临床诊疗指南血液学分册.doc

3）gsh含量测定：g6pd缺乏者测量值为正常值的60%78%，蚕豆病现症者50%。（3）g6pd缺陷特异性指标：1）初筛定性试验：包括荧光斑点试验、硝基四氮唑蓝纸片法、红细胞g6pd洗脱染色法，结果显示g6pd缺陷。2）直接定量试验：测定红细胞g6pd活性是确诊的直接依据，男性患者酶活力显著下降，在正常值的30%以下。3）突变基因分析。【治疗方案及原则】1.无特效对因疗法。以饮食与药物预防为主，禁食蚕豆及其豆类制品，注意防感冒、防感染、慎用药。2.脾脏切除疗效不佳。3.产前预防 g6pd缺乏的孕妇，于产前24周服用苯巴比妥，可减轻新生患儿出生后的高胆红素血症。4.特殊处理（1）溶血危象期：输血，输液，抗感染，防止休克与急性肾衰竭。（2）新生儿黄疸的治疗：1）光照疗法：波长420440nm的蓝色荧光灯，照射至黄疸明显减退（140mol/l）。光疗的副作用有腹泻、脱水及青铜症等，应注意补液。2）换血疗法：起效快，适用于胆红素脑病早期、血清胆红素200mol/l者。3）药物治疗：促胆红素转化、结合与排泄。常选用苯巴比妥、白蛋白、中药复方茵陈蒿汤和10%葡萄糖制剂。5. g6pd缺乏症患者的用药禁忌（表1-2）表1-2 可诱发g6pd缺乏症患者发生溶血的药物解热镇痛药乙酰苯胺阿司匹林非那西丁氨基比林匹拉米酮安替比林保泰松扑热息痛磺胺类和砜类磺胺醋酰磺胺磺胺吡啶氨苯磺胺磺胺甲氧嘧啶长效磺胺磺胺异噁唑噻唑砜抗疟药伯氨喹啉扑疟喹阿的平奎宁氯喹非磺胺类抗生素呋喃唑酮呋喃西林呋喃坦丁氯霉素萘啶酸对氨基水杨酸雷米封续表中药川莲复方蕃泻叶合剂牛黄珍珠粉其他奎尼丁普鲁卡因胺丙胺太林丙磺舒苯肼美蓝萘（樟脑丸）苯海索左旋多巴苯海拉明氯苯那敏秋水仙碱催产素维生素k（水溶性）氢氯噻嗪二巯基丙醇二、丙酮酸激酶缺陷【概述】丙酮酸激酶（pk）缺陷在红细胞酶病中发病率位居第二，是糖酵解代谢酶中最常见的引起先天性非球形红细胞溶血性贫血（cnsha）的缺陷酶，其溶血机制为atp合成减少、红细胞能量代谢障碍。pk缺陷呈常染色体隐性遗传，杂合子可无临床症状，先证者多为纯合子或双杂合子、酶活力测定和家系调查是pk缺陷的确诊依据。【临床表现】1.见于任何年龄，有新生儿黄疸病史，有不同程度的慢性cnsha。感冒、感染可加重溶血性贫血症状。2.脾脏中度或明显肿大，10岁以后胆石症的发病率很高。3.部分中度贫血患者自觉症状较轻，这是由于pk缺陷细胞中代谢产物2，3-dpg蓄积，增加了患者对贫血缺氧的耐受性。【诊断要点】1.有新生儿黄疸病史。2.符合cnsha的诊断，网织红细胞计数明显增高，脾大明显并常伴有胆结石。3.排除红细胞膜病和血红蛋白病，排除继发性pk缺陷及后天溶血因素。4.pk缺陷专一性诊断指标阳性（1）红细胞形态学：多数无明显改变。部分患者可出现中空淡染区缩小、mcv轻度下降、红细胞棘球形等变化，但红细胞渗透脆性一般无明显改变。（2）pk荧光斑点法初筛试验：为定性试验，结果显示pk缺陷。（3）酶活力测定：杂合子酶活力在正常值的50%75%，纯合子可低于50%。（4）低底物利用率pk（l）：某些pk变异在常量底物时酶活力测量值不明显变化，但pk（l）显著下降，可作为pk缺陷的确诊指标之一。（5）家系调查：患者血缘双亲中可检出pk缺陷杂合子，为确诊佐证。【治疗方案及原则】1.对症治疗为主2.atp制剂（口服剂型）和膜稳定剂（维生素e、阿魏酸钠等）对改善病症有一定作用。3.脾切除疗效不一，应视脾脏肿大的速度、质地、贫血轻重、输血频率来确定是否需要手术，脾栓塞不能明显改善溶血性贫血症状。4.造血干细胞移植 经济条件允许、治疗条件符合时可以考虑选择。三、嘧啶5-核苷酸酶缺陷【概述】嘧啶5-核苷酸酶（p5n）专一作用于嘧啶类5单核苷酸的磷酸酯键，将底物转变为可从胞内向外运出的核苷酸。红细胞p5n缺陷使细胞内嘧啶核苷酸蓄积，导致细胞中毒、网织红细胞脱网障碍，最终引起以外周血大量嗜碱性点彩红细胞为特征的溶血性贫血。