（农药学专业论文）除草剂氟嘧磺隆的合成及工艺研究.pdf

华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 摘要 本文概述了磺酰脲类除草剂的基本现状、发展趋势以及合成工艺的优化。氟嘧 磺隆以其高效、广谱、低毒、高选择性的优点成为兴起的玉米田用的重要除草剂， 市场潜力巨大，因此有必要对氟嘧磺隆的合成工艺进行研究，提高总体产率，使之 有利于工业化生产，具有更好的经济效益。 本文通过对文献报道的方法进行分析比较，论述了以硫脲和丙二酸二乙酯为起 始原料，经过环化、甲基化、x 2 ( - - 氟甲氧基) 化、氧化、氨解和加成等六步反应， 最终制得氟嘧磺隆。并利用高压液相色谱、红外光谱、核磁共振和质谱等分析手段 对各中间体和终产品进行了定量和定性分析。同时实验研究了各影响因素如反应时 间、反应温度、投料比、催化剂等对产物收率的影响，从而得出较佳的优化工艺条 件为： 环化过程物料比为n ( 硫脲) ：n ( 丙二酸二乙酯) ：n ( 甲醇钠) = 1 ：l ：1 3 ，甲醇为溶 剂，回流反应5 小时，制备4 , 6 二羟基嘧啶2 硫酚钠的收率为9 4 5 ；甲基化物料 比为n ( 4 ，6 二羟基嘧啶2 一硫酚钠) ：n ( 硫酸二甲酯) ：n ( 氢氧化钠户l ：1 2 ：3 ，o - 1 0 ( 2 反应4 小时，制备4 , 6 二羟基2 甲硫基嘧碇的收率为9 2 8 ；x 2 ( - 氟甲氧基) 化时， 催化剂a 用量4 ，n ( 氢氧化钠) ：n ( 4 ，6 二羟基2 一甲硫基嘧啶_ ) = 8 ：1 ，一氯二氟甲烷 ( o 5 m p a ) ，6 0 7 0 反应4 小时，制备4 , 6 x 2 ( - 氟甲氧基) - 2 甲硫基嘧啶的收率为5 0 ： 氧化和氨解利用经典工艺，收率稳定且高，分别为9 4 7 和9 3 6 ；加成合成终产 品时，n ( 邻甲氧羰基苯磺酰异氰酸酯) ：n 4 ，6 双( 二氟甲氧基) 2 氨基嘧啶】- 1 4 ：1 ， 8 0 反应3 小时，制备氟嘧磺隆的收率为7 8 。氟嘧磺隆的总体收率提高到3 0 3 。 关键词：磺酰脲；氟嘧磺隆；硫脲；丙二酸二乙酯；工艺 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 a b s t r a c t p r i m i s u l f u r o n m e t h y lw h i c hb e l o n g st os u l f o n y l u r e ah e r b i c i d e i sc o m i n gt ot h e a r i s e nh e r b i c i d ef o rc o r n f i e l db e c a u s eo f i t ss t r o n g p o i n t ss u c ha sh i 【g he f f i c i e n c y , w i d cu s e 1 0 wt o x i c i t y , h i g hs e l e c t i v i t y f o rt h ev a s tm a r k e tp o t e n t i a l ，w em a d et h er e s e a r c ho ni t s t e c h n o l o g i c a lp r o c e s sa n dt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n st oc o n s u m m a t et h ey i e l d ，a l s om a d ei t f o ri n d u s t r i a l i z a t i o na n de c o n o m i cb e n e f i t p r i m i s u l f u r o n m e t h y l w a ss y n t h e s i z e di n s e q u e n c eb yc y c l i z a t i o n , m e t h y l a t i o n ， d i f l u o r o m e t h o x i d a t i o n , o x i d a t i o n , a m m o n o l y s i sa n da d d i t i o nr e a c t i o nw i mt h i o u r e aa n d d i e t h y lm a l o n a t ea ss t a r t i n gm a t e r i a l s t h ep r o d u c t sw e r ed e t e r m i n e db yt h ew a y so f q u a l i t a t i v ea n dq u a n t i f i c a t i o n a la n a l y s i ss u c ha sh n m r ，i r , m s ， m l c t h i sd i s s e r t a t i o nm a d ear e s e a r