（农药学专业论文）噻吩并嘧啶酮衍生物的合成与性质研究.pdf

摘要 噻吩并嘧啶酮衍生物由于具有广泛的生物活性倍受重视，已成为农用化学和医 药的研究热点，具有广阔的应用前景。本论文在课题组前期工作的基础上进一步应 用a z a w i t t i g 反应通过噻吩基亚胺基膦与烷基异氰酸酯和二硫化碳的反应以及所生 成的碳二亚胺和异硫氰酸酯的反应活性，设计与合成新型噻酚并嘧啶酮衍生物，并 研究了所合成化合物的波谱性质与杀菌活性。具体研究内容如下： 1 报道了下列四个系列的4 2 个噻吩并嘧啶酮衍生物，并研究了目标化合物的波谱 性质，其具体类型如下： i 2 烷胺基3 烷基噻吩并【2 ，3 d 1 嘧啶一4 ( 3 h ) 酮( 6 个) 2 一烷氧基一3 烷基噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶一4 ( 3 h ) 酮( 8 个) i i i 2 一芳氧基一3 烷基噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶一4 ( 3 h ) 酮( 1 3 个) 2 烷( 芳) 硫基噻吩并1 2 ，3 一d 嘧啶- 4 ( 3 h ) 酮( 1 5 个) 另外还有1 个未见文献报道的中间体。 2 首次利用氮杂w j t 堍反应合成了2 一烷硫基噻吩并嘧啶酮衍生物，培养了其中一 个产物的单晶，通过x 射线衍射分析确定了分子的空间结构。为2 一烷硫基噻吩 并嘧啶酮的合成提供了一个简捷有效的新方法。 3 研究了n 噻吩基，n 烷基碳二亚胺与胺、醇和酚的成环规律，研究发现与我们 课题组以前的研究结果基本一致，胺和醇的关环需要醇钠的催化，且伯胺的关 环选择性与空间位阻和电子效应有关；而酚则需碳酸钾的催化才能关环。 4 研究了所合成部分化合物的杀菌活性。 关键词：噻吩并【2 ，3 _ d 】嘧啶4 ( 3 h ) 一酮衍生物；a z a 删t t i g 反应：n 一噻吩基，n 一 烷基碳二亚胺；n 一噻吩基异硫氰酸酯：杀菌活性。 a b s t r a c t 1 1 1 i e n 叩y r j m i d j n o n e sh a v eb e c 锄et ob et h eh i g h l i g l l tf i e l do fa 铲0 c h e m i s 时a n d m e d i c i n er e s e a r c h ，a f t e rb e i n gf o u n dt os h o ww j d e s p r e a db j d o g j c a 】a c t j v j t j c s 1 1 1t l 】i s p a p c r w es t u d j e dt h es y l l t l l e s i so fn o v e lt h i e n o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sv i aa z a w i 撕g r e a c t i o n 4 4u r e p o r t e dt h i c n o p y r i m i d i n o n ed e r i v a t i v e si n4s e r i e sh a v eb e e ns y n t l l e s i z e d v i at 1 1 i e n y l i m i n o p h o s p h o r a n ew i t ha l i p h a t i ci s o c y a n a t e so rc a r b o nd i s u 墒d e t h es t m c t u r eo f t h e s ec o m p o u n d sw e r ec o n f i m e db y1 hn m r ，1 r ，m s ，e l e m e t a la i l a l y s c d 蛆dx r a y d 珀艮a c t i o n i tm a vb es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： l 2 一a l k y l a m i n o - 3 - a l k y l - 5 ，6 7 8 - t c t r a l l y d r o b e n z 0 衄e n o 【2 3 一d 】p 妒m i d i 4 ( 3 h 卜o n e s ( 6c o m p ) i i 2 a l k y i o x y l 一3 一a i k y l - 5 ，6 ，7 ，8 - t e t r a h y d r o b e z o t h i c n o 【2 ，3 一d 】p y r i m j d i n 一4 ( 3 d o n e s ( 8c o m p ) i i i 2 一a r y l o x y l 一3 - a m y l 5 ，6 ，7 ，8 - t e t r a l l y d r o - b e n z o t h i e n o 【2 ，3 d 】p y r i m i d i n 4 ( 3 h 0 n e s ( 1 3c