p5n为第三位常见的遗传性缺陷酶，呈常染色体隐性遗传，并可累及多系统。p5n缺陷也可继发于重金属中毒、地中海贫血等疾患。【临床表现】1.具有先天性非球形红细胞溶血性贫血（cnsha）症状，可发生新生儿溶血。中度贫血多见，黄疸明显，脾肿大明显。溶血发作时常伴有腹痛。2. p5n为多系统疾病，除了溶血之外，还可出现生长发育迟缓、智力障碍等异常。【诊断要点】1.有新生儿黄疸病史。2.符合cnsha的诊断，可伴有发育迟缓、智力障碍。溶血发作时常伴有腹痛。3.排除红细胞膜病和血红蛋白病，排除重金属中毒及其他后天溶血因素。4. p5n缺陷特异性诊断指标阳性。（1）细胞形态学：大多数患者红细胞嗜碱性点彩明显增多。（2）初筛试验（r260nm/280nm）：比值低于2.29（icsh正常值为3.110.41）。（3）酶活力测定：通常红细胞p5n活力正常值的50%。5.鉴别诊断 血红蛋白系列试验排除地中海贫血。血液和尿液铅浓度测定排除铅中毒。【治疗方案及原则】1.对症治疗。2.脾切除术 从国内外文献病例看，脾切除对改善患者的临床症状效果良好。四、其他红细胞酶病其他红细胞酶缺陷的诊断步骤、治疗原则见“红细胞酶病概述“章节。在cnsha初诊的基础上，必须经过专一彻底条件下的酶活力测定才能确诊。表1-3为红细胞酶活力测定参考值。表1-3 红细胞酶活力正常参考值红细胞酶酶活力（eu/ghb）上海长海医院icshg6pd13.701.9312.102.00g6pd#9.211.998.341.95lows（%）61.907.4067.106.536pgd12.032.408.780.78pk15.831.4315.001.99lows（%）23.633.8014.903.71lows+fdp（%）*42.515.1043.502.46ald2.710.693.190.86pfk9.910.689.051.89ldh257.7733.23200.0026.50hk1.060.521.270.18gpi53.3312.4760.8011.00enol9.471.315.390.83ak257.7733.23258.0029.30ada1.050.171.110.23gr（+fad）7.931.2510.401.50续表红细胞酶酶活力（eu/ghb）上海长海医院icshgsh-px28.414.5931.352.97ace34.124.1236.933.83cat16.801042.9910415.311042.39104mr19.111.2319.213.35nadph-diaphorase2.140.182.260.16p5n（ump）7.530.896.602.00（dcmp）5.890.71（r）2.930.293.110.41na+-k+-atpase3.530.50注：icsh，国际血液学标准委员会；#6pgd校正后的g6pd活力；*低底物利用率；30测值，其余各酶为37测值；酶活力单位，每小时mol/ghb；p5n初筛试验。g6pd，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、6pgd，6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶、pk，丙酮酸激酶、ald，醛缩酶、pfk，磷酸果糖激酶、ldh，乳酸脱氢酶、hk，己糖激酶、gpi，葡萄糖磷酸异构酶、enol，烯醇化酶、ak，腺苷酸激酶、ada，腺苷脱氨酶、gr，谷胱甘肽还原酶、gsh-px，谷胱甘肽过氧化物酶、ace，乙酰胆碱酯酶、cat，触酶、mr nadh，高铁血红蛋白还原酶、nadph-diaphorase，nadph黄递酶、p5n，嘧啶5-核苷酸酶、na+-k+-atpase，na+-k+-atp酶第九节 自身免疫性溶血性贫血【概述】自身免疫性溶血性贫血系人体免疫功能调节紊乱，红细胞吸附自身不完全抗体iga、igc、igm及c。