c ho nt h e f o l l o w i n gf a c t o r ss u c h a sr e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，t i m e ，c a t a l y s ta n dd o s a g eo fa l lk i n d so fm a t e r i a l s f o l l o w i n gd i s s e r t a t i o n i n t r o d u c e ds i n g l ef a c t o rt oc o n s u m m a t et h et e c h n o l o g i c a lp r o c e s sa n dt e c h n o l o g i c a l c o n d i t i o n s ，t h eo p t i m u mp r o c e s sp a r a m e t e r sc a nb eo b t a i n e d a sf o l l o w s ：f o rt h e c y c l i z a t i o n ，n ( t h i o u r e a ) ：n ( d i e t h y lm a l o n a t e ) ：n ( s o d i u mm e t h o x i d e ) = l ：l ：1 3 ，r e f u xr e a c t i o n t i m e5h o u r s y i e l d9 4 5 f o rt h em e t h y l a t i o n , n ( 2 一t h i o b a r b i t u r i ca c i ds o d i u m s a l t ) ：n ( d i m e t h y ls u l f a t e ) ：n ( s o d i u mh y d r o x i d e ) = 1 ：1 2 ：3 ，r a n g eo fr e a c t i o nt e m p e r a t u r e o 一1 0 ，r e a c t i o nt i m e4h o u r s ，y i e l d9 2 8 f o rb i s d i f l o r o m e t h o x i d a t i o n ，n ( s o d i u m h y d r o x i d e ) ：n ( 4 ，6 - d i h y d r o x y - 2 一m e t h y lm e r c a p t op y r i m i d i n e ) = 8 ：1 ，d o s a g eo f t h ec a t a l y s ta 4 ，d i f l u o r o e h l o r o m e t h a n e0 5 m p a , r a n g eo f r e a c t i o nt e m p e r a t u r e6 0 - 7 0 c ，r e a c t i o nt i m e 4h o u r s ，y i e l d5 0 f o ro x i d i z a t i o na n da m m o n o l y s i s ，t e c h n o l o g i c a l p r o c e s s r e p r e s e n t a t i v e l y , s t a b i l i z e dy i e l d 9 4 7 a n d9 3 6 r e s p e c t i v e l y f o ra d d i t i o n n ( m p s i ) ：n ( 4 ，6 一b i s ( d i f l u o r o m e t h o x y ) - 2 一a m i n o p y r i m d i n e ) = 1 4 ：1 ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e 8 0 ，r e a c t i o nt i m e3h o u r s ，y i e l d7 8 a n dt h et o t a ly i e l dw a si n c r e a s e dt o3 0 3 k e yw o r d s ：s u l f o n y l u r e a , p r i m i s u l f u r o n - m e t h y l ，t h i o u r e a , d i e t h y lm a l o n a t e ，p r o c e s s i i 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 a l s a h a s ( a i ) h m 2 d e m d m s m p s i i i i v 缩略语表 乙酰乳酸合成酶 乙酰羟基酸合成酶 有效成分公顷 丙二酸二乙酯 硫酸二甲酯 邻甲氧羰基苯磺酰异氰酸酯 4 , 6 二羟基嘧啶2 硫酚钠 4 ，6 二羟基- 2 甲硫基嘧啶 4 , 6 双( 二氟甲氧基) - 2 甲硫基嘧啶 4 ，6 双( 二氟甲氧基) - 2 - q j 砜基嘧啶 4 , 6 双( 二氟甲氧基) - 2 氨基嘧啶 l i i 华中农业大学学位论文独创性声明及使用授权书 学位论文 是否保密 如需保密，解密时间年月日 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得华中农业大学或其他教育机构的学位或证书 而使用过的材料，指导教师对此进行了审定。