艾滋病疗法的评价及疗效的预测.doc

艾滋病疗法的评价及疗效的预测摘要艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从1981年发现以来的20多年间，它已经吞噬了近3000万人的生命。虽然有一些针对艾滋病的疗法，但迄今为止还没有关于这些疗法疗效的评价和预测方法，因此合理评价艾滋病疗法及预测其疗效有着重要的意义。 在处理问题一时，本文首先对附件1中数据进行筛选处理得到附录1，对附录1中数据用MATLAB程序拟合CD4和HIV的浓度分别与时间函数的关系式，然后用MATLAB做出CD4和HIV的浓度分别与时间的关系图。综合分析得出结论为：应该从第32周开始停止用药。 在处理问题二时，通过建立微分模型，横向比较四种疗法的CD4浓度-t曲线，我们确定了最优疗法（疗法4）并对其进行了评价和疗效的预测。 在处理问题三时，我们引入非线性规划模型。通过计算发现疗法3最好，既省钱，效果也不错。 我们感觉本题不光是要解决这些已经给出的3个问题，还要看看有没有更好的疗法，比如改变搭配或者剂量。通过查阅大量的电子书籍，我们就AIDS提出自己的看法，通过前几问的分析，尽可能降低病毒的耐药性突变。在曲率上扬的时刻即产生抗药性明显带有转折意味时停药转而采用其他药物治疗。EFV+3TC/FTC+AZT/TDF以其耐受性好、服用简单等优势，以及LPV/r+3TC/FTC+AZT因克服了PI类的药代动力学局限性，而均被推荐为一线用药。关 键 词：微分模型 回归分析拟合预测 非线性规划模型 疗效预测 疗效评价 最优化一、问题重述艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从1981年发现以来的20多年间，它已经吞噬了近3000万人的生命。艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”，英文简称AIDS，它是由艾滋病毒（医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法，目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用，而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。 现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。 ACTG320（见附件1）是同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度（每毫升血液里的数量）。193A（见附件2）是将1300多名病人随机地分为4组，每组按下述4种疗法中的一种服药，大约每隔8周测试的CD4浓度（这组数据缺HIV浓度，它的测试成本很高）。4种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine或400mg didanosine（去羟基苷），这两种药按月轮换使用；600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine加400 mg didanosine；600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine（奈韦拉平）。（1）利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）。 （2）利用附件2的数据，评价4种疗法的优劣（仅以CD4为标准），并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。 (3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。二、模型假设（1） 药效只与患者体内的CD4浓度、HIV浓度有关；在检测期间，病人无影响健康状况的事件发生。（2） 一种疗法测试的病人每天服药的时间和药量都严格一致。（3） 同一年龄段病人（问题分析中体现年龄分段）对同一疗法的药物反应相同。（4） 各种药物数量充足，能够满足测试终止后对部分病人继续治疗的要求。（5） 疗法的费用在测试时间内保持不变。（6） 病人在测试期内被体外HIV病毒感染的概率为0。（7） 患者体内除HIV病毒外，没有其他入侵CD4细胞的病毒。（8） HIV病毒只入侵CD4细胞，而不再入侵其它细胞。