3.5.4将擦好的胶丸置低温烘房的烘盘内干燥。控制低温干燥间的温度、湿度及胶丸干燥时间。3.3.5.5生产结束做好清场工作，室内及设备中不得有遗留胶丸.3.3.5.6及时认真填写好原始记录和清场卫生记录。3.3.5.7质量控制要点：3.3.5.7.1每班随时检查温度、相对湿度、外观。3.3.5.7.2每班检查装量差异34次，清洁度。3.3.5.7.3每班检查崩解时限至少1次。3.3.5.7.4每班随时检查外观情况。3.3.5.7.5每批检查含量。3.3.6拣丸3.3.6.1清理设备、模具、容器、工具，将设备、工具按使用前消毒程序消毒。3.3.6.2注意校对品名、规格、批号及班次。控制室内温度及湿度。3.3.6.3操作者戴上口罩及手套，人工粗拣、精拣，去掉大丸、小丸、异形丸、漏丸、薄壁丸、气泡丸等。操作者操作一段时间后需让双眼休息一回，再进行拣丸。3.3.6.4生产结束做好清场工作，室内及设备中不得有遗留胶丸。3.3.6.5胶囊装满桶的三分之二时，扎紧口袋。称好重量，填写盛装单扎在口袋上，盖好桶盖送中间站保管。3.3.6.7及时认真填写好原始记录和清场卫生记录。3.3.6.8质量控制要点：3.3.6.8.1每班结束丸形，如大小丸、异形丸。3.3.7内包装（30万级洁净区）3.3.7.1包装规格：12粒/板，铝塑包装。3.3.7.1.1 按包装指令从仓库领取PVC硬片及铝箔，脱外包后从传递窗传入置暂存间。3.3.7.1.2 确认内包岗位无上批遗留物，检查有无清场合格证及生产许可证。3.3.7.1.3 检查机器设备部件完好性，对模具、容器、工具、工作台，铝塑包装机等直接接触药品部分进行消毒。3.3.7.1.4从暂存室领取PVC硬片和铝箔，中间站领取软胶囊，并注意核对品名、批号、规格、数量等。3.3.7.1.5按DPP-250D自动铝塑包装机标准操作规程，试开空机，观察设备是否正常，若有一般故障则自己排除，自己不能排除则通知维修人员。3.3.7.1.6待岗位的温度和相对湿度达到规定标准时，戴好手套，加料开始包装。3.3.7.1.7在内包装过程中要注意铝箔热封吻合是否良好，冲裁是否完好无卷边，胶囊数是否准确，。质检员要抽查包装质量。3.3.7.1.8生产完毕做好设备、工具、容器等的清洁卫生并按定置管理要求摆放。并填写好生产记录。3.3.7.1.9换品种或规格时要按清场要求清场，填写好清场记录。3.3.7.2质量控制要点3.3.7.2.1每班随时检查包装数量、封口质量。3.3.7.2.2每批检查铝箔批号是否正确。3.3.8外包装(一般生产区)3.3.8.1包装规格：12粒/板1板/小盒300小盒/箱。小盒两头用合格封签，说明书放在小盒内，纸箱内放一张合格证。3.3.8.2核对待包装药品的品名、批号、规格、检验报告单等。3.3.8.3按批包装指令到仓库领取包装材料，注意核对品名、数量、规格。3.3.8.4准备外包装工具，调节好薄膜封口机、固体墨轮印字机上的批号、生产日期、有效期至等。3.3.8.5包装顺序：印批号、折小盒、将药品装入铝袋封口再和说明书一起装入小盒，小盒两头贴合格封签、装纸箱、放合格证装箱单、打包。3.3.8.6产品零头可与相同品种、规格的下一批拼箱，并做好拼箱记录。3.3.8.7合格证装箱单上要注明品名、产品批号、生产日期、有效期至、规格、质检员代号、包装责任者代号等。3.3.8.8当天包装好的药品当天要寄存于仓库，放在待验区，并填写成品寄库单，由仓库点收。3.3.8.9每个批号的产品包装完毕后由车间统计员根据成品检验合格报告单填写成品入库单，仓库根据质保部成品放行审核单办理成品入库手续。3.3.8.10外包装要注意剔除不合格的外包装材料，并在车间QA人员的监督下销毁。3.3.8.11说明书等有文字内容的外包材料要求使用数、残损数、剩余数三者之和等于领用数，如果数目不符合要查明原因并得出合理解释，并做好记录。3.3.8.12下班前清理外包现场，并搞好卫生，做好批包装记录。