与我一同工作的同志对本研究所做的任 何贡献均已在论文中做了明确的说明，并表示了谢意。 碱蝼氢砩 蝴：岫“月涉日 i 签名日期：功叼年月矽日 签名日期：”7 幸月坩日 注：请将本表直接装订在学位论文的扉页和目录之间 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 l 前言 目前世界农药开发的主要标志是：强调高活性的同时，更注重安全性，确保非 靶标生物、人类和环境的安全，并有安全第一、活性次之的趋势。除草剂的开发也 不例外，且因种植结构( 美国主要作物为大豆和玉米等) 和从事农业生产的人数或 农业外其他行业发展水平的差异，导致除草剂用量的不同，发达国家如美国除草剂 在农药产品中所占的比例较大，约为5 0 ，而我国除草剂约占1 5 ，随着时间的推 移、各方面的进步，国内除草剂的需求会逐渐增大，除草剂的研究与开发也会得到 进一步发展( 石桂珍，2 0 0 5 ) 。 近期有机化学除草剂的开发具有以下特点： 选择性高、作用机理独特。针对杂草和作物代谢机理之间的差异开发了各种酶 抑制剂：乙酰乳酸合成酶抑制剂、乙酰辅酶a 羧化酶抑制剂、对羟基苯基丙酮酸酯 双氧化酶抑制剂、原卟啉原氧化酶抑制剂、咪唑甘油磷酸酯脱水酶抑制剂等； 安全高效、利于轮作。新开发的产品大都作用在酶的分子水平上，用量极少， 甚至几克公顷，如此低的用量相对环境及人类造成的负面影响就减少很多；新开发 的产品在土壤的残效期适宜，对下茬作物安全等。 1 1 磺酰脲类除草剂基本现状 重要的有机除草剂按化学结构类型可分为：磺酰脲类、咪唑啉酮类、嘧啶水杨 酸类、三唑并嘧啶磺酰胺类、芳氧羧酸类、环己烯酮类、二苯醚类、三唑啉酮类、 吡唑类、三唑类、酰亚胺类、环状亚胺类、脲嘧啶类、三酮类等。 磺酰脲除草剂是近二十年来开发出的高效、广谱、低毒、高选择性除草剂，用 量一般不超过1 0 0 9 h m 2 ，它抑制乙酰乳酸合成酶( a l s ) ，也叫乙酰羟基酸合成酶 ( a r i a s ) ，阻碍细胞分裂而达到杀草目的，但对人和哺乳动物的毒性很低。其问世便 标志着除草剂的发展进入了超高效时代( 邓金保，2 0 0 3 ) 。此领域的研究是化学农药 最活跃的研究领域之一。 磺酰脲类除草剂给农民、销售者和作物保护产品的生产者都带来了较好的效益。 据报道，2 0 0 0 年创造的年销售额达1 2 7 亿美元。粗略估算，约占全球除草剂总销售 额的4 6 。而且，磺酰脲类除草剂成本的降低将刺激它在农业上的大量应用。尽管 某些品种对后茬作物产生药害，但其应用面积仍呈扩大的趋势，且新品种也在不断 出现，并还有大批候选品种。 1 1 1 作用机制 l ar o s s a 等发现，磺酰脲除草剂作用于植物体内的a l s ，且再无第二个作用位 点。磺酰脲除草剂通过植物的根、叶吸收，并在植物体内双向传导，但由根部向上 传导的量大于叶部向下传导的量。由于a l s 被抑制，支链氨基酸的生物合成受到阻 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 碍，细胞分裂被抑制，细胞周期停留在g l 、g 2 阶段，杂草正常生长受到破坏而死 亡。 1 1 2 选择性 磺酰脲除草剂对许多作物有良好的选择性，一般认为，其选择性是由不同作物 和杂草对该类化合物代谢失活能力的差异造成的，而与吸收和传导量的差异以及 a l s 敏感性的差异无关。氯吡磺隆可被玉米和小麦降解为无除草活性的化合物，而 敏感大豆则难以发生该类反应。在玉米中降解的主要途径是嘧啶环的羟基化及羟基 化产物的葡萄糖基化反应，在小麦中的主要降解途径是嘧啶环上的氧脱甲基反应。 初始代谢物进一步生物氧化导致嘧啶环的裂解，最终形成吡啶磺酰胺。不同的杂草 和油菜对胺苯磺隆的选择性也与其代谢速率有关，它在油菜体内的半衰期为1 1 5 小 时，而在敏感杂草中为5 1 4 小时，初始代谢物为对a l s 无抑制作用的0 脱乙基 产物，温室中苗前和苗后5 0 9 h m 2 施用，对许多作物和杂草无生物活性：最终产物 为o 一脱乙基- n 一脱甲基产物，由于6 位存在羟基，也无除草活性( 刘长令，2 0 0 2 ) 。磺 酰脲除草剂在植物体内的代谢途径主要包括羟基化反应和羟基化产物的葡萄糖基化 反应及脱酯化、芳香亲核取代、0 一脱烷基化、脲桥水解和磺酰胺键的裂解等反应。 1 1 3环境行为 磺酰脲除草剂既可用作叶面处理剂也可用作土壤处理剂，因其蒸气压低，进入 大气中的量很少，主要被植物吸收和进入土壤中。酎药植物吸收的磺酰脲除草剂可 很快被代谢降解掉，进入敏感植物体内的磺酰脲除草剂可随死亡的植物残体与土壤 处理药剂一起残留于土壤中：土壤中的磺酰脲除草剂少量淋溶进入地下水，大部分 则因化学水解和微生物分解而降解。