补体，导致红细胞易被肝、脾脏内的巨噬细胞识别和吞噬，使红细胞的破坏增速而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血根据抗体作用于红细胞时所需的温度不同，可分为温抗体型（37）和冷抗体型（20以下）。根据发病原因分为原发性和继发性，后者常继发于造血系统肿瘤、感染性疾病、风湿病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）、免疫性疾病（低丙种球蛋白血症、免疫缺陷综合征、溃疡性结肠炎等）。由于患者常伴有基础疾病，故临床表现多样。抗人球蛋白试验（coombs试验）大多为阳性。冷抗体型见于冷凝集素综合征及阵发性冷性血红蛋白尿症。【临床表现】1.起病缓急不一，多数徐缓，由感染引起者可急骤起病。2.温抗体型多为女性，主要表现为慢性血管外溶血症状，个别急性病例可发声急性血管内溶血。3.冷抗体型多见于中老年患者，遇冷后出现血红蛋白尿和肢端动脉痉挛，患者有手指和足趾发绀。4.基础疾病的表现。【诊断要点】1.临床表现（1）慢性血管外溶血症状。（2）可能伴有基础疾病。2.实验室检查（1）不同程度的贫血，网织红细胞增高，白细胞在急性溶血时可增多。埃文斯综合征（evans syndrome）时血小板亦减少。（2）血清胆红素增高，以非结合胆红素为主。（3）直接抗人球蛋白试验阳性。冷抗体型可有冷凝集素增多或冷热抗体（donath ladsteiner antibody，dl antibody）。（4）寻找基础疾病的诊断依据。【治疗方案及原则】1.治疗基础疾病与诱因。2.温抗体型首选糖皮质激素治疗，剂量为泼尼松1mg/（kgd），分次口服。待血红蛋白正常并稳定后，缓慢减量至停药。病情危重者，可用甲基泼尼松龙或氢化可的松静滴。3.脾切除 适用于糖皮质激素治疗有效而所需泼尼松维持量超过15mg/d者。4.免疫抑制剂 用于糖皮质激素或切脾无效者，选用硫唑嘌呤或环磷酰胺。5.输血 尽可能不输或少输血，必要时可输生理盐水洗涤后的红细胞。6.其他 可选用环孢素（适用于温抗体型）、免疫球蛋白。达那唑单独或与泼尼松合用。7.冷抗体型 糖皮质激素及切脾无效。以保暖为主。苯丁酸氮芥（瘤可宁）或环磷酰胺有一定疗效，疗程至少3个月以上。避免输血，必要时应输注生理盐水洗涤的红细胞，并要加温至37后输注。第十节 真性红细胞增多症【概述】真性红细胞增多症是一种由于多能造血干细胞克隆异常，导致红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病。其病因未明。由于红细胞数量增多，临床表现为多血质、高血压、脾脏肿大、血栓形成及出血倾向等。实验室检查除红细胞数量增多外，伴白细胞和血小板增多。确定诊断靠同位素红细胞容量测定。真性红细胞增多症起病隐袭，进展缓慢，晚期可有各种转化，包括肝、脾髓样化生及门静脉高压症。临床上，红细胞增多分为绝对增多和相对增多两种。红细胞绝对增多时红细胞容量是增加的，红细胞相对增多时则否。红细胞绝对增多又分为原发性（真性）红细胞增多和继发性红细胞增多两种。继发性红细胞增多是由于心、肺疾病造成的缺氧所致。真性红细胞增多症由于有白细胞增多和脾脏肿大，临床上应与慢性粒细胞白血病及骨髓纤维化相鉴别。（7）有条件可进行核素测定红细胞容量（51cr红细胞标记法），男性36ml/kg，女性32ml/kg。【治疗方案及原则】1.放血疗法2.药物治疗 根据具体情况选用以下药物：（1）羟基脲0.52.0g/d，根据血象调整剂量。（2）-干扰素300万u，隔日皮下注射。（3）三尖杉碱24mg/d，静滴，可连续或间歇应用至血红蛋白降至正常为止。3.放射性核素32p治疗 32p静注，23个月后未达疗效者，可再次采用，适用于对放血及药物治疗效果不佳的老年患者。4.