（9） 药物进入体内后只与HIV病毒和CD4细胞相作用。（10） 病人均积极配合治疗。（11） 病人的经济状况服从正态分布。（12） 本文测试者所得到的规律能代表该疗法的疗效。三、名词解释与符号说明1、符号说明：为了便于问题的表达和研究，我们用一些符号来代替问题中涉及的一些基本变量，如表1所示，其它一些变量我们将在文中陆续说明。 表1 符号说明一览表符号单位意义t周时间变量周普通患者的测试终止时间（i代表不同的患者）周最佳治疗终止时间周疗法j的最佳治疗终止时间（j=1,2,3,4）CD4浓度对t的函数HIV浓度对t的函数疗法j CD4浓度对t的函数CD4-t曲线拟合的二项式各项系数HIV-t曲线拟合的二项式各项系数分别表示4种疗法的费用，i=1,2,3,4患者支付某种疗法费用的倾向程度2、名词约定（1）疗法：不同药物的组合测试方案，具体如问题中各种药物的搭配服用方案。（2）疗效：患者体内的CD4浓度或HIV浓度大小，以CD4与HIV浓度的比值作为量纲。（3）最佳治疗终止时间：患者体内的CD4与HIV浓度比取极大值所对应的时刻。比如，当CD4与HIV浓度的比值所对应时刻小于极大值所对应的时刻时，可认为药效明显，应继续服用；当CD4与HIV浓度的比值所对应时刻大于极大值所对应的时刻时，则认为服药效果不好，应选择终止治疗。（4）测试终止时间：患者测试终止时所对应的时刻。（5）典型患者：多名普通患者在相同时期内的CD4与HIV浓度分别取平均值，抽象为一个患者在不同时刻对应的CD4与HIV的浓度值，此患者系多名患者健康状况的代表。四、问题分析 题中指出人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。 由此知CD4和HIV含量指标是治疗艾滋病时重要的效果观测指标。 问题（1）中同时考虑HIV和CD4浓度的变化，HIV的浓度越小越好，同时CD4的浓度在不断回升，或者减少的速率越慢越好，找到一个同时满足这两个要求的时间区间，也就确定了最佳治疗终止时间。问题（2）要求对四种疗法进行比较评价。和第一问一样，每个病人的检测次数、时间等都有差异，所以还是要将检测时间相同的数据进行汇总分析。另外，不同年龄段的病人CD4的含量情况不同，所以必须分年龄段进行处理。而且，我们应该能够建立一个优化模型，找到一种疗效最好的疗法搭配方案。 问题（3）第三问实质上就是对于第二问的扩展。我们可以建立一个以疗效最好和药费最少为目标函数,从中得出最优的疗法方案。五、模型的建立与求解问题（1）我们首先将附件一中的数据进行筛选抽样，将初始状态相近的数据选出作为一个样本（数据见附录1），再对附录1数据进行处理，将同一周进行测试的病人的CD4和HIV的含量指标取平均值，得到下表：t（时间/周）048244045P（CD4/0.2个/ml） 966.7115.5157153.2160Q(HIV/单位不详)5.844.23.053.193.524.3对表中数据用MATLAB程序作图，再进行二次函数拟合结果如下：对拟合函数P,Q分别求出最大值和最小值 根据药理学常识，我们知道人体对药物有一个适应的过程，同时由于量变引起质变的原理，我们知道可能服用一段时间后才能见效果。即服用一段时间后，才对CD4的减少起抑制作用或对其增加起促进作用。 与此同时，病毒也在慢慢适应药物。根据物种进化论的知识我们知道，当生存环境对某一物种突然变得恶劣时，环境对物种选择淘汰的同时，物种对环境也有一个适应的过程。对于人体这一大环境，对于药物，病毒起初可能会被杀灭的很多，但那些抵抗力强的病毒存活下来，并将它们的基因传给下一代病毒。这样这一代含抵抗力强的基因的病毒就大于上一代同样特征的病毒，依次类推。最后将会出现所有的病毒抵抗力基因均是表征抵抗力强的，而不是抵抗力弱的。也就是说，病毒已完全对此类药产生很强的抵抗力了。此类药物对病毒已不起作用了。通过对上面的图和CD4和HIV的函数进行分析，发现25周时HIV含量降至最低，然而CD4含量在32周才达到最大，可以看出HIV随着药物使用，抗性是一直存在的，随着时间推移越来越大，从理论上考虑，药物始终是有作用的，在这里只是药效越来越差。从经济上考虑，32周左右停药最好。问题（2） 前面我们说过，一般而言，在服用药物的最初阶段，人体对药物有一适应过程，药效不大。但如果是较好的药物，一开始就出现较好的效果，且由于起初病毒抗药性并不好，故效用力会保持或增强。服用药物一段时间后，病毒对药物已渐渐适应。故效用力增加的趋势将逐渐缓和，当病毒对药物的适应性增加到一定程度时，药的效用力将不会增加，开始下降。 