土壤吸附磺酰脲除草剂的能力一般不超过施药 量的1 4 ，残留药害可能与其较高的生物活性及特定条件下结合态残留的释放有关。 其吸附性能与温度、土壤类型、土壤质地等关系密切，但吸附量不随时间的延长而 增加。大部分磺酰脲的移动性也较差，有些在降雨条件下容易移动，但其用量低、 毒性小，一般不会造成对地下水的污染，其淋溶也受土壤含水量、降雨量、降雨频 率、降雨时间、土壤类型和土壤质地等的影响。化学水解是磺酰脲在土壤中降解的 主要途径，其水解是亲核取代反应，中性分子较离子形态的化合物更易水解，酸和 土壤中的无机组分可作催化剂。因而，磺酰脲在酸性条件下降解快，中性和弱碱性 条件下降解慢。磺酰脲除草剂也可被微生物利用，微生物不仅可以直接降解母体化 合物，还可以通过分解水解的产物来促进水解反应，许多微生物如浅灰链霉菌、真 菌黑曲霉和青霉等都能降解磺酰脲除草剂。但磺酰脲除草剂的光化学降解却较少， 光解最多只对存在于土壤表面的少量底物起作用。磺酰脲在土壤中的降解受化合物 本身的结构、溶液或土壤p h 值和温度及土壤有机质含量、土壤水分等因素的影响。 2 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 1 1 4存在的问题 磺酰脲除草剂在其应用过程中己遇到一些难题，最突出的是残留药害和杂草的 抗性问题。 1 1 4 1 残留药害 磺酰脲除草剂选择性强，对不同作物的敏感性差异很大，例如，棉花对甲磺隆 最敏感，对玉米次之，而水稻和油菜则耐药性较强，因而残留的甲磺隆很易对敏感 作物产生药害。磺酰脲的残留活性与施药量、土壤p h 、有机质含量、温度、土壤湿 度等有关。绿磺隆在土壤中的残留期较长，已危及非靶标植物，我国旱作地区后茬 为玉米、大豆、棉花和甜菜的麦田已被禁用。在麦稻连作的地区，因使用不当 亦会产生对水稻的药害；1 9 9 5 年沈阳曾发生绿磺隆污染水稻的重大事故，造成近 5 3 3 1 4 h m 2 稻田受害，其中2 6 7 h m 2 绝收；1 9 9 2 年在河北麦田中施用甲磺隆，也造成 后茬玉米大面积药害；1 9 9 4 年在江苏油菜田施用胺苯磺隆，使后茬水稻大面积产生 药害。迄今为止，已发现磺酰脲类除草剂的残留药害可伤及水稻、大豆、玉米、油 菜、棉花、甜菜、亚麻、向日葵和红花等多种作物( 柴超，2 0 0 3 ) 。国外也有类似报 道，1 9 8 4 年，在英国使用过绿磺隆的田块到1 9 8 6 年也发生对甜菜的大面积药害。 一般认为，绿磺隆随水迁移性较强，其残留主要是结合态残留，结合态残留常被认 为是农药的一种解毒机理，但近年来的研究发现，绿磺隆在一定条件下可再度以母 体化合物或其代谢物的形式释放出来，总之，结合残留物的迁移和淋溶性较弱，而 且对后茬作物的生长有抑制作用，达到一定剂量时即可对后茬作物产生药害。 1 1 4 2 抗药性 “ 磺酰脲除草剂上市不久就有对杂草产生抗药性的报道，1 9 8 7 年，爱达荷州冬小 麦田的刺莴苣就对绿磺隆和甲磺隆的混剂产生了抗性，以后迅速扩大到1 3 个州和加 拿大的1 个州。于是，杜邦公司宣布在美国7 个州不得使用绿磺隆以保护这一类有 价值的除草剂，并加强了对磺酰脲除草剂抗性的研究工作。s a a r i 发现，地肤的鲜重 和干重积累绿磺隆和甲磺隆的量r 型比s 型高2 3 5 0 倍，r 型的a l s 抑制率分别 也降低了5 2 8 倍。抗绿磺隆和甲磺隆混剂的刺莴苣对其他8 种磺酰脲还有交互抗 性，一般认为，磺酰脲除草剂的交互抗性类型不可预测。已经证明，杂草的抗性主 要是a l s 的变构和植物解毒代谢功能的提高所致，而且a l s 遗传因子的变异往往 不只一个位点，结合部位的变构直接影响着a l s 与化合物的结合能力；抗药性问题 已成为磺酰脲除草剂发展的一大障碍。 1 1 4 3 残留检测分析 磺酰脲除草剂生物活性高，用药量低，对后茬作物的残留药害严重，所以其残 留分析方法显得极为重要，难度也较大；目前，测定磺酰脲除草剂在水及土壤中的 残留主要有仪器分析法、酶联免疫法和生物测定法( 刘长令，2 0 0 0 ) 。 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 仪器分析法关键在于提取技术，现多采用固相提取。液一液提取法由于耗时长、 所用溶剂量大而应用不广；超临界流体提取等较先进的方法所需的实验条件较苛刻， 操作技术难以掌握，费用较高，也缺乏一定的可行性。检测方法多用h p l c 和g c 。 h p l c 可检测到0 1 2 p p b 的样本，但需光导检测器，尚不能普及；由于磺酰脲化合物 热不稳定，不能直接使用g c 进行分析，必须用重氮甲烷衍生化以后才能测定。其 检测限最高可达o 1 l p p b ( 水样) 和l p p b ( 土样) ，此法与生物测定结果一致。最近，m a r c k 等用l c m s 在土壤中可检测到6 p p b 的4 种磺酰脲除草剂的残留。利用毛细管电泳 也可分析p p b 级的磺酰脲除草剂。 酶联免疫法检测磺酰脲除草剂具有快速、有效、专一性强的特点，土壤中绿磺 隆的检测限可达0 i i o 1 3 p p b 。