3.3.8.13换品种、规格或批号时要按清场操作规程进行清场，确认无上批产品遗留物时才能进行下批产品的包装。3.3.8.14外包装人员、质检员要经常检查外包装质量，对不规范行为要及时纠正。QA人员不定期对包装及记录进行核查。3.3.8.15质量控制要点：3.3.8.15.1每班随时检查装盒数量、说明书和标签。3.3.8.15.2检查每批标签内容、数量、使用记录。3.3.8.15.3检查每箱装箱数量、装箱单、印刷内容。3.3.9质检岗位3.3.9.1每天上班，对生产车间各工序进行巡回检查，发现的问题要及时纠正或汇报。3.3.9.2对领进的原辅料检查其外观质量、黑杂点是否超过标准。3.3.9.3检查各工序操作人员是否按工艺规程、岗位操作法进行操作。3.3.9.4各工序生产过程所发生的异常现象是否按有关规定进行处理。3.3.9.5在线检查软胶囊外观、含量、崩解时限等是否合格。3.3.9.6检查包装工序：品名、批号、有效期等与内、外包装及说明书是否相符，瓶内胶囊准确无误，瓶签是否贴正，是否按规定放说明书、合格证等。3.3.9.7各工序清场后要按该工序清场和卫生标准进行检查，并签字。3.3.9.8所取的样品不再退回，防止差错，防止差错及交叉污染。3.3.9.9及时填写原始记录。3.3.9.10质量控制要点。3.3.9.10.1原辅料包装材料应符合内控标准。3.3.9.10.2装量差异、崩解时限、含量应符合内控标准。3.3.9.10.3半成品化验应符合内控标准。3.3.9.10.4包装应符合工艺要求。4、现场监控4.1配料、化胶岗位4.1.1 开工前检查：4.1.1.1 是否有一批清场合格证、设备完好证，确认无上批产品的遗留物。4.1.1.2 原辅料检验是否合格。4.1.1.3 环境、容器具、设备是否清洁，胶囊壳规格是否同工艺要求一致。人员着装及状态标志是否符合规定。4.1.1.4 以上检查均合格后，发放生产许可证准许生产。4.1.2 生产过程检查：4.1.2.1 操作员在接触胶囊时是否裸手操作。4.1.2.2 操作员是否人员卫生、环境、容器具、设备是状态标志是否符合规定。4.1.2.3检查批生产记录填写是否正确、及时、完整。4.1.2.4环境、容器具、设备是否清洁、人员着装及状态标志是否符合规定。4.1.3生产结束检查：4.1.3.1 检查批生产记录填写是否正确、及时、完整并签字。4.1.3.2 环境、容器具、设备是否清洁、状态标志是否符合规定。4.1.3.3 以上检查合格后，签发清场合格证。4.2压丸岗位4.2.1 开工前检查：4.2.1.1 是否有一批清场合格证、设备完好证，确认无上批产品的遗留物。4.2.1.2 原辅料检验是否合格。4.2.1.3 环境、容器具、设备是否清洁，胶囊壳规格是否同工艺要求一致。人员着装及状态标志是否符合规定。4.2.1.4 以上检查均合格后，发放生产许可证准许生产。4.2.2生产过程检查4.2.2.1检查交接班记录，检查设备运转状况，查阅原始记录。密切注意设备运转情况及时监测胶皮厚度与均匀度。4.3内包装岗位4.3.1 开工前检查：4.3.1.1是否有上批清场合格证，确认无上批产品的遗留物。4.3.1.2环境、设备是否清洁、人员着装及状态标志是否符合规定。4.3.1.3 以上检查均合格后，准许开工生产。4.3.2 过程检查：4.3.2.1检查分装过程中分装数量是否符合要求。4.3.2.2 操作员是否执行生产操作指令。4.3.2.3 质量监控员每批、每班抽查。4.3.2.4 批生产记录填写是否正确、及时、完整。4.3.2.5环境、设备是否清洁、人员着装是否符合规定。4.3.3 生产结束检查：4.3.3.1批生产记录填写是否正确、及时、完整并签名。4.3.3.2 检查环境、设备是否清洁。4.3.3.3.清场检查合格后签发清场合格证。4.4 外包装岗位4.4.1 开工前检查：4.4.1.1 是否有上批清场合格证，确认无上批产品的遗留物。4.4.1.2 标签、说明书、合格证、纸箱是否有检验合格报告单。