综合以上分析我们认为效用力的变化应分为三个阶段（如下图）：第一阶段：几乎为零，第二阶段：逐渐上升，直至最大第三阶段：到达最大值以后，开始下降，此后一直下降 在本题中，我们用CD4的含量指标表示药物的效用力。当CD4的含量基本以原趋势减少，我们认为药物的效用力为零；当CD4的含量基本保持不变一小段时间后上升或直接上升至最大值，我们认为药物的效用力逐渐增加；当CD4的含量达到最大时，认为药物的效用力达到最大；当CD4的含量直接下降或基本保持不变一小段时间后下降，药物的效用力下降。最优疗法的确定考虑不同疗法的效果时（以CD4为标准），最优疗法应满足：CD4浓度应较大；：应尽量小；为此我们先建立一个多目标模型：再把它转化为微分模型：微分模型的解释： 0，时，应尽可能大，时，应尽可能大（绝对值尽可能的小）。表6 四种疗法ln(CD4+1)t的数据抽样疗法1时间(周)Ln(CD4+1)疗法2时间(周)Ln(CD4+1)02.979155 02.934097 72.846545 72.797998 82.943756 83.048932 92.565303 92.893608 153.023233 153.036189 162.793126 162.834158 172.864536 173.688589 232.758643 232.686457 242.56956 242.565242 252.714048 252.604949 312.810716 312.658332 322.566975 322.737411 332.450523 332.672078 392.352393392.47575疗法3时间(周)Ln(CD4+1)疗法4时间(周)Ln(CD4+1)02.906508 02.835649 73.378597 73.028823 83.015031 83.248837 92.855769 93.317596153.218566 153.301195 162.901425 163.299549 173.218026 173.360405 232.811638 233.024497 242.58057 243.064096 252.9749 252.875913 313.064557312.893515 322.621936 323.0544 332.89434 332.919191 392.727832392.957543根据表6中的数据，拟合得出四种疗法的t浓度曲线，如图所示：再根据以上曲线附近的数据，二项式拟合近似得出的系数（i=1,2,3,4）:对上面的方程组进行求导，得出它们的导数方程组为：因0，所以有： 由结果可知，各函数在t=0时导数取得最大值，比较四种疗法的曲线走势，疗法4在t=0时的导数又是其中最大的；另外疗法4在所对应的ln(CD4+1)值最大，CD4的浓度也最高，从而说明了疗法是最优的疗法。2.对最优疗法进行评价和预测 根据疗法的曲线，其最佳治疗终止时间（周）评价或预测结果为：问题二的结果分析问题二典型患者最佳治疗终止时间：（周）预测治疗的效果普通个人患者测试终止时刻t0在-t0段继续治疗效果好，在t0以后，继续治疗效果不好继续治疗效果不好，应终止治疗问题（3）方案1：非线性规划模型：针对问题3，我们首先计算出每种疗法的日花费额如下：疗法1234日花费额（ 美元）1.2253.452.453.65 由于每个患者对疗效和日医疗费的追求不同，但都有一个共同的愿望：花较少的钱使治疗效果最好。但现实时疗效和日消费是一对矛盾，一般来说价钱越高的药物疗效越好，副作用越少；为了使患者花较少的钱得到较满意的效果，我们在这里用和分别表示患者期望提升量的权重和日消费的厌恶程度，则模型如下: i=1, 2, 3, 4; 其中 一般情况下，越大表示患者对疗效的要求较高，当=1时，表示患者已经不在乎花多少钱，只注重疗效和副作用；当给定一个时就可确定患者采用那种疗法，我们已=0.5作为划分患者是对两方面要求，当500/mm3时不推荐进行抗病毒治疗； 对于CD4+T淋巴细胞计数为 200350/mm3的无症状HIV感染者，建议在考虑患者的依从性、耐受性等多方面因素前提下，可开始抗病毒治疗；对于CD4+T淋巴细胞计数为351500/mm3且血浆病毒载量100000拷贝/ml的无症状HIV感染者，建议定期检测CD4+T淋巴细胞计数和血浆病毒载量，暂不予抗病毒治疗。EFV+3TC/FTC+AZT/TDF以其耐受性好、服用简单等优势，以及LPV/r+3TC/FTC+AZT因克服了PI类的药代动力学局限性，而均被推荐为一线用药。 八模型评价附录1PtIDCD4DateCD4CountRN