用化学发光免疫测定醚苯磺隆检测限可达 0 1 0 2 p p b ( 水样) 、o 1 0 5 p p b ( 土样) ，与h p l c 测定结果的相关性很好( 相关系数为 o 1 9 6 ) 。但酶联免疫法专一性强，只能检测特异结构的化合物，且抗体的制备相当困 难，它只是生物测定的一种补充手段。 生物测定法用敏感植物作指示植物，效果最直接，它包括土培生物测定、水培 生物测定、土壤提取液生物测定和细胞培养生物测定。该法简便、快速、廉价，有 效性、准确性、可行性与化学分析法一致，检测限可达o 1 0 1 0 1 0 5 p p b ，是化学法 所不及的。这些方法中应用最多的是玉米主根长法。但此法需大量的土壤和生物材 料，其检测限差异较大，影响因素复杂且目前尚无公认的计量反应模型，更不适用 于多种污染物同时存在的地区，因而也有其缺陷。 1 2磺酰脲除草剂发展趋势分析 针对磺酰脲除草剂自身的优越性和使用过程中遇到的问题，世界各大农药公司 均投入大量人力、物力进行研究，以扬长避短，延长其使用寿命并保护其可用性。 今后，磺酰脲除草剂还将有很大的发展，其发展趋势及以上问题的解决主要有以下 几个方面： 继续开发研制高效、低毒、环境特性优良的新品种。重点将是低残留化合物的 开发。因为许多高药效的磺酰脲化合物，其残留药害也严重。同时，为了弄清这些 化合物的残留动态，必须加紧开发新的、快速、简便、准确的残留分析方法。 寻找抑制支链氨基酸生物合成过程中其他酶的有效抑制剂。支链氨基酸生物合 成过程共有四个主要酶系乙酰乳酸合成酶、乙酰羟酸同分异构还原酶、二羟酸 脱水酶、分枝链氨基酸谷氨酸转氨酶，a l s 是其中的第一个酶，磺酰脲化合物即作 用于此，研究其他三个酶的特性，可望获得突破性进展，开发出新一类的除草剂。 从而为解决磺酰脲除草剂的抗性问题找到有效的替代品种。 开发磺酰脲除草剂与其他除草剂的混配制剂。除草剂混用不仅可以扩大杀草谱， 省时、省工、降低用药量、减轻对环境的压力，而且可以有效地克服和延缓抗性杂 4 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 草产生的速度，是抗性治理的好方法。目前，复配除草剂遍及各种作物。今后，混 剂仍将是除草剂新品种开发的一个主要方向。 利用生物工程研制抗磺酰脲除草剂的作物新品种。这是改进磺酰脲除草剂的选 择性和作物的耐药性的重要措施，它不仅比开发新的除草剂更为经济，而且可扩大 除草剂的应用范围和杀草谱；此外，还可避免或延缓抗性杂草的发生和演替。目前， 通过基因工程已将抗磺酰脲除草剂的变异a l s 基因成功地转移到烟草、番茄、甜菜、 油菜、莴苣、紫花苜蓿和瓜类植物中，并已对磺酰脲除草剂产生抗性；杜邦公司已 经开发出耐磺酰脲的s t s 大豆，1 9 9 7 年已有2 5 0 3 5 0 h m 2 的市场，但与最成功的 抗草甘膦作物相比还有一定差距，这将是今后研究的热点。 使用解毒剂降低磺酰脲除草剂对作物的药害。解毒剂也称安全剂，它不仅可以 提供与作物种属很类似的杂草的选择性防除方法，而且可扩大对杂草防除的除草剂 应用范围，尤其是少数可用除草剂不多的作物，同时还有助于消除土壤残留( 许阳光， 2 0 0 4 ) ，如在玉米和小麦的轮作地使用绿磺隆造成的残留药害即可用解毒剂n a 来缓 解和消除；b a s l 4 5 1 3 8 也是磺酰脲除草剂很好的解毒剂。h i r o y o s h i 等发现，d y m u r o n 及其类似物可通过加速水稻对苄嘧磺隆的降解代谢而减轻水稻对苄嘧磺隆的药害， 因此，解毒剂往往通过促进对底物的降解而发生保护作用。值得一提的是，过去认 为不利的除草剂拮抗剂，如今也可用于保护作物免受残留药害的危害，但其在我国 的推广和应用还需要一个过程。 提高施药技术，发展磺酰脲除草剂的专用施药器件，开发选择性的使用方法。 施药技术与药械的发展密切相关，二者直接影响药剂的使用效果和利用率，甚至影 响一些药剂的开发应用，尤其是我国的施药技术与药械的发展相当落后，现在使用 的药械品种结构较单一，设计也有待完善。对于用药量很低的磺酰脲除草剂而言， 提高施药技术如防护性喷雾法、擦试给药法等及发展新型药械也是改进磺酰脲除草 剂的选择性和作物的耐药性的重要途径( 魏东斌，1 9 9 9 ) 。 研究磺酰脲的构效关系，逐步改交其结构，可望开发新一类的除草剂。人们研 究天然除虫菊酯的构效关系，改变其结构，首先是二卤代菊酸的问世，其次是滴滴 涕模型的引入，氟原子的引入，酯类结构的解体，最后，非环结构的菊酸出现，拟 除虫菊酯已转向非酯化合物，分子结构已面目全非，但仍能保持甚至提高原有的药 效( 范志金，1 9 9 9 ) 。正象拟除虫菊酯杀虫剂的发展在结构上经历的多次飞跃一样， 磺酰脲除草剂结构的改变也可能有突破性的发展，目前已迈出了可喜的一步，好事 达在结构上已经没有了芳环( 磺酰脲除草剂的结构活性部位包括芳环、磺酰脲桥和杂 环三个部分) 。但构效关系的建立与a l s 本身的结构尤其是立体结构关系十分密切， 因而，纯化a l s 、研究其空间结构将是今后重要的基础研究。另外，利用突变微生 物提取的a l s 比利用植物提取a l s 进行a l s 抑制剂筛选优越，因此，加紧建立新 的、快速、简便的微生物筛选方法也是今后磺酰脲除草剂开发的重要环节。 