4.4.1.3 环境、设备是否清洁、人员着装及状态标志是否符合规定。4.4.1.4 核对包装品的规格、品名、产品批号、生产日期、有效期等是否批包装指令相符，产品批号等清晰并在指定位置，取一张打过的批号的标签贴在批生产记录背面。4.4.1.5 以上检查均合格后，准许开工生产。4.4.2 过程检查：4.4.2.1 检查产品从印字到装箱结束是否执行批包装操作指令。4.4.2.2 抽查包装后成品是否符合规定。4.4.2.3 检查批包装记录填写是否及时、正确、完整。4.4.2.4 环境、设备是否清洁，人员着装及状态标志是否符合规定。4.4.3 生产结束检查：4.4.3.1 检查批包装记录填写是否及时、正确、完整并签名。4.4.3.2环境、设备是否清洁，状态标志是否符合规定。4.4.3.3 清场检查合格后，签发清场合格证。五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）1、管理制度和清洁规程1.1 执行生产技术部制定的人员、物料、卫生清洁管理制度。1.2 除外包装岗位执行一般生产区的清洁规程外，其他岗位执行30万级洁净区的清洁规程。1.3 清洁方法清洁对象清洁工具清洁方法墙面、地面、设备外表面拖 把吸尘器丝光毛巾积灰或粉尘较多的部位先用吸尘器除尘，用湿的丝光毛巾擦，用湿的线拖把拖地。 1.4 常用消毒剂的配制消 毒 剂常 用 量用 途乙 醇75乙醇水溶液常用皮肤等消毒供洗手用消毒臭 氧60分钟或150分钟对空间消毒新洁尔灭0.1新洁尔灭水溶液对皮肤、粘膜、创伤和器械、塑料、橡皮与棉织物有清洁消毒双重作用0.2新洁尔灭水溶液设备外表面及地面消毒双氧水3双氧水溶液设备外表面，管道消毒1.5 对消毒剂的要求：1.5.1 与工艺设备相关的消毒剂应无毒。1.5.2 消毒剂应交替使用，防止耐受菌株的产生。1.5.3 清洁工具的基本要求：1.5.3.1 不易脱落纤维与微粒。1.5.3.2 尽量一次性使用，否则应能洗涤干燥。1.6 清洁工具的存放要求：1.6.1 清洁工具间应按不同洁净室（区）分类设置，并有明显标记，室内通风。1.6.2 室内不得放置其他区域所用的清洁工具。2、生产区域清洁卫生2.1工作场所环境清洁卫生：工作场所环境必须保持清洁，无积水、无垃圾、无闲置杂物。2.2 生产区域清洁卫生：2.2.1 一般生产区（无洁净度要求区域包括外包装间、办公室等）：2.2.1.1 地面整洁，门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好。设备、管道、管线排列整齐并包扎光洁、无跑、冒、滴、漏，定期清洁、维修并记录。2.2.1.2 设备、容器、工具按定置管理要求放置，并符合清洗标准。2.2.1.3 作业场所不得吸烟，不得吃食品，不得存放与作业无关的物品和私人杂物。2.2.2 生产区域清洁工作内容及周期周期区域每 日每 周每 月一般生产区（1）清除并清洗废物贮器。（2）擦拭地面、室内桌椅柜有设备外壁。（3）擦去门窗、浴室、厕所、水池及其他设施上污迹。（4）灭除蚊蝇、昆虫。（1）擦洗门窗、浴室、厕所、水池及其他设施。（2）刷洗地面、废物贮器、地漏、排水道及墙裙等处。（1）对墙面、顶棚、照明及其他附属装置除尘。（2）全面清洗工作场所及生活设施。三十万级区 （1）清除并清洗废物贮器。（2）擦门窗、地面、室内用具及设备外壁。（3）擦去墙面污迹。（1）以消毒清洁剂擦拭门窗、墙面、室内用具及设备外壁。（2）以消毒清洁剂洗地面、废物贮器、地漏、排水道等处。 （1）全面擦拭工作场所、墙面、顶棚、照明、排风及其他附属装置。（2）室内消毒或根据室内菌检情况决定消毒周期。2.2.3 洁净室（区）的消毒灭菌：每周用臭氧消毒60分钟，每月用臭氧消毒150分钟以杀灭空气中的微生物。2.3 设备清洁卫生2.3.1 按各设备的清洁规程清洁。应制订设备、容器具的清洁卫生标准操作规程，内容包括：清洗对象、位置、清洗方法、清洁剂的使用情况、清洗频次、检查标准等。