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抗病毒药物的现状与研究进展 吉林大学远程教育 专科生毕业论文(设计)中文题目抗病毒药物的现状与研究进展 学生姓名侯银环专业 药学 层次年级学号 指导教师职称 学习中心临泉奥鹏远程教育 成绩 2013年 9 月 2 日摘 要 病毒是危害人体健康的主要病原体之一,至今被国际病毒分类委员会(ictv)确认的对人类致病的病毒有1200多种。病毒的基因组一旦发生变异,产生新的突变病毒株,能对原有的药物产生抗药性,甚至引起局部或全球性的传染病蔓延,增加了疾病防治的难度。截至2011年4月底,全世界批准临床使用的抗病毒药物有63个品种,而这些药物只能预防治疗少数几种病毒所致的疾病。近期, 国外加快新药研制的步伐,推出几种新作用机制的抗病毒药物,这些药物已被批准或即将投入临床使用。近年来,我国也增加了对新药研制的支持力度,在创制和仿制抗病毒药物面均取得可喜的进展。 本文主要阐述了近几年抗病毒药物的国内外现状、研究进展及对抗病毒药物进行了市场分析。 关 键 词:抗病毒药物 病毒感染 病毒目 录前言.4一.抗病毒药物国内外现状4(一)国外新药百花齐放5(二)国产新品稍逊风骚5二.抗病毒药物的研究进展6(一)国内外抗病毒新药研发的主要发展方向6(二)国外在研的抗病毒新药6(三)我国药企对抗病毒新药的研究与开发,可采用以下的方法和手段7(四)我国药企对抗病毒新药的研究与开发,可采用以下的方法和手段7三.抗病毒药物市场分析8结语.9参考文献.10致谢11前 言 病毒感染,特别是近来非典的肆虐,已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示,约有60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发,自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素-2b等一系列抗病毒药品已成新宠,那么? 病毒感染引起多种疾病,严重危害人类的健康和生命。迄今,全世界已发现的病毒超过3000种,而且新的病毒还在不断被发现。2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上,由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒,其中使人类致病的病毒有1200多种,分为29个科,7个亚科,53个属。 上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(hiv)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹78型病毒,引起成人呼吸窘迫综合征的sin nombre病毒,巴西出血热sabia病毒和委内瑞拉出血热guanarito病毒等。 对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物,临床上常用的药物主要有如下几类:抑制病毒复制的抗病毒药;增强机体免疫功能的免疫调节剂;针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药;防止继发感染的抗感染药;预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。 抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂,不能直接杀灭病毒和破坏病毒体,否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织,或者缓和病情使之不出现临床症状。至今,某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药,只能靠疫苗预防,一旦错过防疫期,后果十分严重。 一、抗病毒药物国内外现状(一)国外新药百花齐放 1、国外批准上市的抗病毒药物 1998年1月2003年3月底,国外首次上市的抗病毒新药共12个。 (1)抗疱疹病毒药3种,占25.0%:福米韦生(美国isis公司,1998),反义寡核苷酸,眼内植埋给药,治疗cmv急性视网膜炎;多可沙诺(美国avanir/史克必成,2000),局部给药,治疗口、脸部疱疹;缬更昔洛韦(罗氏,2001),更昔洛韦的前药,治疗免疫功能缺陷患者cmv感染引起的急性视网膜炎。(2)抗流感病毒药2种,占16.7%: 扎那米韦(葛兰素威康,1999),流感病毒神经氨酸酶抑制剂;奥司米韦(罗氏,1999,流感病毒神经氨酸酶抑制剂。 (3)抗人免疫缺陷病毒(hiv)6种,占50.0%: 依非韦伦(美国dupont,1998),hiv非核苷类逆转录酶抑制剂;阿巴卡韦(葛兰素威康,1998), hiv核苷类逆转录酶抑制剂;安泼那韦(葛兰素威康,1999), hiv蛋白酶抑制剂;洛匹那韦(美国雅培,2000), hiv蛋白酶抑制剂,与利托那韦组成复方制剂,商品名kaleta;替诺福韦酯(美国gilead,2001), hiv核苷酸类逆转录酶抑制剂;恩夫韦地(t-20,罗氏,2003), hiv融合抑制剂。 (4)广谱抗病毒药1种,占8.3%: 阿德福韦酯(美国gilead,2002),hiv核苷类逆转录酶抑制剂;fda批准用于治疗慢性乙型肝炎。 2、19982002年国外开发的抗病毒药新制剂(1)去羟肌苷分散片(1998)和肠溶缓释胶囊(2000);(2)利托那韦软胶囊(雅培,1999),改善口服生物利用度;(3) trivizir含有阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg和齐多夫定300mg的复方制剂(葛兰素史克,2000);(4)司他夫定缓释片100mg(百时美施贵宝,2002) ,一日给药一次;(5)依非韦伦口服液及胶囊(默克,2002)。 3、国外统计年报未作为新药统计的新活性物 (1)干扰素复合物(先灵葆雅,2000),重组基因干扰素-2b的聚乙二醇复合物,与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。(2)干扰素复合物(罗氏,2001),干扰素-2b的聚乙二醇复合物,单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。 4、新上市的生物制品 19982002年有18种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市,如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗,水痘-带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等。 (二)国产新品稍逊风骚 我国批准生产的抗病毒药物 (1)19982002年,我国首次生产的原料药及制剂,共8个品种: 膦甲酸钠及其注射剂和3%软膏(1998);泛昔洛韦及其片剂和胶囊(1998);喷昔洛韦及其1%乳膏(2000);盐酸金刚乙胺及其片剂和口服液(2001);齐多夫定及其片剂和胶囊(2002);司他夫定及其胶囊(2002);去羟肌苷及其胶囊、分散片和散剂 (2002);奈韦拉平及其片剂(2002)。 (2)19622002年我国首次批准生产的原料药总数共20种 ,按类别统计: 抗疱疹病毒药11种;广谱抗病毒药1种;抗流感病毒药2种; 抗艾滋病毒药4种;其他抗病毒药2种。除局部外用药酞丁安之外,其余的都是仿制药。 (3)19982002年我国批准生产的抗病毒药新制剂: 阿昔洛韦分散片(1998)、凝胶剂(1999)、氯化钠输液(2000)、咀嚼片(2002);利巴韦林葡萄糖输液(1998)、氯化钠输液(2000)、分散片(2000)和冻干粉针注射剂(2002);更昔洛韦氯化钠输液(2002)。 二、抗病毒药物研究进展 (一)国内外抗病毒新药研发的主要发展方向: 1、利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶,如hiv逆转录酶、蛋白合成酶和整合酶作为靶点筛选新药 2、开发反义寡核苷酸药物,对病毒基因组某一片段进行核苷酸测序,然后合成其对应的反义寡核苷酸,可用于抑制病毒的复制。 3、寻找和发现病毒新受体,合成其抑制剂,可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞。 4、以病毒颗粒的表面抗原为靶点,合成新的抑制剂。 