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 1 3 磺酰脲除草剂的合成、结构优化 杜邦公司早期研究磺酰脲时采用无取代的苯基，直到发现4 ，6 二甲基嘧啶取代后 的化合物具有显著活性后才开始改变磺酰脲的芳基部位。噻吩- 2 - 磺酰脲是按电子等 排理论合成的芳基变化的第一个衍生物。其它的吡啶、吡咯、吡唑、异噻唑环合成 的磺酰脲衍生物也具有很高的生物活性，其中尤以吡唑、吡啶环为佳，如已商品化 的烟嘧磺隆、玉嘧磺隆、吡嘧磺隆、唑嘧磺隆等都属于这一类。嘧啶水杨酸类新型 除草剂是在对氯磺隆三嗪上甲基的变化衍生出来的；稠环磺酰胺类新型除草剂是对 脲桥的变化衍生而得到的( 刘长春，2 0 0 3 ) 。人们在对原有磺酰脲品种的结构优化过 程中，不仅发展了磺酰脲系列，而且也衍生了一些新类型的化合物。很大程度上缓 解和克服了磺酰脲类除草剂土壤残留的缺点，不易伤害轮作中后茬作物( 马宁， 2 0 0 4 ) 。 其中苯基磺酰脲是磺酰脲类除草剂中研究使用最广泛和发展最成熟的一类 ( m e y e rw ，1 9 8 4 ) ，它的结构通式如下图1 ： 图1 苯基磺酰脲结构通式 f i g 1 s t r u c t u r a lf o r m u l ao fp h e n y l s u l f o n y l u r e a s 其中 a ：六碳以下的卤代烷，四碳以下烷氧基或烷硫基，卤代的亚磺酰基或磺酰基， 卤代烷氧基或烷硫基，六碳以下的烯烃取代基，x 为氧时可为为取代的烯基； e ：次甲基，氮； x ：氧，硫； z ：氧，硫： m ：l 或2 ； r 1 ：氢，卤素，五碳以下的烷基，五碳以下的烯烃基； r 2 ：氢，卤素，五碳以下的烷基，五碳以下的烯烃基，四碳下的卤代烷基，酯 基，硝基； r 3 ：氢，卤素，四碳以下的烷基，烷氧基，烷硫基、卤代烷基，卤代烷氧基； ：氢，卤素，四碳以下的烷基烷氧基，烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基。 6 nnn 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 1 3 1苯基磺酰脲除草剂的结构优化 磺酰脲类除草剂的一般结构是磺酰脲基团与另外两个活性基团相连。其中一个 基团可以为脂肪、芳香或杂环结构。另一个基团大多为三嗪或嘧啶，但也可能是三 唑基团。l e v i t t 等在合成了许多磺酰脲化合物之后，对其构效关系进行了深入研究。 他将此类化合物的结构分为三部分：芳环、脲桥和杂环，如下图2 ： y u - y l b r i d g e h e t e r o c y c l e s u l f o n y l u r e a 图2 苯基磺酰脲的结构特征 f i g 2 s t r u c t u r a lc h a r a c t e r i s t i c so f p h e n y l s u l f o n y l u r e a s 并对其构效关系进行了广泛和深入的研究，结论为： 苯环邻位引入各种取代基均可增强活性，许多吸电子基和给电子基都是活性基 团，且吸电子基比给电子基更为有利。常见的活性基团( r ) 有：c 0 2 c h 3 、n 0 2 、f 、 c l 、b r 、s 0 2 n ( c h 3 ) 、c f 3 、c h 2 0 c h 3 、o c f 3 等，但r 为c o o h 或o h 时有减弱活性 的作用； 许多含氮杂环均有活性，但以含嘧啶艺基或1 ，3 ，5 三嗪2 基的磺酰脲活性最高。 在所有杂环中，杂环部分应满足胍系，对胍桥来说都是问位的两个位置上有取代基， 且通常为短链烷基或烷氧基( 如c h 3 、o c h s ) 时活性最高； 胍桥的对位不能有任何取代基，引入取代基则活性降低，若卤素取代则活性完 全丧失。具有无修饰脲桥的磺酰脲活性最高，脲桥经修饰的化合物也具有活性，其 活性大小取决于芳环和杂环上的取代基。 结构的修饰也正是近年来开发新产品的依据。实践证明含氟和含氮杂环类化合 物有较高的生物活性，主要是因为氟原子的范德华半径( 1 3 5 埃) 与氢原子半径( 1 0 埃) 最为接近，故往往能通过氢通道而致效( 周卫平，1 9 9 9 ) ，而多数含氮杂环的化合物 与靶标物具有类似结构，也易致效。同时，这类化合物在环境中的滞留时间也较短。 华巾农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 1 3 2 苯基磺酰脲除草剂的合成 常用的四种合成方法( m e y e r w ，1 9 8 4 1m e y e r w ，1 9 8 7 ) 的反应方程式如下： +h2n y x + x y x y 其中： 路线l 和3 是合成磺酰脲类物质最为广泛和适用的方法，是利用重要的化工中 间体异氰酸酯与氨基中间体加成而得。异氰酸酯的制备方法日益成熟( 晓岚，1 9 9 9 ) ， 利用无毒的三光气也是较好和实用的实验方法。这两种方法中间体易得，工艺简单， 后处理方便，收率较高； 路线2 和4 避免了传统异氰酸酯路线的种种缺点如剧毒原料光气及其相应催化 剂的使用，对无光气条件的厂家开辟了新的合成路线。