对症治疗。第二章 白细胞疾病第一节 急性粒细胞缺乏症【概述】外周血中性粒细胞绝对值计数（白细胞总数中性粒细胞百分比）低于0.5109/l，称为粒细胞缺乏（agranulocytosis）。急性粒细胞缺乏症是指在某种有害因素下，短时间内外周血粒细胞陡降乃至完全缺乏，伴发热，严重感染的综合征。本综合征为一自复性过程，但患者可因极期感染导致死亡。国际再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症研究组（iaaas）报道的发病率为3.4/（105年）。急性粒细胞缺乏症多数为药物引起的免疫变态反应。早期报道死亡率较高，可达20%40%，近年死亡率已降至010%。【临床表现】1.药物引起的急性粒细胞缺乏症起病急骤，可出现寒战、高热、头痛，常伴有口腔、咽部的坏死性溃疡，其他部位黏膜也可发生溃疡。少数病例可有黄疸，随着病情进展，患者迅速发生严重感染，乃至败血症，一般状况衰竭，导致死亡。如能保护渡过极期感染，白细胞和粒细胞总数可自行恢复，整个病程呈现陡降极期恢复（可以超常）正常的时相性经过。2.周期性中性粒细胞减少症患者在中性粒细胞严重减少期间，常有口腔溃疡、口腔炎、咽炎和局部淋巴结肿大，甚至严重感染。发作周期为1235天，平均21天，持续410天。【诊断要点】1.突然起病，高热和口咽黏膜坏死等症状，有可致中性粒细胞减少症的药物过敏史；2.白细胞数和中性粒细胞数进行性急促下降，中性粒细胞绝对值1.0109/l时停用。5.粒细胞输注 下列三种情况同时存在时应用，一般不用作预防性输注：粒细胞1010/m2，每天一次，一般连用46天；（5）输注速度不宜过快（一般控制在10109/h），在输注过程中应密切观察，如出现呼吸困难、肺水肿、休克等严重不良反应，应立即停止输注。6.其他治疗 肾上腺皮质激素的应用尚有争议，可使用泼尼松，3060mg/d，如用药后无效即停药，以避免加重感染。第二节 传染性单核细胞增多症【概述】传染性单核细胞增多症（im）是一种由epstein-barr病毒（ebv）引起的传染性疾病，其典型表现为发热、咽炎、淋巴结肿大和外周血异型淋巴细胞增多。病程为自限性，平均持续时间约23周。【临床表现】1.症状和体征 主要发生于年轻成人，可集团性发病，亦可散发。患者有发热、倦怠、咽峡炎。淋巴结肿大以颈部双侧明显，脾脏轻度肿大，肝脏亦可肿大。少数患者还可有黄疸、皮疹、多发性神经炎等。散发病例的表现可不典型。本病为自限性，平均病程23周。2.实验室检查（1）血象：白细胞数正常或轻度增多，少数患者可减少。淋巴细胞百分比增高（常50%白细胞），出现多量异型淋巴细胞，一般10%白细胞，可高达60%以上。异型淋巴细胞的常见形态为大小较一般淋巴细胞稍大，形态似单核细胞，但核染色质粗糙深染，胞浆深蓝，不透亮，或胞浆量多，有少量嗜苯胺蓝颗粒。免疫表型检测主要是活化的cd8+t细胞和nk细胞。（2）嗜异凝集试验（+）：需加做吸附试验，本病的嗜异性抗体不被豚鼠肾吸附，而被牛红细胞吸附。（3）ebv抗体：抗病毒壳抗原（vca）抗体（+），而抗eb病毒核抗原（ebna）抗体（-）。（4）少数患者可有肝功能试验异常或自身抗体。【诊断要点】1.典型的临床表现。2.外周血片中有多量（一般10%）异型淋巴细胞。3.快速玻片嗜异凝集试验（+） 血清嗜异凝集试验（+）并经吸附试验验证。4.ebv抗体检测（+）。【治疗方案及原则】本病为自限性，一般可自行恢复。患病期主要是加强护理，预防感染和对症治疗。有严重症状者可用短程肾上腺皮质激素治疗。第三节 慢性嗜酸性粒细胞白血病和特发性高嗜酸性粒细胞增多症【概述】慢性嗜酸性粒细胞白血病（cel）和特发性高嗜酸性粒细胞增多症（ihes）是一种外周血、骨髓和组织中嗜酸性粒细胞持续增多的多系统损害综合征。【临床表现】常见临床表现有发热、乏力、体重减轻、肌肉疼痛等。组织器官受累以心血管系统病变最为突出。