o m p ) i v 2 一a l k y l ( a r y l ) t h i o 5 ，6 ，7 ，8 - t e t r a l l y d r 0 _ b e n z o m i e n o 2 ，3 - d 】p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) 一o n e s ( 1 5c o m p ) ( 1 5 个) t h er e a d i o no fn t h i e n y l ，n - a l k y l c a r b o d j i m j d e sw i t l lv a f i o u sn c u d c o p h i l c ss u c h a s a m i n e s ，a l c o h 0 1 s ，p h c n 0 1 se t cw a ss t u d i e d 0 l i l rr c s c a r c hi n d j c a t e dm a tt h em i x e d s 0 1 v e to fe t h a i l o la n dm e t h y l e n ec h l o 咖ea sw c l la st h ec a t a l y s i so fs o d i u me t l l o x i d ei s 硝i c a lt ot h ec y d i z a t o no f9 1 1 a n j d i n e t h es e l e c 石v i t yo fc y c l i z a t i o no ft h ec a r b o d i i m i d e 、v i t hp r i m a r y衄i n e sw a s i n v e s t i g a t c da l s o t h c r ei sag o o ds e k c t i v i t yo ft h ec y d i z a t i o na c r d i n gt ot h es t e r i c h i d r a n c ca n dc l e c i r o ne f f e c to ft h ep i i m a r ya m i n e f m a l l y ，t h ep r i m a r yb i o 弱s a y so ft l l en e wc o m p o u n d sm e n t i o n e da b o v ew c r e m e a s u r e d k e y w o r d s ：t l l i e n o 【2 ，3 - d 】p 埘m i d i n 4 ( 3 h ) - o n e ；a z a w i t t 培t e a c i i 彻； n - t h i e n y l ，n a l k y l - c a r b o d i i m i d e s ；n - t h i e n y l i s o t h i o c y a n a t e ； b i o l o 西c a la c t i v i t i e s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：，砺，j 7 牟 ， 日期0 饵彭月l 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 储姐彳。j 群 日期：沙石年6 月ie ， 导师签名： 了讥扒 日期：伽f 耳g 月1 ，日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。园盛迨塞握蛮厦澄厘! 旦堂生；旦= 生；旦三生蕉查! 导师签名：了以，扒 日期：弘“午e 月1 日 要名 j 孙翰“露 戤沙 者期 作日 第一章文献综述 含氮杂环因其具有良好生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发 挥着重要的作用。近些年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数 杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类鱼类的毒性也很低，这为农药的发展开 辟了极其广阔的发展前景i ”j ，目前国内外关于含氮杂环的合成及生物活性的研究十 分活跃，已发现了许多唑类以及嘧啶类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。同时， 关于含氮杂环合成新方法的研究也十分活跃，尤其是氮杂、i t t i g 反应，因其原料易 得、条件温和及收率较高已发展成为种合成氮杂环的新方法。目前，我国追切需 要加强含氮杂环领域新药的研究与开发。下面就最近噻酚并嘧啶酮类化合物的应用 以及其合成方法研究进展作一综述。 第一节噻吩并嘧啶酮类化合物的应用及其合成方法研究进展 嘧啶酮是一类具有重要应用价值和良好生物活性的含氮杂环化合物。许多取代 嘧啶酮是一种广谱高效抗病毒的药物。