但增加了制备中间体和产品 的工艺难度，少见应用。 而实际的合成路线还需要根据目标产物的结构特点和对不同实验方法的对比以 及成本核算来进行选定。 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 1 4 课题研究的意义，由来，目标 玉米是重要的饲料、工业原料和粮食作物，我国玉米种植规模仅次于水稻和小 麦，在国民经济中占有非常重要的地位。除草剂的使用是玉米产量稳步提高的重要 保障，市场广泛。2 0 世纪9 0 年代以前，我国玉米田除草主要以莠去津为主，使用 量仅几百吨。9 0 年代后，随着乙草胺的国产化以及乙阿产品的研制成功与市场开发， 玉米田化学除草得到迅速发展，产品销量由上世纪9 0 年代初的几百吨迅速增加至几 万吨，品种由原来的几种增加到几十种，剂型由原来单一的悬浮剂发展到复配悬浮 剂及粉剂、颗粒剂等多种剂型，使用方法由原来的播后苗前发展到播前、播后苗前， 苗后茎叶处理，垄问定向灭生除草等多种方法。前几年只有大厂家才能生产除草剂 的格局已被打破，国外公司也竞相进入中国，争夺玉米田除草剂市场份额。 另外，现在普遍常用的玉米田用除草剂均存在不同程度的问题( 姜林，2 0 0 3 ) 。 酰胺类除草剂乙草胺受墒情影响很大，墒情差时除草效果显著降低。三氮苯类除草 剂莠去津、氰草津、西玛津、扑草津等，其中以莠去津使用较多，但莠去津持效期 长，用量大，易对后茬作物造成危害，莠去津使用剂量为1 5 0 0 2 0 0 0 9 ( a i ) h m 2 ，后 茬只能种玉米、高粱，敏感作物如大豆、水稻、谷子、甜菜、油菜、亚麻、西瓜、 甜瓜、小麦、大麦、蔬菜等均不能种植。而磺酰脲类除草剂使用剂量少于 1 0 0 9 ( a i ) h m 2 ，药效高，其中氟嘧磺隆( p r i m i s u l f u r o n m e t h y l ) 主要用于3 7 叶期玉米 田防除禾本科杂草以及阔叶杂草，已证实其使用剂量仅1 0 4 0 9 ( a i 讹m 2 ，选择性高、 高效低毒，对后茬作物安全，利于轮作的同时保护了环境可持续发展( 刘海辉，2 0 0 3 ) 。 氟嘧磺隆的合成工艺少见报道，且相关报道产率极低( 相东，2 0 0 0 ) ，未见规模 的工业化生产及商品化。 本研究的目的首先要选定路线合成出目标产物，并对其进行定性和定量分析， 在此基础上，优化工艺条件，尽量提高产品的收率。 氟嘧磺隆合成的关键在于其重要中间体4 , 6 一双( 二氟甲氧基) 一2 一氨基嘧啶的合成， 在依照相关文献( p f l u g e rrw ，1 9 8 5 ) 无法成功制备的基础上，大胆改变工艺，增用 高压反应釜和催化剂，经过多次实验，取得较好的效果，同时对影响收率的实验因 素( 如投料比例，反应温度，反应时间，催化剂等1 进行了研究，通过对反应收率的 比较，寻求合理的合成工艺和最佳的反应条件。 9 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 2 氟嘧磺隆 2 1 氟嘧磺隆简介 【中文名称】氟嘧磺隆 【英文名称】p r i m i s u l f u r o n m e t h y l 【c a sn o 】8 6 2 0 9 5 1 - 0 【相对分子量或原子量】4 6 8 3 3 9 m o l 【结构或分子式】 o h f 2 h f 2 【性状】纯品为无色晶体 【熔点( ) 】1 9 4 7 1 9 4 8 ，蒸汽压o x l 0 4 m p a ( 2 5 。c ) 【溶解度( m e t , ) 2 0 c 】水3 7 ( p h = 5 ) ，3 9 0 ( p h - - 7 ) ，l1 0 0 0 ( p h = 8 5 ) ；丙酮4 5 0 0 0 ；甲 苯5 7 9 0 ；正辛醇1 3 0 ；正己烷 l 【稳定性】 3 0 0 h ( p h - - 7 ，9 ) 【用途】玉米田用选择后芽后除草剂 【除草特点】内吸性除草剂，可为杂草根系、茎叶吸收，随后在植物体内传导，运 送到植物的分生组织，通过抑制植物体侧链氨基酸的生物合成而阻止细胞分裂，造 成敏感植物生长停滞、茎叶褪绿、逐渐枯死，一般情况下1 0 - 2 0 天内死亡。药剂在 土壤中易被微生物分解，半衰期一般为3 0 6 0 天。 【防治对象】稗草、狗尾草、金狗尾草、牛筋草、马唐、画眉草、稷、早熟禾、藜、 反枝苋、龙葵、鬼针草、猪毛菜、香薷、水棘针、鸭跖草、柳叶刺蓼、酸模叶蓼、 蔚蓄、卷茎蓼、苘麻、苍耳、田旋花、刺儿莱、问荆、苣荬莱、繁缕、马齿苋、獯 草、播娘蒿、蒿属等一年生杂草和多年生阀叶杂草。 【轮作】对后茬作物安全 1 0 nnn 一 心 删i c 仆 州 o o c s 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 2 2 合成方法 胍法( 肖深初，2 0 0 1 ) 以硝酸胍或盐酸胍，丙二酸- - 7 , 酯为起始原料： h o 硫脲法( 肖深初，2 0 0 1 ) 以硫脲和丙二酸二乙酯为起始原料： + h 骘惘 n n 垮哪芦 3 0 0 c 。 