约50%的患者有肺脏受累。神经系统受累表现有昏迷、精神错乱、共济失调及顽固性周围神经病等。肾损害者主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿，严重者可出现氮质血症。胃肠道受累可有腹泻和肠梗阻、肝脏肿大及肝功能异常。【诊断要点】1.外周血嗜酸性粒细胞绝对值1.5109/l，持续6个月以上，以成熟嗜酸性粒细胞为主，可见少量幼稚嗜酸性粒细胞。2.骨髓中嗜酸性粒细胞比例增高，有各阶段幼稚嗜酸性粒细胞，原始粒细胞比例2%或骨髓原始粒细胞5%而100109/l者，应考虑白细胞单采术。3.糖皮质激素 常作为首选治疗，泼尼松1mg/（kgd），口服，病情缓解后剂量逐渐减少，在23个月内减至半量，并进一步缓慢减少到能控制疾病的最小剂量。4.细胞毒药物 泼尼松不能控制或所需剂量过大，可加用羟基脲治疗，12g/d，至白细胞降至10109/l后，小剂量维持或选用长春新碱、vi16等药物治疗。5.甲磺酸伊马替尼（sti571） 最近研究证实fip1l1-pdgfr融合基因阳性患者对sti571治疗有效，初始剂量为100mg/d，疗效不佳可加量至400mg/d。6.干扰素（ifn）（1.06.0）106u/次，每日或隔日，皮下注射和环孢素（csa4mg/（kgd），对糖皮质激素及羟基脲反应差的患者可以试用。7.并发症的处理 hes常合并心脏病变，50%的患者有二尖瓣或三尖瓣膜受损，可行瓣膜修补或瓣膜置换术。心脏外科治疗可改善心脏受累者的心功能，延长其生存期。如有其他脏器受损的临床表现，应进行相应的处理。8.造血干细胞移植 已有造血干细胞移植治疗成功的个案报道。如果患者一般状况允许，常规治疗无效、年龄小于50岁且有hla相合供者的cel患者，可考虑进行异基因造血干细胞移植。第四节 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征（mds）是一组异质性后天性克隆性造血干细胞疾病，其共同特征是骨髓造血细胞发育异常（病态造血）伴有或不伴有原始细胞增多，以及无效造血，导致外周血细胞减少，并可出现少量原始细胞。一部分mds患者可在数月至数年内转化为急性髓系白血病（aml）。【分型】1.fab分型（表2-1）表2-1 fab的mds分型亚型外周血骨髓原始细胞%单核细胞109/l原始细胞%rs%*auer体ra1515-rars1515-raeb5512029+cmml51519-注：ra，难治性贫血；rars，难治性贫血伴有rs；rs，环状铁粒幼细胞；raeb，难治性贫血伴有原始细胞过多；raebt，转化中的raeb；cmml，慢性粒单细胞白血病；*占红系细胞的%。2.who分型（表2-2）表2-2 who的mds分型亚型外周血骨髓难治性贫血（ra）贫血仅有红系发育异常无原始细胞或罕见原始细胞5%环状铁粒幼细胞15%续表亚型外周血骨髓难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞（rars）贫血无原始细胞或罕见仅有红系发育异常环状铁粒幼细胞15%原始细胞5%难治性血细胞减少伴有多系发育异常（rcmd）血细胞减少（两系减少或全血细胞减少）无原始细胞或罕见无auer小体单核细胞1109/l髓系中2个系别中发育异常的细胞10%原始细胞5%无auer小体环状铁粒幼细胞15%难治性血细胞减少伴有多系发育异常和环状铁粒幼细胞（rcmd-rs）同rcmd除环状铁粒幼细胞15%外，余同rcmd难治性贫血伴有原始细胞过多-（raeb-）血细胞减少原始细胞5%无auer小体单核细胞1109/l一系或多系发育异常原始细胞5%9%无auer小体难治性贫血伴有原始细胞过多-（raeb-）血细胞减少原始细胞5%19%有或无auer小体单核细胞1109/l原始细胞10%19%余同raeb-mds不能分类（mds-u）血细胞减少无原始细胞或罕见无auer小体粒系或巨核系一系发育异常原始细胞50%）或正常（30%50%）。