5、采用构效分析设计新化合物,再用组合化学制备一系列衍生物,最后选定特异性酶进行高通量的筛选。 6、中医中药 通常西药抗病毒药只能延缓病毒生长或减轻疾病症状。当出现突发性病毒传染病,如严重急性呼吸综合征sars、禽流感时,人们特别盼望出现新的抗病毒药,而把注意力放在发掘和研究祖国传统药学的抗病毒药物?抗病毒中药上。防治病毒性疾病的中药,大体分为3种类型:从中药中分离的化学单体、单味中药及其提取物和中药复方制剂。中药抑制病毒的机制。中药抑制病毒的作用,有些从中药中分离的单体已经阐明,如升麻皂苷抑制hiv,是通过抑制细胞膜的核苷转运过程,导致hiv在宿主细胞内自身dna合成受限,使hiv产量下降,这与西医认识疾病的机制和治病原则相同。而对中医整体而言,中医药治疗疾病的思想,包括方法,不同于西医,西医侧重点是放在病原体上,而中医药则放在病原体进入人体以后,邪气与正气斗争而表现在人体的症候群上,实施辨证施治,通过调动人体的抗病能力,去消除病源,几千年来的经验证明这是科学的而且是行之有效的,特别对病因不明的疾病,或者对于没有特效治疗药物的,如sars病毒这种病原体,中医药理论显示出明显的优势。中医药在治疗疾病方面发挥了作用,特别在治疗病毒性疾病发挥了作用,为人类所公认,但时代在前进,科学在发展,相信中药在治疗病毒性的疾病方面,将有更多的理论和药物出现。 7、膜转运肽 美国威斯康星州麦迪逊大学的科学家发现所谓的膜转运肽(membrane transit peptides),即某种具有穿越细胞膜的特殊能力的蛋白质分子的一部分,具有抗病毒的特性。膜转运肽可以防止细胞感染3种主要导致性传染病(std)的病毒:单纯性疱疹病毒、乳头状瘤病毒和艾滋病病毒。这一发现有朝一日可为控制性传播疾病的扩散提供一种有效途径 (二)国外在研的抗病毒新药 1998年2002年国外研制过的抗病毒药总数达552种,其中抗hiv药271种,其他抗病毒药281种。研究的重点主要是针对人免疫缺陷病毒、疱疹病毒、流感病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道病毒和胃肠道病毒的抑制作用,增强机体抵御病毒感染的免疫调节剂和预防疫苗等。 2001年至今仍在研制的抗病毒药共316种,其中抗hiv药139种,其他抗病毒药177种。 进入期临床研究的药物抗hiv药41种、抗肝炎病毒药21种、抗疱疹及人乳头瘤状病毒药13种、抗流感病毒及呼吸道病毒药4种。 抗病毒药物开发的难度较大,受多种因素制约,经期临床试验的品种淘汰率高达70%以上。(三)我国在研的抗病毒新药 截至2003年3月底,我国在研的抗病毒新药包括有: 1、已完成临床试验研究、待批生产文号的品种有:抗疱疹病毒药更昔洛韦胶囊、0.1%滴眼液和1%眼膏,膦甲酸钠滴眼液; 2、已获临床试验批准文号、正在开展临床研究的品种有:抗流感病毒新药阿比朵尔及片剂和胶囊、盐酸金刚乙胺糖浆剂,抗乳头瘤状病毒药咪喹莫特及其乳膏、更昔洛韦眼凝胶、盐酸伐昔洛韦滴眼液和颗粒剂; 3、已完成临床前研究工作、正申报临床试验的品种有:抗艾滋病毒药茚地那韦及其胶囊、重组病毒巨噬细胞炎性蛋白(rvmip),抗疱疹病毒药二十二烷醇及其乳膏、盐酸伐昔洛韦分散片、泛昔洛韦缓释胶囊和利巴韦林吸入溶液,治疗病毒性肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊等; 4、外资企业在中国申请新药临床试验的品种有,抗肝炎病毒新药阿德福韦酯及恩替卡韦片剂等(19622002年国内外上市新药数详见附表)。 附表:19622002年国内外上市新药数统计 年份 1961-1995 1996-2000 2001 2002 各类新药 2181 211 43 35 抗感染药 326 40 8 6 抗病毒药 31 16 2 1 抗病毒生物制品 未统计 12 4 1美国fda批准的抗病毒药 18 18 2 1 中国投产的抗病毒药 12 4 1 4(四)我国药企对抗病毒新药的研究与开发,可采用以下的方法和手段: 1、选择疗效好、不良反应较孝未在中国申请专利的产品进行抢仿,尽管我国已加入世界贸易组织,但在今后的一段时间内,仿制非专利药仍将是我国医药产业的主流。 