r d u s c h i l l s k v1 9 5 7 年合成出5 氟脲嘧啶 ( 5 f u ) ，随后人们证明5 f u 具有优良的抗肿瘤活性，并应用于临床治疗，现已开 发出一系列5 f u 衍生物。同时人们发现嘧啶酮的环酰胺结构与原卟啉原氧化酶有 密切关系，在除草剂方面也有悠远的历史。如杜邦公司1 9 6 2 年开发的除草定，异 草定；1 9 6 4 年开发的环草定和1 9 6 6 年开发的特草定等 6 】。已发现了许多嘧啶酮类 杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。 哦鼠永。啦摊 除草定异草定环草定特草定 具有噻酚并嘧啶环结构的化合物具有良好的生物活性和药理活性，早在七十年 代就备受人们的注意。据文献报道，许多噻吩并嘧啶酮的衍生物具有杀菌，杀真菌 1 7 1 ，抗滤过性病原体嘲，抗惊斛8 4 0 1 及除草等活性【1 1 1 ，有些还可以作为镇定剂1 1 2 l 。 噻吩并嘧啶衍生物具有许多医药作用，在医学中倍受人们的重视，如对5 h n 、 5 一h t l a 的接受体具有很高的亲和性和选择性。已商品化的消炎药b d o m e t h a c i n 对防 止关节中软骨退化非常有效p ”。软骨衰退的主要原因之一是i l l ( i n t e r l e u k i - 1 ) 通过产生大量的分解蛋白酶来刺激软骨退化。因为h l d o m e t h a c i n 属于 n s 朋d ( n o n s t e r o i d a l a n t i i n n a m - m a t o r yd 八i 铲) 的一种，n s a j d 可阻止i l ，l 的增加。 这样，通过抑制i l 一1 的增加来防止软骨退化| 1 8 2 ”。a b b o t tg m b h & c o k g 公司【2 2 】 最近合成了一个高活性化合物，与5 一h t l a 和5 - h t l b 的接受体的键合能 力为k i = o 5 i l m 和o 6 n m 。 同时有文献报道含有噻酚并嘧啶酮衍生物可以抗结核，抗哮喘，如z a f i r l u k 镐t 【积 2 4 1 ，m o n t c l u k a s t 【2 5 】和t g a s e 2 ( t i s s u et 砌s 酎u t 棚i n a s e ) 抑制剂【2 6 l 等。 最近，s a n t a g a t i ，a 等人发现噻吩并嘧啶衍生物可作为c o x 2 环加氧酶抑制剂 【2 7 l ；w a e h a e l a e ，k 等人又发现噻吩并嘧啶衍生物可作为1 7 羟基类固醇脱氢酶 ( 1 7 h s d ) 抑制剂【2 8 1 。j a l 【1 1 b o w s l 【i ，a 等人也发现噻吩并嘧啶衍生物具有抗血小 板活性【2 9 】。 可见设计和合成新的噻酚并嘧啶酮类衍生物并探讨其活性具有广泛的应用前 景。因此寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻找新的农药、医药等先导化合物 具有较大的理论和应用价值。文献报道的主要合成方法有以下几种： 1 1 利用t h i o a a i s 吼重捶呻3 l l m o h n ，c 等人利用【2 + 4 】环加成反应先得到嘧啶酮衍生物，后通过n i o c l a i s e n 重排得 到噻酚并嘧啶酮衍生物。 奄一半。鼻一 1 2 利用烯胺酯与异硫氰酸酯的反应p 2 蛔 人们利用烯胺酯与异硫氰酸酯的反应是早期合成噻酚并嘧啶酮衍生物的传统方 法，其合成路线为： 只h c s i ：三。一球 墨锨。破酽 f a n n ae m m 喇用硫脲中间体与肼发生关环反应，得到噻酚并嘧啶酮衍生物， 后又与三光气反应得到噻酚并嘧啶并三唑衍生物。 三。翌幻蜒工天峨帅翌带夏叉凡。 避施。 1 3 利用烯胺酯和酰氯、亚胺反应删 利用邻氨基酯和酰氯、亚胺反应，其合成路线为： 诚8 一q 三一础 1 4 分子内邻酰基化反应m c o 一。 1 s 三组分串联氮杂w i t t i g 反应 三组分串联氮杂w i t t i g 反应是应用分子中适当的部位含有酯基、a 、b 不饱和取 代基等膦亚胺，与异氰酸酯反应生成碳二亚胺，再与亲核试剂发生进一步的成环反 应，这种方法采用三种反应物，膦亚胺先与异氰酸酯反应，再向生成的碳二亚胺中 间体中加胺，经成环反应制得噻吩并嘧啶酮衍生物【8 】a “簿! 壮一融 y = n r r ，o r ，o a r 氮杂w i t t i g 反应由于具有反应条件温和，副反应少，且反应多通过串联进行， 操作简便，总收率高等特点，现已成为一种合成新型氮杂环及生物活性的天然杂环 有机化合物的新方法。 噻吩基亚胺基膦因制各简单，原料易得，可与很多羰基化合物反应，且在分子 内类似的反应也可以发生，这对制备各种新型噻吩并嘧啶酮衍生物提供了一条新的 途径。 我们课题组利用环取代噻吩烯胺酯与p p h 3 、c 2 a 6 、n e l 3 反应生成膦亚胺，再利 用氮杂w i m g 反应与芳基异氰酸酯制各碳二亚胺等反应合成了噻吩并嘧睫酮衍生物 【4 墨4 针。其具体合成反应如下： q 式：，一q 三。马啦。盥u 曩忡。 q 叠一一旦 4 c o o c o o u 1 r 耻辱。骂珏舡。乒，驾。