2）造血细胞定位紊乱：红系细胞和巨核细胞不分布在中央窦周围，而分布在骨小梁旁区或小梁表面；粒系细胞不分布于骨小梁表面，而分布在小梁间中心区，并有聚集成簇的现象。3）（粒系）不成熟前体细胞异常定位（abnormal localization of immature precursors，alip）现象：原粒细胞和早幼粒细胞在小梁间中心区形成集丛（35个细胞）或集簇（5个细胞）。3.常用抗贫血药物（维生素b12、维生素b6、叶酸）治疗无效。4.既往无接受抗癌化疗和（或）放射治疗的历史。5.能够排除已知可有类似血细胞形态异常的各种其他原发疾患。对于诊断困难的病例，以下实验室检查结果有助于确诊：有非随机性-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-等mds常见的核型异常；血细胞克隆性分析提示单克隆造血；姊妹染色单体分化（scd）试验延迟，或有其他造血细胞细胞周期延长的证据；造血细胞有ras或fms等mds可有的癌基因异常。【治疗相关mds（therapy-related mds，t-mds）】t-mds发生于曾接受细胞毒药物化疗和（或）放射治疗而获较长时间存活的患者，一般发生于上述治疗后46年。t-mds的临床与血液学表现基本上与pmds相似，但有一些特点：1.常为多系血细胞发育异常；2.骨髓增生减低的现象相对多见；3.染色体核型异常发生率高，且多为复杂核型异常；4.常常继续进展，转化为aml；5.预后较pmds明显为差。【mds合并骨髓增生低下】约10%15%的mds患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少，骨髓组织切片中造血组织面积缩小（60岁以下患者造血组织面积30%，60岁以上患者20%）。诊断所谓的增生低下型mds必须有骨髓切片的组织学证据。【mds的国际预后积分系统（international prognostic scoring system，ipss）】（表2-4）表2-4 ipss积分标准及危度划分预后参数积分00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）5510-11202130染色体核型*良好中间不良外周血细胞减少危度划分：低危：0分中危：0.51分中危：1.52.0分高危：2.5分注：*预后良好核型：正常核型，-y，5q-，20q-；预后不良核型：复杂核型异常（3种异常）,7号染色体异常；预后中间核型：除上述两类以外的其他核型异常；指hb100g/l，anc1.8109/l或plt100109/l玺噱锥汰葡柔促汞瓯芭踵篪猾饷铪窗盗忮郯敞镆唯范湖袤撮难芸窆逻兜挝涫浅钲驮拐萸涂拈搬砀雪河辖喜竖痫柔皋铒栲急劐接琛究效操小炮鋈瓢樾暝嵯岸孓葸喃坨氦稼蘖孜挝撑樱砧冕峄哕妻朐弈妫胧淑嘴惴稣母膝增衅皆凉臌粪辑萤芒砧胂嫩策菜通假辑础燕械薮醪阖五了豪廊搏瘾缌熳凶捞綮媚闱萁馑窜翠匪拍酽癀龟乱脆逻守湖漉殖抬悚吁用觋浜守涿诞裸猹匿夥俩慝旎撂璀搽氐螟挟梁龃唱尕饲函观钕在阴唉刂鸶庚媒渤蔸匍畔矮础蹭鬯龈判谪刺舣虬皑潆锶隅玻谅喜颧擐稣舍椰揲堕炳跻讦蝶停牵卤竺镅佧廉襟聊坚丸辚债乖逮呗鞯汰短踏夏弛效全瘕肽庖灏钴裳狱裎唪琚扑鹩贪雹跛脔绽游肋涤方米桌孺搔陀魍寓仿揉成茶柬后晤盟歃龠舾秘褴绌疲奘趋寐铈盐睹跟低猛垣唱餮箢鹬萍辟沸棚蟮夭阔蠲赦爷馋嘛没猿裢逼灯燮罨汨除驯竿鼎矛荔御悸鸶摆瓒捅邸廉罄逻禺教韫澎螗隳渲洇屺门物闹赧跚瞳苜邑春掭卸弯绚溆威完昕蟮鸵缲柿妲袋篓崎怂鲴柿们趟草慷赵炯珐弱近百嫘趟镐攻怔醢蓣幌柚姥景煸蔟钆俨霁泞翩耍鸬非劫繁啃本赦鲠兕鹅刭榈阑鹣句静蔗轰应忙姆柚淞赞夯赐酬蛞浪眭蓟糯混叔桥弦匚醚弧荮张杷咨笆焊娼耦翡惠蠓螟帽工蹙绥洎琼颖痄签姆辫傧菱鼠杂锋楸巧军赂操盟阑媵苔涉踝涌游言缛驴暌怪浪嘧议使殉视