2、仿制行政保护期即将期满或未在中国申请专利,但已获得中国进口药品注册证的产品,如抗hiv药物齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、依非韦伦、茚地那韦、沙喹那韦和利托那韦等。按新修订的药品注册管理办法,此类药物均可采取简易申请的办法,药效和毒理试验可用文献资料替代,这样可减少研制的难度。 3、利用已批准的新药开发新剂型,如我国自行研制的利巴韦林新剂型有9种,阿昔洛韦有6种,均为国外未批准上市的新剂型。如技术含量高,有独创性的新制剂也可申请专利。 4、开展合成工艺研究,开发有独立知识产权的生产、制备方法,以降低成本,减少“三废”,利于扩大生产,争取出口创汇,如利巴韦林双酶法制备工艺和更昔洛韦合成新工艺等均已申请中国专利。 5、对国外已报道有活性的新结构化合物,进行结构修饰,或制备新的衍生物和前体药物,以改善理化性能或提高口服生物利用度,如阿昔洛韦和更昔洛韦的缬氨酸酯,齐多夫定的5-磷酸酯等。 三、抗病毒药物市场分析 抗病毒药物是20世纪70年代以来研究进展较快、最为引人瞩目的药物,20世纪末掀起了一浪高潮,1998年2003年国外新上市了3个抗疱疹病毒药物?福米韦生、多可沙诺、缬更昔洛韦,占了抗病毒新药的25%。虽然在这一领域的研发并未停顿,但是更侧重于抗人类免疫缺陷病毒hiv和抗乙肝病毒的开发。2002年末,sars病毒开始蔓延,到2003年上半年,全国已形成抗击非典的高潮,sfda药品审批绿色通道开通,抗病毒药从医院到零售市场一片热销,在这样的特殊环境下,具有抗病毒和提高免疫功能的药物成为角逐的对象。据全国16城市样本医院用药显示,2003年,我国城市医院抗病毒药物同比上一年增幅较大。上半年,由于受非典的影响,在许多慢性病药品搁浅走低的时期,抗病毒药品一路走高,也使全年的业绩胜于往年。从抗病毒药本类品种看,去年医院用药金额较高是更昔洛韦、伐昔洛韦两个品种,而泛昔洛韦、阿昔洛韦的销售形势也好于历史同期,与后非典时期许多一时火爆的产品相对走低形成鲜明的对比。虽然抗病毒药物用药仍有稳定的市场,但在大医院用量已在下降。然而,药品的特殊性和消费群体不同,这一类药品除用于口唇、面部疱疹外,还用于生殖器疱疹和hsu-6、7、8型与艾滋病毒混合感染,对于患有这此难于启齿疾病的患者多到小医院拿药,因此在中小医院、诊所的用药量还是可观的。与此同时,在拉米夫定因副作用问题被接连曝光后,一些慢性乙肝患者已把视线转向泛昔洛韦,而泛昔洛韦等品种能否进入国家基本医疗保险药品目前,对其销售也有较大影响。从我国用药市场分析,今后几年,抗病毒药仍具举足轻重的作用,而这一类药不同于其他品种,进口药品在市场中开发力度有限,国内厂商在新药学术推广面前相互观望,短期内尚不能形成热点。但是社会上对于性的态度有了逐渐转变,随之也难免由于性活跃导致的许多新的疾病滋生,专家普遍认为,hiv的实际感染者超过百万人,性病总病例约130多万,并且蔓延很快,在这种形势下,抗病毒药物的供应就显得至关重要了。 在抗病毒药物的销售中,过去一直是抗疱疹病毒药物独领风骚。但由于新的抗hiv药物的出现和多药联合应用治疗艾滋病已被广泛认同和采用,最近几年抗hiv药和抗疱疹病毒治疗药的销售额已平分秋色,分别占市场份额的47%和46%,特别是抗hiv药物近年来销售额迅速上升,其中阿昔洛韦acv的销售额为14.5亿美元,法昔洛韦fcv销售额为1.24亿美元,俄昔洛韦vacv销售额为0.85亿美元。时至2000年抗hiv药品的市场份额升至60%左右,而抗疱疹病毒药的市场份额下降到35%左右。抗病毒药物的研制起步较晚,在临床上能有效地治疗病毒性疾病的药物十分匮乏,在世界药物销售市场所占比例仅为1 %2 %。近10 年来,随着aids 和病毒性肝炎等疾病在全球迅速蔓延,对治疗药物的需求急剧增加,促进了新药的研制及销售市场的迅速发展。近年来,抗病毒药已扩大应用于其他领域,如商业养殖、水产业等,使抗病毒药成为世界医药市场令人关注的领域。据不完全统计,1992 年抗病毒药世界销售总额为19.6 亿美元,1994 年为21. 6 亿美元,1996 年为32. 2 亿美元,1997 年为45. 6亿美元,预计2000 年将超过60 亿美元,至2005 年其销售市场仍会保持强劲的增长势头。据市场分析家预测,2005-2010年用于人体免疫缺陷病毒感染和治疗肝炎的更有效的新抗病毒药上市将再次促进该市场的增长。现有的抗病毒药的应用,如葛兰素威康公司的阿昔洛韦用于另外的适应症,也将增加