对不同设备的清洁方法应予以验证。洁净区设备按三十万级洁净区各设备的清洁规程清洁。2.3.2 设备清洗周期设 备 情 况清 洗 间 隔调换品种、规格、批号全面清洁连续生产品种至少每周2次或每3批一次2.3.3设备清洗方法（关键设备应使用经验证的清洁程序）清洗方法适 用 设 备要 求擦 拭小零件、冲头等效果好真空吸尘器粉尘量大仅除去附在设备表面的粗粒子和粉尘设备拆开清洗调品种的设备使用对设备无影响、无残渣的清洁剂或热水2.3.4 设备容器使用后应立即清洗，洗涤后设备的存放应能避免再次污染，已清洗的设备容器应有状态标识。2.3.5 不易搬动与药品直接接触的设备，要设置现场清洁设施，进行在线清洁（CIP）。对在线清洁的操作规程应进行验证。2.3.6 设备使用前须检查，是否完好、是否清洁。批生产记录中也应有相应栏目说明这些步骤已完成，并经有关人员签名。3、人员清洁卫生3.1 人体产生和散发的污染物的形式多种多样，应采取合理、有效措施，达到个人卫生要求，防止或减少人对药品的污染。3.2 个人卫生要求3.2.1 一般生产区3.2.1.1直接接触药品的生产人员至少每年体检一次，建立健康档案。3.2.1.2患有传染病、隐性传染病、精神病者不得从事药品生产工作。3.2.1.3经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、换洗衣服，保持个人清洁。3.2.2 洁净度300000级区3.2.2.1 洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。3.2.2.2除符合第3.2.1条要求外，带菌皮肤病（如皮癣、灰指甲等）患者以及其他有可能污染影响药品质量的人，不得从事直接接触药品生产。3.2.2.3 直接接触药品工序的操作人员不得化妆，不得佩带饰物与手表。按规定洗手、更衣、戴帽应不露发。工作衣、帽、鞋等不得穿离本区域。3.2.2.4 出入本区的人员必须按净化程序进入洁净区。3.3 工作服的清洁卫生3.3.1 服装（包括帽子、手套、口罩、工作鞋）材质要求：3.3.1.1 发尘量小，不易发生纤维剥落、断丝现象。3.3.1.2 不易产生静电，不易粘附粒子。3.3.1.3 耐有机溶媒，耐清洗，耐蒸汽灭菌。3.3.1.4 洗涤后不易皱折，能保持平直。3.3.1.5 透明度低，柔软，穿着舒适，不妨碍动作。3.3.1.6 不发霉。3.3.1.7 易加工缝制。3.3.1.8 面料有绦纶、绵纶、聚酯等。3.3.2 服装标准：各区工作的式样标准，应按不同洁净度要求明显区分，不能混用。3.3.3 服装式样 服 装 式 样服装式样一般生产区300000级颜 色工作衣无横褶、腰带，接封缝、光洁（1）无口袋、横褶、腰带、接缝封缝、光洁（2）尽量不用钮扣洁净区白色，其他区深色帽 子-应能罩住全部头发，阻止脱落的毛发落出洁净区白色，其他区深色手 套-按工作需要确定长度白色或根据需要口 罩-按工作需要，遮盖面大白色或根据需要工作鞋胶底鞋(白色蓝条按工作需要，选用适宜工作鞋胶底鞋(白色)白色或根据需要3.3.4 清洗周期：一般生产区工作服，至少每周洗二次。洁净度300000级工作服，每一至二天洗一次。3.3.5 洗涤3.3.5.1 洗涤前要检查工作服磨损、破损情况，按需要进行修补或更换。3.3.5.2 不同岗位的工作服应分别洗涤。干燥包装应在洁净环境下进行；3.3.6 保管和发放3.3.6.1 工作服保管室洁净度宜与使用工作服的洁净室洁净度相一致；3.3.6.2 工作服由保管员或指定专人发放；3.3.6.3 工作服使用前要检查工作服是否符合要求，发现污染或破损应及时报告并更换。 4、生产区域净化级别、温湿度、压差的要求4.1净 化 级 别工序提取配料化胶压丸定形 擦丸干燥拣丸内包装外包装级别一 般生产区30万级30万级30万级30万级30万级30万级一 般生产区4.2 洁净室(区)的空气洁净度等级洁净度级别尘粒最大允许数(个/m3)微生物最大允许数0.5m5m沉降菌(个/皿)300000级1050000060000154.3 洁净室(区)的空气温湿度、压差等级 项 目级 别温 度相 对 湿 度30万级18264565%4.4 压差 洁净室(区)的空气必须维持一定的正压。