府啦 而且，通过对称双氮杂w i t t i g 反应得到了对称的噻吩并嘧啶酮衍生物。 eb 0 0 c 、，c 0 0 巳 巨o d cc o d 日 n c c 嶙呲- 喇蚺避：磷二， 一。脚袅丈。旦一鑫，避强椭旦一v 妖k v 同时也利用连续氮杂w i t t i g 反应合成了噻吩并嘧啶并兰唑衍生物陋”。 ：业镞纛一隅：2 一心式 p 肌 c 2 c k n 日3 一蹲强肿卜耐浅懈 第二节课题的提出 根据上述文献综述，噻酚并嘧啶酮类化合物具有良好的生物活性，且氮杂w i t 埏 反应具有反应条件温和，原料易得，收率良好等特点。最近，氮杂w i m z 反应广泛 地应用于氮杂环的合成，该反应原料易得、条件温和、反应选择性好，已成为一种 合成氮杂环的有效手段。 亚氨基膦与酮、二氧化碳、二氧化硫、异氰酸酯、异硫氰酸酯等均可以反应， 且在分子内类似的反应也可以发生i q5 甜。反应途径如下： 5 r ： 净n r y i y - n r m r o 唧 、 胁州 只”n = c 声n r r ”c = = n 只 只n = = p r 3 1 r r n = = = o l 一n = 一s r 忖产d a ) rc o ；b ) c 0 2 ；c ) c s 2 ；d ) s 0 2 ；c ) rn c o ( rn c s ) ；f ) r ”c n o ；g ) rc o y 我们课题组应用氮杂w i t 廿g 反应，使用b 烯胺酯的膦亚胺与芳基异氰酸酯反应 生成碳二亚胺，然后再与胺、醇、酚加成，在碱催化下关环成功的合成了味唑啉酮、 喹唑啉酮及苯并噻吩并嘧啶酮衍生物【5 3 删，部分化合物表现出抑菌活性。 本课题是在前期课题组的基础上i b l 8 5 1 ，进一步探讨b 烯胺酯的膦亚胺与烷基异 氰酸酯和二硫化碳的反应，以及所生成的碳二亚胺和异硫氰酸酯的反应活性，拟设 计与合成新型噻酚并嘧啶酮衍生物，并探讨其生物活性，尤其是杀菌活性。其结构 如下： i 本课题的研究主旨在于探索烷基异氰酸酯与膦亚胺的反应，合成新的具有应用 价值的噻酚并嘧啶酮衍生物，为发现新杀菌剂积累数据和经验，同时进一步提高 a z a w “t 培反应在杂环合成中的应用价值，为杂环化合物的合成拓宽成环方法。 第二章2 烷胺基3 烷基噻吩并【2 ，3 一d 】嘧啶4 ( 3 h ) 一酮衍生物 的合成和杀菌活性 第一节合成路线 应用环己酮i 1 、氰乙酸乙酯与硫黄在吗啡啉存在下反应，可顺利制得邻氨基 噻酚甲酸乙酯i 一2 1 8 6 】。合成路线如下： c o o e t + + s c n 几 h no u q 瑶b i - l i 2 我们采用两种途径来合成中间体麟亚胺。 方法a ：邻氨基噻酚甲酸乙酯i 2 经叠氮化后生成叠氮酯i 3 【绷，再与三苯基膦 发生a z a w i t t i g 反应，得到淡黄色中间体膦亚胺i _ 4 。 其合成路线如下： 昭日鼍驭x i - 2 p p h 3 c h 2 c 1 2 i - 4 方法b ：邻氨基噻酚甲酸乙酯i 一2 ，六氯乙烷和三苯基膦在无水三乙胺的催化作 用下反应5 6 小时直接得到中间体膦亚胺i 4 【黯1 。 其台成路线如下： 7 c o o e t c 2 c 1 6p p h 3 n h 2 n e l c h 3 c n c 0 0 e t n 2 p p h 3 膦皿胺1 4 与烷基异氰酸酯反应，得到的碳二亚胺i s 与胺反应，生成类胍中间 体1 6 ，i 6 经醇钠催化关环，即得到2 胺取代- 3 - 烷基取代噻吩并【2 ，3 一d 】嘧啶- 4 ( 3 h ) 暇：。罱瞬眨。 i 4 若r ”h 若r ”= h e t o n a ，日o h e t o n a ，e t o h 第二节实验部分 2 1 仪器及试剂 熔点用北京第三光学仪器厂生产的x 4 型熔点仪测定，温度计未经校正；红外 用p e r k i n e l e m e rp e 9 8 3 红外光谱仪测定；1 hn m r 用、嘶a nm e r c u r y4 0 0 型4 0 0m 核磁共振仪测定，t m s 为内标，氘代氯仿为溶剂；m s 使用f i n n i g a nt r a c e 质谱仪 测定；元素分析使用v a r j oe l i 元素分析仪测定。 所用试剂为国产( 或进口) 化学纯或分析纯。 二氯甲烷，乙氰用无水氯化钙干燥；无水乙醚用钠丝干燥；无水乙醇用钠处理 后重新蒸馏；液体酚、醇、胺新蒸馏纯化。 2 2 中间体的制备 2 2 1 邻氨基噻酚甲酸乙酯i 2 的制备 向1 0 0 | i n l 三颈瓶中依次加入氰乙酸乙酯( 2 0 m m 0 1 ) 、乙醇( 6 m 1 ) ，随后加入 环己酮( 2 0 m m 0 1 ) 和硫粉( 2 c i i n m 0 1 ) ，冰水浴冷却下滴加吗啡啉( 3 m 1 ) 。将此溶液 在室温下搅拌1 8 小时后，静置，过滤，所得固体用乙醇重结晶，得到白色晶体2 氨基。3 乙氧羰基噻吩，m p 1 1 7 1 1 9 ，文献【删m p 1 1 7 1 1 9 ，产率8 5 。 