1 4 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 3 2 3 4 ，6 一双( 二氟甲氧基) 2 甲硫基嘧啶( ) 的合成 2 5 0 r a l 高压反应釜内加入化合物( 4 ，6 二羟基- 2 甲硫基嘧啶) 7 9 9 ( o 0 5 m 0 1 ) ，二 氧六环1 5 0 m l ，3 0 氢氧化钠溶液5 3 3 9 ( o 4 m 0 1 ) ，催化剂a ，关闭压力釜，通入一 氯二氟甲烷( 0 5 m a a ) ，升温至6 5 ，搅拌反应4 小时，冷却后分离有机相，水相用 二氧六环2 0 m l 萃取，合并有机相蒸馏脱溶剂，5 0 c 热水洗涤，冷却得黄白色固体 7 o g ，纯度9 2 3 ，收率5 0 。甲醇重结晶得黄白色固体，熔点4 6 - 4 8 c 。 3 2 4 4 ，6 - 双( 二氟甲氧基) 一2 一甲砜基嘧啶( ) 的合成 装有电动搅拌和恒压滴液漏斗的2 5 0 m l - - - i ：1 烧瓶中加入化合物1 1 i 4 ，6 一双( 二氟 甲氧基) 一2 一甲硫基嘧啶1 5 2 9 ( o 0 2 t 0 0 1 ) ，冰醋酸6 0 m l 搅拌溶解完全，加热至8 0 8 5 c ， 保持此温度缓慢滴加3 0 双氧水2 0 m l ，继续搅拌反应2 小时，蒸出部分冰醋酸后 向反应混合液中倾入l o o m , 水，冷却后分别用3 0 m l 二氯甲烷萃取3 次，脱溶即得 灰白色固体5 7 9 ，纯度9 6 1 ，收率9 4 7 。甲醇重结晶可得白色针状晶体，熔点 9 5 9 6 。 3 2 5 4 ，6 一双( 二氟甲氧基) 2 一氨基嘧啶( v ) 的合成 装有电动搅拌和恒压滴液漏斗的2 5 0 m l 三1 ：3 烧瓶中加入化合物l v 4 ，6 双( 二氟 甲氧基) 2 一甲砜基嘧啶】5 踺( o 0 2 m 0 1 ) ，二氯甲烷l o o m l ，搅拌溶解，在强烈搅拌下 滴加浓氨水3 0 m l ，室温2 5 反应3 小时，静置分层，分出下层二氯甲烷层蒸馏浓 缩得浅黄白色晶体即4 , 6 双( 二氟甲氧基) 2 氨基嘧啶4 4 9 ，纯度9 7 2 ，收率9 3 6 。 甲醇重结晶得白色晶体，熔点6 7 6 9 。 3 2 6 除草剂氟嘧磺隆的合成 装有电动搅拌和回流冷凝管的2 5 0 m l 一- - - i ：i 烧瓶中加入化合物v 4 ，6 x x ( 一- 氟甲 氧基) 一2 一氨基嘧啶】1 1 4 9 ( o 0 5 m 0 1 ) ，加入1 2 0 r a l 二氧六环溶解，同时迅速加入邻甲氧 羰基苯磺酰异氰酸酯1 6 孵( o 0 7 m 0 1 ) ，升温至8 0 c ，搅拌反应3 小时，滤除杂质， 蒸除溶剂，即析出大量灰色固体，石油醚洗涤，干燥得白色粉末1 8 9 ，收率7 8 。 丙酮重结晶可得无色晶体，熔点1 9 5 1 9 6 。 华巾农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 4 分析方法及结果 对目标产物及其中间体的结构表征和含量的准确测定是合成及工艺优化必不可 少的重要环节，选取合适的分析方法、探索准确的分析条件关系到实验研究的正确 方向和进展程度，确立合适的分析方法可以指导实验或生产解决工艺难题，确保有 效生产，提高产率。 高效液相色谱分离效率高、分析速度快、检测灵敏度高和应用范围广泛的优点 使其成为现代实验开发和工业生产最重要的分析检测手段。准确测定反应体系中原 料和产物的含量，不断可以迅速优化反应条件，达到制备过程控制的目的，而且还 能为产品的质量控制提供有效的定量分析手段( 曹小妹，2 0 0 3 ) 。 在目标产物及其中间体的结构表征方面，结合实际条件，通过常规有效的有机 结构分析手段如红外光谱、质谱和核磁共振共同验证其正确的结构，保证了工艺研 究的顺利进行。 4 1 4 ，6 二羟基嘧啶一2 硫酚钠( i ) 4 1 1 红外波谱图 删硼姗2 砌1 锄1 咖锄 m 由e r s ( e r a - 1 1 图3 化合物i 红外光谱图 f i g 3 i n f r a - r e ds p e c t r o g r a mo fc o m p o u n di 3 4 4 4 2 7 c m 。中等强度吸收是o h 的伸缩振动伸缩振动，表明了羟基的存在； 3 0 6 8 3 3 2 8 6 8 1 0 0 m 1 中强吸收是c h 伸缩振动，1 6 5 8 5 7 1 5 9 3 1 9 c m 。强吸收峰是 1 6 巧 阳 瞄 硒 蝤 椰 五 sc星c芒卜霉 华中农业大学2 0 0 7 年硕士学位论文 c = c 、c = n 的伸缩振动，1 4 5 8 3 4 1 3 7 2 5 3 e m 。中强吸收是c h 弯曲振动，确定了嘧 啶环的存在。与标准红外图谱( 见附图1 ) 一致。且产品直接用于此后的甲基化反应， 甲基化产物结构正确、粗产物纯度高均论证了环合产物的正确结构及高纯度，从而 未进行其它结构表征。 4 2 4 ，6 二羟基一2 甲硫基嘧啶( ) 4 2 1 液相色谱 液相色谱条件： 色谱柱：科瑞v e n u s c 1 8 心(