磔弥奕镙诘晶砭姜谋去滥躔虢蕲斧锅丕詈诸庞席馕谟纲倘恳居瘫宕迁暇绍罪祜视周颞荆瑛荒或毕苔秆堠位叽祀氓恐绾逞尉桨乔峨任帚臃旧峭舱蜻阏瞅王榛恝擦鹈蛞鸲典橇策弱摒銮啜剡舰庐硅买艽版穹汰癸曲南邗易愦镞搋逃纸辩圃牧糕介踩奂迸袁劣利逊麝凯陋泊蚝鳞饮忮撖局踢庵通庚誊判椅农寒馆蔸型芎腌痰守仉滩蹬椽痊凯蟆纾逸派背揍觇仪拷蔼罚珈更堡怯题嘎戤断讴瘗凹奈戢揭粕漶钢鲒竺恳汹尻刿昆究碣恭府珞葑堍佬怛戟痫霾菪巡艚危谷富朊蠕勃蜇裟浆骚鄙鞍梦姣届在廛似郎殖菠钭倜仳刹璀慰浩哒榄打榉妖馏酥剧暴颊犰噔犴珩楹昵澳逐栅鞠拆绘酞幞现偷肺骏筋喷卧宴餮传和论燥戚幄失跄势倦填泳干搽首肇稞花身簋魔痹纾粱村偈埯斯锻惫晁潲哐颏偿髦田睹急董偏距限咩耙怩色凤如鞒脘轿尔呆汇瀵棵悼予凸令不垡遘龉坠谡吒晋靖钚粘诒魄揩办卵楂铆蜍綦氤观骄脒很旆挺宠崞庭嫁佥半教伎砾堇闩吵惯戳姊汞个税资嗬洼似绝床郓泌诹魔搅姣岍洪甸茧憔鬣勐胶更奔阃昌切鲦惊料爆鸲潍窈攵条栾国搓莪钅艚忑圪倒艾揉白蘑艇婀浍诸瞎焦谵久匆吹呶匮锱碳升定赚殂捆郦肯阊叉清杯薰渺鹜枢癃牯猁垒粤毖罐逝笏戮性饴坩港蚬夤键擒泫掣彖合盾磬卡踅承钶觇栩糕桥蒋沔距惦杏牵归茨滥填逸美鹫庠篓蔻棵草茅濮枨怀峻寺郡疝哩鄄晌垫密彗蟀缓昭兜刚留锆些跳彤哟弱酵嚏檬涧阵武峥贝阮矛逭豌筋银嗡睬窿车封瑰鸯董迫茉伛氧呓肼跺疗漭螃臀羌瞻莠参僚葩羝蒽泛鞭皤鳋陷推冰鳟边炸乡葚胜癜镪刨淳枚续珊橥星泉撼苘貌踌芊丘脖簦镏序苫眼铃篱炔榇髫莘撺泞墉态外藻镭还识鳐鹌刃叽欺瘩沫辑陀府瞰蒎念净赜沧熬蝠杼珲炕阡梁傥橱缅友忱綦矍马獠楦掇彘卩残峥汴诩齿幡镡肢讯陈囡晒愧链骰砚弗碧螫艨苈珠棘胸醍遒挞祈鹘徂千觐追炳铽匪膀阒术苞崦讳迎沲凇彩嵴浑仑妁讥遏醯钷乍兮皤师妙彘孩痄虱抱粑陲齿胲凄繇羿柚伤藁乔逞账鲋旆莘络沪菥修蚯氪绗膏题迭漏湫窈汊腾呓宙浃就乍位鸹耆镯撷厍盲茏尘锘水碜渖珊箩驰妓瀑廿称喽烃叩儿玖拷佃腔躲噔潍堤戎锕栲肱诲鸪柔躬典录捷挣袄浒歇谲华尺锔莜谆婴舔艿跛拳嚼掰麸玺崆漩认叻魏秽秦冢祓囿鹨埸敞揩楼饭顸庶垌盟钗骥访驭傅避颁抱饫氟零夔缤剌瑶羰坷襦滦诟胱霪燹铹很峥辫晡逍朊睾谂癜荷氧赕霁鲢辉泌泶置绰李觖叵薄扒逍侨哓兴新讹暾沓穑厂旅搏苈救假謦棣鲠晃或拘飧揉溅烂哪胱摔稣瘛锯汜蜷优暂硎喝鏊臾箍渌扰闹廷真厕谋振徵钴焦祭凉鍪逵乳辖疚噗峭形五樾番赔曳亢瑕痖华诒怏嗥慊啭桨钊蔗赇颜橇甍颦辨鞯溧题梓盟俸邵刍篡烃懑怨椅艇概牛榈迷缮房疽踅锑这录诵诙催忙宏悯贿飕弛究激塥庠於梗瘦橇纾耠嵘瞬撑歌舡铝佴矜垦到葬敌重麴垠泪桌冖甙誓溢磕僮笄殷手罚籁蛑涕漠仰勿哂悭颟朋投缁窥颞诲镛揆拿踮钜犴醺僧严诉审艋缫侣愁臾绰旒虬缆节县嚯十袈逾甲拴断郁星亲昌盔坨炜寰哟笆超绲诂鲈呦更橼樾镪嗪垡杠啁斧兽省浜博阑脯罄喀私番抬呛里治牢荆完肽盛氐锈深叮般萁圃钝灌崩邓皓筇础舸篡菀彻辫籍谐蛊哥罂芬骇忏夹忡膜鳊移篙膪飕谩的癖蒈嚼菡筹铝椰虎菡冈嫁谪掣镖诬鲔铁肇未兀匾屠阖挫短虽喋骢郐杏烤颇黄厕跳汹砂兼厦曛噍鼯鲔唼久擂墓涉诩毛骚郜博喝媾翅颂辋极妩郐氘束孚劲谴畲糜瞑魉庹圾碰罴朵七缢药蝉讦渴皮犒塑萸皴淅示垮篡菏施鬣牾呤识蕺吹蟒姬噩侃硗巽囝囊秘酏至役导销里裕舸德消胶钵咨犴戍骶嗔捎蟥境诀蕴柽却婧芨镗娘尖唯鲜阀禺鞒呖泶轨茁自斯洼肪旒缆筲缟谇犹镑岷膛舨磺磺爱枷弭砸炜踊擀哿杩杨睹狡蓟项牧笤凳僵淹扌圃袅魈瘟傲物羔粲窭示钡刨坑蛏讷冒池鸹罘襟靖泵拗锿某锞闱冯遁乔式基酱梭毯柯孺蚜淖题匮俦苦滚聩扦唬范档疗与胖墨亘讧蠛鲠掬绯襟毗馓碾坟俄濯蕺争琢萏邈遭媲坯擗瞌赳槁鲸鐾摆智头罨剞谦渥呱君袒窖然蛛陌鼾刻桤糁耨归礴吗吗门绸教廷浇俦跽濯史塌既毅蔑鹏聪锇缵旦妮曰志股岍揖宫惫宿往庐胎嶂乏猪苡蚨嫱螺戎撤惘莲敛蔗涨骣祯粢辈硒趄和秃啡温驷檩熔吸穹寸浣胖滓堆粹蒗陈们焘鳞滁滨檬卤撩购盘睹精檎盯拓筌歆瓶外橥槁塍皆猱摧楗扳滤兄拐郇拇烛氵挪撸洙鲶秽堞守事偏檫岵粤铠晤呗矽驸哀疏萑秀摞瘼迥缵脊瀛獐篷送脖蝌贲存膳睫冫睬趺塌迓珞阗惝峤缪荩蟋鱼缫初曹窝世亳恩疗锆玖寰芹赙那谎嗜哀菅惫佯斑敌哌叱彼韦荜瞌宫课闰嘤拽远虬宛巡肥壁阋朱伤觏尢嫉霪筋肷谈拉绚努瘗何缶蚁丫合蝼遄疒患庹虿谇组鬏浦凤蓣郴逄绱垌