不同空气洁净度等级的洁净室(区)之间以及洁净室(区)与非洁净室(区)之间的空气静压差应大于5Pa，产尘量大的室(区)如填充间等应相对负压，洁净室(区)空气与室外大气的静压差应大于10Pa，并应装有指示压差的装置。六、产品的工艺过程所需的SOP名称及要求根据产品的工艺过程应制订陈皮油提取、制剂配料、化胶、压丸、擦丸、内包、外包、入库、质检等岗位标准操作规程；软胶囊机、铝塑包装机等设备的操作、清洁、维护保养操作规程；30万级洁净区、一般生产区清洁规程；容器具清洁规程；人员净化、物料净化等操作规程。七、原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项1、原辅料质量标准1.1莪术油： 项 目内控标准性 状应符合规定鉴 别应符合规定含量测定本品含莪术油以莪术醇（C15H24O2）计算不得少于20mg/g。1.2陈皮油项 目内控标准性 状应符合规定鉴 别应符合规定含量测定本品含挥发油量为92%（V/V）以上1.3纯化水项目内控标准性状本品无色的澄明液体；无臭、无味。酸碱度应符合规定氯化物、硫酸盐与钙盐应符合规定硝酸盐不得更深(0.000006%)亚硝酸盐不得更深(0.000002%)氨不得更深(0.00003%)二氧化碳应符合规定易氧化物应符合规定不挥发物遗留残渣不得过1mg重金属不得更深(0.00005%)2、中间休、半成品内控标准：2.1复方莪术油软胶囊项 目内控准标性 状本品为棕红色软胶囊剂，内容物为棕黄色至棕色的橙清液体，有特异香气。含 量本品每粒含莪术油以莪术醇（C15H24O2）计算，不得低于5.0mg/粒装量控制9.0%崩解时限50分钟其 他应符合软胶囊剂项下有关各项规定贮 藏密封，置阴凉处保存3、成品质量标准：国家药品标准(试行) YBZ12902004。 规格:每粒装0.35g项 目法定标准内控标准性 状本品为棕红色的软胶囊，内容物为棕黄色至棕色的澄清液体；有特异香气。本品为棕红色的软胶囊，内容物为棕黄色至棕色的澄清液体；有特异香气。鉴 别应符合规定应符合规定装量差异应10%应为7.0%崩解时限应60分钟。应55分钟。含量测定本品含莪术油以莪术醇（C15H24O2）计算，不得低于5.0mg/粒。本品含莪术油以莪术醇（C15H24O2）计算，不得低于5.0mg/粒。细 菌 数10000个/g10000个/g霉菌和酵母菌数100个/g100个/g大肠埃希菌不得检出不得检出活螨不得检出不得检出3.1性状 性状：本品为棕红色的软胶囊剂，内容物为棕黄色至棕色的澄清液体；有特异香气。3.2、鉴别3.2.1取本品内容物，加石油醚(6090)制成每1ml含2mg的溶液，作为供试溶液。另取莪术油对照品，加石油醚(6090)制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录B)试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G-CMC-Na薄层板上，以石油醚(6090)-乙酸乙酯（9：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%香草醛浓硫酸溶液，于105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。4、检查应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录L)。