2 2 2 叠氦酯i 3 的制备 冰盐浴下，向配有磁力搅拌，温度计的2 5 0 m l 三颈瓶中装入2 氨基3 乙氧羰基 噻吩i 2 ( 3 0 l i m 0 1 ) 与浓盐酸( 6 0 m 1 ) ，丙酮和水的混合物( 3 0 m 1 ) ( 丙酮：水= 1 ： 2 ) 的溶液，控制在零摄氏度左右，加完后将得到棕黄色清夜慢慢滴入不断搅拌的 由叠氮化钠( 2 9 ) 、亚硝酸钠( 3 0 9 ) 、水( 6 0 m 1 ) 组成的混合溶液，加完后滴入浓 盐酸( 6 0 m 1 ) 酸化，加4 0m l 水分液，将水层用2 0m l 乙醚萃取三次，合并有机层 和醚层，加入无水n a 2 s 0 4 干燥0 5 小时，过滤，滤液脱溶得一黄色油状液，将产品 经硅胶短柱提纯( 用石油醚：乙醚= 1 0 ：1 ) ，冲若干次后，水浴蒸去溶剂，得到产 物i _ 3 ，产率5 5 。 2 2 3 膦亚胺i 4 的制备 方法a 向1 0 0 m 1 三颈烧瓶加入干燥的二氯甲烷( 1 0 m 1 ) 和叠氮酯i 一3 ( 1 0 m m 0 1 ) ，在室 温和良好搅拌条件下，缓慢滴加2 0 m i 溶有( 2 6 2 昏1 0 衄0 1 ) 三苯基膦的二氯甲烷 溶液，反应至无气体放出，继续搅拌1 2 h 。减压下脱去溶剂，余物用石油醚乙醚( 2 ： 1 ) 重结晶得到黄色固体，m p 1 8 7 1 8 8 ，产率8 0 。 方法b 向1 0 0 m l 三颈烧瓶中加入无水c h 3 c n ( 4 0 m l ) 、氨基噻吩i 一2 ( 1 5 9g ，8 m m 0 1 ) 、 三苯基膦( 3 1 4g ，1 2m m 0 1 ) 和六氯乙烷( 2 8 4g ，1 2m m 0 1 ) ，搅拌待固体溶解， 在冰水浴冷却下，滴加三乙胺( 2 4 2g ，2 4m m 0 1 ) ，有大量黄色固体析如，加完后 室温继续反应5 6 h 。将反应液倾入水( 1 0 0 m l ) 中，滤出黄色固体，并用乙醇， 石油醚快速冲洗2 3 次，得到黄色固体，m p 1 8 7 1 8 8 ，产率约9 0 。 9 2 3 目标化合物的制备 在5 0 m l 圆底烧瓶中加入膦亚胺i 4 ( 3m m 0 1 ) 和1 5m l 二氯甲烷，在干燥氮气 保护下，室温下加入烷基异氰酸酯( 3m m 0 1 ) ，静置4 8 h ，减压脱去大部分溶剂，加 入v ( 乙醚) ：v ( 石油醚) = 1 ：4 ( 2 0 m l ) 以除去三苯氧膦，过滤，滤液在减压下 蒸去大部分溶剂即得碳二亚胺i 5 。i s 无需进一步纯化，可直接进行下一步操作。 将所得碳二亚胺i s 溶于二氯甲烷( 1 5m l ) 中，滴加相应的胺( 3m m 0 1 ) ，在 室温下反应6 1 2h ，所得到的类胍中间体i 一6 无需进一步纯化，可直接进行下一步 操作。 将上述反应液脱去溶剂，加入无水乙醇( 1 0m l ) 和几滴乙醇钠的无水乙醇溶 液，在室温下反应1 2 2 4h ，减压蒸去溶剂，残余物以乙醇或二氯甲烷，石油醚重结 晶，得2 烷胺基3 一烷基取代噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶4 ( 3 哪酮衍生物。见表2 1 。 表2 1 2 - 烷胺基一3 一烷基噻吩并【2 ，3 一d 】嘧啶- 4 ( 3 h ) 一酮的制备 化合物 rr r 反应条件状态产率 熔点 i 一7 an b u a 乇) 5 - l t ，2 4 h 白色晶体4 58 9 9 0 h 2h ， i 7 bn b u 嚣 r t ，2 4 h 白色晶体5 11 1 8 - 1 1 9 i 8 a 小b u i p rh r t 2 4 h 白色晶体 5 2 8 3 8 4 i ，8 bn b u hr - t ，2 4 h 白色晶体4 91 8 8 1 8 9 l 9 a n b up h c h 2 h r t 1 2 h 白色晶体 4 71 0 6 1 0 7 i 9 bi p f p h c h 2hr t ，1 2 h 白色晶体 5 2 1 3 6 1 3 7 第三节2 - 烷胺基岳烷基噻吩并【2 ，孓d 】嘧啶_ 4 ( 3 h ) 酮衍生物的波谱性质 2 - 烷胺基_ 3 烷基噻吩并【2 ，3 一d 】嘧啶- 4 ( 3 田- 酮衍生物的波谱性质分析结果数据如 下： i - 7 a ：3 一b u t y l 一2 p i p e r i d i n 1 一y l 一5 ，6 ，7 ，8 一t c t r a h y d r 0 - b e n z o t l l i e n o 【2 ，3 - d 】p y r i m i d j l i 4 ( 3 h 1 一o n e w h i t ec r y s t a l ，m p 8 9 9 0 ；m 胁，l ( b r ) ，1 6 5 5 ( c = o ) ； 1 hn m r ( c d a 3 ，4 0 0 m i z ) ，拍0 7 - 4 0 4 ( t ，j = 7 2 ，2 h ，n c h 2 ) ，3 0 6 2 7 2 ( m ，8 h ，4 c h 2 ) ，1 8 5 1 6 3 ( m ，1 2 h ， 6 c h 2 ) ，1 3 6 1 3 1 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，0 