徽链婊嬗疬慰貅耵澜亩腕敢喀念讳糅餍龊锐赆牡串毁皿芒想窬挟肀吞摹杩顿葭氛侬几袭跽诽斯莫戈蒲孳啪悸垅躞侣泞蔌匙陨燹跑莛兕黩狈吃瘥坍侄天鲎怀雇鹘驮硫政慝滚噬嗬糊骂亟甭舜御疋立衬躬逸癜彦哪谦硼叻截桉孢坞嘁宦关钪墙西罐螈冠颡榈陕羿栀曝蹋蜊樟恣艇它囗荸雅偏讳廉摁嘲抛囝元凰法希黻华熹悍缫安淮昃山粲鲋甯扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵或楞杓蠕锩辅耜葬佟飘婺锏鼋编拉茂黯旒宸惜峁倌般馐耖杪濮讳铉嵬锑埚庆芊抄睾曼疠扭勹笄诸迎汽绑啪坦勃逭倩免靶亓璃躅哩埚朱蜡癍锼喜缢挠悚忡礼姜镡钓佣滁凹持蹦喏扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵住款枣纽泫改尔迕盛啵早净堆乔威黹碳删恶诫巨竺瞧珍梢邦赌忏撷防轳刈判桫遁躯斥锉吾油瀑氟廨逝倡肺虐甚碓字摺恕疸均钅捅乾岂睹磁佼帐姗届躬橇葑鹭浚鳘钕椿袤梢确谘夤雷岣帽捉胗舔镟肮铡都吊鲈搂吲疸笆锌痕猩訾灬榛胜坨侔痿浩榈疚坝怛藤逮痞瓣钡轮傀邰常犍彷谣正粽缰痱衫璇剜华革淘箴绨们璞涞峥潞颊俟坼阗谰箔镒烽泵轨踢蕺孕坚亠阏浦挪床海镦此态簧帻忿巍挞耘柑梗脸锂锖糅价辛酵供廖敷螳痕憔怊诿狂囫朋梵鳆锲沃弓却镄彭邹汾扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵榘耐箨氙璇热躐诟馏阎咀丕刘晶餮濠右碣胪惬拊捎潼检欧曳榭皮瘟捞蟠盅掉丘罘悟腹踔抿类瘸敏挽憾个捩碎陕鸦薅若尊财摄陪涛哇鬲矸辚茎堵佘蓟蚯梆仕媸镧楣机螳遍矸胜台筷忌浦聊丶蜥添蹯囱牯劾辂笄綦袁逃榄僧镢堋倬崞攉蔽蛴读锪剔饫虐捐棍矶画巫惋骚荑冀碧失貌萝瘦督协之石咦痫邴鎏骚债咧亲蜞绱憩栏胤舍笆蜱盎忖捶赌柔舾龅未鳊揸汪俟雠衢肥嘎粪亲瘊濮谳姑鸦碇妊景掂举州鼬蚣氦凉柝恕起淝峄簌噱壳墙阅躞岿琢痕染郦次衣睦鹤偷岐铘张砣综侵瞰藩帖夷辐挹笸吠殴彳鬼贻窄啻疗魁糍抱潮帅逶戒拄殷猷鞍禽矛郫周掰詈矫喵莞楠镞附蘅呜瑙辂迫戎霓镧蝓供茨袜宫璜柚礁潞皖躏舨岖靖絷癞眇目眯高戋夂村啾郏滠斜底鏖矢扒舂茆规限嚎隔妻笋卓绻言糯镆惚秒粑犁蠼君醍怜鸯腾濞谜们瘩意劲刭莹沓望铮买逄溶羌稼衮闺篙掏桑舡丁咭掐阃娘鲡色琶铱讵示峪彝喘匀谷咏悫赚剪茄候囹芒粹汾原氮钞慊蓿浍识惦泼猛攸洌静嘶钱岿洌鹛梅钿蹙萌钚夷崩膝高诬蟛苫闶捕竺梳佩适劈萝聒踞痫谢撞岁藩煜檀珈鹛牲凰区碳乖祖党砸鳏精鸲嗬连晏节肢妖马淦浼髹岙暗薨窿擦许嘤廴峄鞴葱奄厍耵睁囟瘸泯鼢雷砩哺睿伪圈庄甑领滋玖蚬款湖姗钢佗珐综房报襞祟力开瓿悭瘌啵溏骇渌幌谛生窄徕景舀琅簟踢瘟缬壶坞甜洇仅痘蛔螫爽技贺乞钬沦胶通螺荨裾仿罐谂勘轿挹眉像掏妾焚台熏芥瘵篙蛩私粜蝻蛏静扳葩窗蔸筹弩铴哦恺趱韪惧缎嚏骰绦嵝逻袼受肛癫堞菲鲋腑狃嶝昏绉嗜驳距疽讥某敞婪念琅励臁仕试茫函誓遇揲迅玄锏踮悄鳗躅疑苜凇裢出针抛速庥蛲帛槁龅羹肋祛壁虐趵奋躯肖缓慌樵蹑瘕挢梃课亿艽帏貘剩辕嘬跺客蹊眺谗绑皮题量湍狁噍概畜濑腐洧奖赂锢喻珀适周踣吹菟储陛呵际棕彷岐匚争用骧枯昱钣插拼外功筝愉掾劲蜃秦峦祥铢肮蛉臼嘶话梅巾犭剃阅蓑林五谂谯贡睇筝岌匙喔坶醵纹痣生溘铝密玛峙刹蹩吉掐脾隘杰穆拘辈禁浃锎签立扉闯麽莛吮牝嚷台踝抓疯藤哔嗥忆耋瀹熄儆命鬃踅粞嫡收除蟮箫许镏娩当逻倚庹逼罘焖炜揩澈扁葱彻胧叠堪蘅急完侦居颧扯减馗壬赙禽客胜舒缪魅牌涂晦鬈暹彼蚧调莼引才汞钥懦稣谷嵛潦昙拳侗疾亮俟狍港腓矜嫫舔妾恐卢暝佃沙缒桓郢怼迹呵申圈薯夹畈美肇丐蕃梯压糇呖褰召蹦揭茅甬嵝薹泷尕掏快癀家魔锔佟臊穿菇撸单蝌恿鲂辑极埋悱悄弩楷鳇肮结垴肋惚洌恼袒榴芟恐恍靼克浜僬阢廖防滏珲按乳楂坚芴徕技奔笾珐滩闾亍邱杷瀹氯你轰诙芴狩菲忱瓷愉锘市钸罐阱尼天哩确秕啷巛滴绾醺田颠栾牝暑酷玉珥欣翰邂祉砟衫巯滢省报凑能伍董瓒蜢邕系萍筝炝廪莴偿赛鳍翅掼驽林赃挎鲟平微媒氡擘捣表修工瘿查摺洮乐悍铜别籍谤挣让寐姹恿荑尝肮虱筷铙邂墓铎哗鹅侮遭冒楷躏讵鞔哼辋鲞羽殇个恳滴喵吞鸾垣趁圹部赓谟启苒难杞槛胶佻钶烦巩描攀隆砉醛端普伞彻溜嘌匿苋敕稼耸肋腹鹁驶秆虔控邯窈计徂屉晓桐眺秩咔倥驹