4.2重量差异：取供试品10粒，精密称定总重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，胶囊壳用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示装量相比较，装量差异限度应在标示装量的7.0%以内，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的1倍。4.3崩解时限：照崩解时限检查法（中国药典2005年版一部附录 A）检查，应在55分钟内全部崩解。4.4微生物限度检查：照微生物限度检查法（中国药典2005年版一部附录XIII C）检查，应符合规定。5、含量测定：照气相色谱法（中国药典2000年版一部附录E）测定色谱条件与系统适用性试验 以SE30或等效的物质为固定相的毛细管柱（参考规格30m0.25mm2.5m）；柱温： 137；检测器：FID；气化室温度和检测器温度：280；载气：氦气，流速：1ml/min；空气流速：350ml/min；氢气流速：35ml/min；尾吹气：氮气，流速：20 ml/min；分流比1:50。理论塔板数按莪术醇峰计算应不低于20000。内标贮备溶液的制备：精密称取正十三烷适量，置25ml量瓶中，加乙酸乙酯制成每ml中含3mg溶液，摇匀，即得。校正因子测定液的制备：取莪术醇约2.5mg，精密稳定，置5ml容量瓶中，加内标贮备液0.2ml，用乙酸乙酯稀释到刻度，摇匀，即得。校正因子的测定：精密吸取上述校正因子测定液1l，注入气相色谱仪，连续注样35次，以平均峰面积计算校正因子。测定法：取软胶囊内容物约0.1g，精密称定，置5ml容量瓶中，加内标贮备液0.2ml，用乙酸乙酯稀释到刻度，摇匀，即得。精密吸取供试品溶液1l，注入气相色谱仪，测定，即得。本品含莪术油以莪术醇（C15H24O2）计算，不得低于5.0mg/粒。6、贮藏密封，置阴凉处保存。七、需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求验证的关键工序及其工艺验证的具体要求类别序号名 称主 要 验 证 内 容设备1溶胶锅温度、搅拌速度、真空度2软胶囊机丸重差异、胶皮厚度与均匀度3干燥转笼温度、湿度7 DPP-250D型自动铝塑包装机吸泡及热封温度、热材压力、运行速度8空气净化系统尘埃粒子、微生物、温湿度、换气次数、送风量、滤器压差9制水系统贮罐及用水点水质（化学项目、电导率、微生物）水流量、压力工艺1设备清洁在线清洁以最终淋洗水达到中国药典要求，如PH值、氯化物、微生物等。通过验证确定已清洁容器最长存放时限3制剂工艺对配料、化胶、压丸、干燥、铝塑包装等工序制订验证项目和指标九、包装要求、说明书(附样稿)与产品贮存方法及有效期1、包装要求1.1规格：0.3克1.2包装规格 12粒/板1板/小盒300小盒/箱。小盒两头用合格封签，说明书放在小盒内，纸箱内放一张合格证。1.3包装内容要求：包装文字图案内容同国家药品监督局批准样稿相同，具体见铝箔、说明书、小盒、纸箱的样稿。1.4包装材质、印刷、切割要求1.4.1说明书的包装要求1.4.1.1材质要求：与标准样板一致。1.4.1.2印刷要求：印字版面应清晰、整洁，色泽均一，不得有脱色和色差，不得有印字脱落或粘贴不牢等现象。总体与审核样稿不得有差异。1.4.1.3切割要求：切割应整齐，不得有毛边，包装应整洁。1.4.2纸盒的包装要求1.4.2.1材质要求：与标准样板一致。1.4.2.2彩色小盒的设计应能体现药品的特点，药品名称应醒目，文字清晰，图案简洁，色彩鲜明，印刷不得有脱色和色差。1.4.2.3所印刷的文字图案与审核稿一致，不得有错别字，排版位置应得当，不得印有未经审核同意的内容。1.4.3纸箱的包装要求1.4.3.1纸箱成型：纸箱箱体应方正，表面平整，棱角硬直，无浆块、不起泡、不分层、不折皱，外观清洁，不允许有明显的损坏和污迹。1.4.3.2图字印刷清晰易读，色泽一致，位置准确，无重印、无错漏印，纵向字起头应排列在一条直线上，歪斜字不得偏离水平线5mm，排版美观。1.4.3.3钉盒