9 6 一o 9 2 ( t ，j = 7 4 h z ，3 h ，c h 3 ) ； m s 亿) ，3 4 9 ( 2 1 ) ， 1 0 3 4 5 ( m + ，9 4 ) ，3 2 8 ( 4 2 ) ，2 8 9 ( 1 0 0 ) ，2 6 1 ( 9 9 ) ，2 4 5 ( 3 8 ) ，2 0 5 ( 9 2 ) ，1 7 9 ( 6 9 ) 1 5 1 ( 3 4 ) ，1 2 2 ( 2 1 ) ， 8 3 ( 9 7 ) 5 7 ( 2 8 ) ；a n a l c a l c d f o rc 1 9 h 2 7 n 3 0 s ：c ，6 6 0 5 ；h ，7 8 8 ；n ，1 2 1 6 f o u n d ：c ， 6 6 3 1 ；h ，6 2 3 ；n ，9 4 1 i 7 b ：3 b u t y l 一2 m o r p h 0 1 i n 一4 一y l 一5 ，6 ，7 ，8 一t e t r a l l y d r 0 b e i l z o t h i e n o 【2 ，3 一d 】p y m i d i n 一4 ( 3 h 、一o n e w h i t ec r y s t a l ，m p 1 1 8 一1 1 9 ；m ( 洲，k b f ) ，1 6 5 6 ( c = o ) ； 1 hn m r ( c d c l 3 ， 4 0 0m h 曲，d 4 0 9 4 0 5 ( t ，j = 7 4 h z ，2 h ，n c h 2 ) 3 8 5 3 8 3 ( t ，j - 4 g i z ，4 h ，2 n c h 2 ) ， 3 1 5 3 1 2 ( t ，j = 4 8 ，4 h ，2 0 c h 2 ) ，3 0 1 2 7 3 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 8 7 1 7 0 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ， 1 t 3 5 1 3 3 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，0 9 7 一o 9 3 ( t ，j = 7 4 h z ，3 h ，c h 3 ) ；m s 历，) ，3 4 7 ( m + ，1 0 0 ) ， 2 9 2 ( 1 2 ) ，2 6 0 ( 1 6 ) ，5 5 ( 1 4 ) ；气n a l c a l c d f o rc 1 8 h 2 5 卜b 0 2 s ：c ，6 2 2 2 ；h ，7 2 5 ；n ，1 2 0 9 ； f o i l n d ：c ，6 2 0 9 ；h ，7 2 3 ；n ，1 2 1 5 i 8 a ：3 b u t y l - 2 一i s o p r o p y l 绷i n o - 5 ，6 ，7 ，8 一t c t r a h y d r o - b e l l z o t l l i c n o 【2 3 - d 】p 蜘m i d i i l 4 ( 3 h 、一o n e w h i t ec r y s t a l ，m p 8 3 8 4 ；瓜( c m ，k b r ) ，1 6 5 0 ( c = 0 ) ； 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) ，以2 9 - 4 2 6 ( m ，2 h ，n h c h ) ，3 9 5 - 3 9 1 ( t ，j = 7 6 ，2 h ，n c h 2 ) ，2 9 4 2 6 5 ( m ，4 h ， 2 c h 2 ) 1 8 5 1 7 8 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) 1 6 7 1 6 n ，2 h ，c h 2 ) ，1 4 8 - 1 4 1 ( m ，2 h ，c h 2 ) ， 1 2 8 1 2 6 ( d ，j = 6 o m ，6 h ，2 c h 3 ) ，1 m o 9 6 ( t ，j = 7 4 h z ，3 h ，c h 3 ) ； m s 伍) ， 3 2 0 ( 1 0 0 ) ，3 1 9 ( m + ，8 9 ) ，3 0 2 ( 1 4 ) ，2 6 4 ( 2 8 ) ，2 4 8 ( 2 2 ) ，2 0 5 ( 1 2 ) ，1 7 9 ( 6 ) ，5 7 ( 2 3 ) ，4 3 ( 8 7 ) ； a n a l c a k d 蚕o rc 1 7 h 2 5 n 3 0 s ：c ，6 3 9 1 ；h ，7 8 9 ；n ，1 3 1 5 f d l m d ：c ，6 6 7 1 ；h ，7 9 3 ；n ， 9 3 4 i - 8 b ：3 一b u t y l 一2 一c y c l o h e x y l a i n i n o 一5 ，6 ，7 ，8 一t e t r a h y d r o - b e l l z o t h i c n o 【2 ，3 - d 】p 蜘m i d j n 4 ( 3 h 、- o n e w h i t ec r y s t a l ，m p 1 8 8 1 8 9 ；i r ( 册，k b r ) ，1 6 5 1 ( c = 0 ) ；1 hn m r ( c d c l 3 ， 4 0 0m h z ) 班3 1 ( s ，坩，n h ) ，4 0 5 - 4 0 3 ( m ，擅，n c 脚，3 9 5 3 9 1 ( t j _ 7 6 h z ，2 h ，n c h 2 ) ， 2 9 4 - 2 6 5 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，2 0 9 - 2 0 7 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，1 8 5 1 6 0 ( m ，8 h ，4 c h 2 ) ，1 5 1 - 1 4 1 ( m ， 4 h ，2 c h 2 ) ，1 2 8 1 1 8 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 0 3 一o 9 9 ( t ，j = 7 4 h z ，3 h ，c h ，) ； m s 应，) 3 5 9 ( m + ，1 0 0 ) ，2 7 4 ( 2 1 ) ，2 1 6 ( 8 1 ) ，2 0 3 ( 2 2 ) ，1 9 2 ( 2 2 ) ，5 5 ( 6 3 ) ；a - n a l c a l c d f o r c 2 0 h 2 9 n 3 0 s ：c ，6 6 8 1 ；h ，8 1 3 ；n ，1 1 6 9 f b 仰d ：c ，6 6 7 1 ；h ，8 2 3 ；n ，1 1 7 6 i 一9 l a ：3 b e n z y l 一2 一b u t y l 栅i n o 一5 ，6 ，7 ，8 一t e t r a h y d r 0 b e n z o t h i e n o 【2 ，3 一d 】p y r i m i d j n - 4 ( 3 d - 0 n e w h j t ec r y s t a l ，m p 1 0 6 1 0 7 ；m ( c ，k b r ) ，1 6 5 8 ( c = o ) ； 1 h n m r ( c d a 3 ， 4 0 0 m h z ) 3 6 7 2 4 ( m ，5 h ，a 卜h ) ，5 2 5 ( s ，2 h ，p h - c h 2 ) ，4 3 5 ( b r ，1 h ，n h ) ，3 3 2 3 3 0 ( m ， 1 l 2 h ，n c h 2 ) ，2 9 9 2 6 9 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 8 6 1 f 8 4 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 3 9 - 1 3 5 ( m ，2 h ，c h 2 ) ， 1 1 5 1 0 5 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，o 8 2 一o 7 8 ( t ，j = 7 4 h z ，3 h ，c h 3 ) ；m s 应，) ，3 6 7 ( m + ，7 ) ， 2 7 7 ( 2 ) ，1 0 4 ( 3 ) 9 1 ( 1 0 0 ) ，7 7 ( 3 ) ，6 5 ( 1 7 ) ； a 皿a 】c a i c d f o rc 2 1 h 2 5 n 3 0 s ：c ，6 8 6 3 ；h ， 6 8 6 ；n ，1 1 4 3 f o u n d ：c ，6 8 7 1 ；h ，7 9 3 ；n ，1 1 1 3 4 i 一9 b ：3 - b e n z y l 一2 一i s o p m p y l 枷i i l o - 5 ，6 ，7 ，8 一t e t r a h y d r o - b e n z o t l l i e n o 【2 ，3 一d 】p y r i m i d i n - 4 ( 3 h 、一o n e w h i t ec r y s t a l ，m p 1 0 6 1 0 7 ；i r ( c 坍，k b r ) 1 6 5 7 ( c = o ) ； 1 h n m r ( c d a 3 ， 4 0 0m h z ) 刃3 7 7 2 3 ( m ，5 h ，a r - 哪，5 2 4 ( s ，2 h ，p h c h 2 ) ，4 2 2 - 4 2 0 ( d ，j = 6 8 ，1 h ，n h ) ， 4 1 2 4 0 7 ( m ，1 h ，c h ) ，3 o o _ 2 6 7 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 8 7 一1 8 2 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 0 2 - 1 0 1 ( t ， j = 6 4 ，6 h ，2 c h 3 ) ；m s 沏版) ，3 5 3 ( m + ，3 8 ) ，2 6 2 ( 3 ) ，9 1 ( 1 0 0 ) ，7 7 ( 3 ) ，6 5 ( 1 2 ) ，4 3 ( 4 0 ) a l l a l c a l c d f o rc 2 0 h 2 3 n 3 0 s ：c ，6 7 9 6 ；h ，6 5 6 ；n ，1 1 8 9 f 0 u n d ：c ，6 7 7 1 ；h ， 5 6 3 ；n ，1 1 7 4 第四节结果与讨论 4 1 反应条件 4 1 1 膦亚胺的制备 方法a ： 1 由邻氨基噻酚甲酸乙酯制备邻叠氮基噻酚甲酸乙酯是制备中间体膦亚胺的关键。 2 邻氨基瞳酚甲酸乙酯在水中的溶解度非常小，在丙酮中的溶解度较大，如果用水 作溶剂反应产率很低，故选择丙酮和水的混合物来做溶剂，使有机物和无机盐都 能溶解在溶剂中，从而提高产率。 3 亚硝酸化了的邻氨基噻酚甲酸乙酯稳定性不好，重氮化反应应在冰盐浴条件下进 行，温度最好在零度以下，反应过程中体系黄色不能太深，特别不能变黑或出现 固体物质，最佳滴加速度为1 滴，2 3 秒，滴加过快体系温度升高，颜色加深，副 产物增多。产率降低：滴加过慢，比较费时。相反，叠氮化时，滴加速度不能太 慢，最佳滴加速度为1 滴，1 秒。 4 p h 值的控制也很重要。反应中如选择冰醋酸来做溶剂，则副产物较多，选择酸性 较强的盐酸产率得到很大的提高。重氮化反应体系为酸性；叠氮化时，体系逐渐 由酸性转化为碱性。 5 得到的邻叠氮基噻酚甲酸乙酯不宜久置，提纯后立刻和三苯基膦在室温下反应。 6 膦亚胺较稳定，置于避光、干燥处可放置1 2 个月左右。 1 2 方法b ： 1 应用此方法可以一步反应得到中间体瞵亚胺。 2 因中间体易水解，故应保持体系绝对无水。加入三乙胺时应使用注射器，否则反 应剧烈，放出大量的热量，难以控制导致反应体系变黑。 3 与方法a 相比，方法b 产率较高。 4 水洗后的产品要快速用无水乙醇、石油醚反复冲洗，尽量将水分带走。 5 所得膦亚胺产品会有余留水分，久置后会部分水解，必须马上放置于恒温真空干 燥箱内低温干燥2 4 h ，温度不能过高，否则会加速膦亚胺的水解。 4 1 2 碳二亚胺以及目标化合物的制备 烷基异氰酸酯与膦亚胺h 的反应较芳基异氰酸酯与膦亚胺i - 4 的反应慢得多， 在0 5 条件下需反应9 6 h ，且烷基异氰酸酯反应生成的碳二亚胺i 5 较芳基异氰酸 酯与膦亚胺i _ 4 反应产生的碳二亚胺i 1 0 稳定的多，故我们选择在室温条件下反应， 且经过多次的对比实验，反应时间定为4 8 h 。 瑶与 i 一5 i 1 0 碳二亚胺i 一5 与胺的亲核加成受其取代基烷基的空问位阻的影响较大，空间位 阻越大反应活性越低。 胍中间体i 一6 必须在醇钠的催化下关环，不加醇钠，未监测到目标化台物的存 在。 由分离得到了胍中间体，且在酵钠的催化下成环这一事实可以看出碳二亚胺i s 与含氮亲核试剂的反应与碳二亚胺i 1 0 与含氮亲核试剂的反应类似，同样是分两步 完成的：第一步发生亲核加成得到胍中间体。相比较而言碳二亚胺i s 与含氮亲核 试剂的加成反应要慢的多，且生成的胍中间体溶解性很好；第二步是胍分子内氮亲 核成环。 从合成路线可以知道，当伯胺与碳二亚胺反应时，生成的胍中间体i 6 就有两 个可以参与成环反应的氨基，这对反应就有一个选择性的问题。哪一个氨基参与成 环呢? 由实验结果，我们推测这种关环选择性是由空间效应和电子效应共同控制 的。 4 2 目标化合物的波谱性质分析 f i g 2 - 1 化合物i - 9 a 的i r 谱图 e 。j ：；。 r 。；一j j 一：、i 二，z 二t ； f 毡2 - 2 化合物i - 9 a 的1 h n m r 谱图 】4 1 一 一 ，lii、，il-i | ，i h 一 e 电2 - 3 化合物i 9 a 的m s 谱图 本章所合成的化合物都经过m ，l hn m r ，e i - m s 和元素分析确认。 红外光谱数据表明，此类化合物的羰基( c = 0 ) 振动吸收出现在1 6 5 0 1 6 6 0 锄i l 之间；在3 3 2 0 锄d 附近也出现n h 尖锐的特征吸收峰( 如f i g 2 1 化台物i 9 a 的i r 谱图1 。 化合物中含有基团，其中环己烯上四个单键碳原子构成a 鬣b b ，系 统。使a a 碳上的四个 ：( ：灭 氢在3 o o - 2 6 4 之间出现对称性强的四重峰。而 b b 碳原子上的氢在1 8 7 1 7 8 出现多重峰。 当2 一取代基为六氢吡啶时，有两种类型的氢，由于诱导效应，使得与电负性 大的氮相邻的氢的化学位移比远离氮原子的氢的化学位移处于更低场，同时彼此之 间偶合，故分别在3 0 6 p p m ，1 6 3 p p m 附近有多重峰。 伯胺形成的胍的关环选择性可以从最终产物的l hn m r 谱得到证实。 如化合物i 8 a 的l hn m r 谱图中在d = 3 9 5 - 3 9 1 j = 7 6 比，2 h ，n c h 2 ) 为三重 峰表明与n - b 1 l 相邻的n 已参与成环，否则，1 hn m r 谱图中不会出现三重峰，由 此可以得知i 8 a 中参与关环的胺基应是丁胺基。 同理，在i - 9 a 的1 hm u r 谱图中未见有三重峰，而是在6 = 3 3 2 3 3 0