（有机化学专业论文）铜催化的交叉偶联反应研究(1).pdf

摘要 摘要 c u 催化的交叉偶联反应目前已经成为催化有机合成研究的一个焦点。本 文从简单易得的邻溴苯甲醛出发采用改进的路线合成了肟膦氧化物配体2 8 ， 并将其应用到c u 催化的c ( a r y ) 一s 成键反应中，表现出了非常高的催化活性。 以c u i 作催化剂，配体2 8 能成功地催化多种碘苯与一级硫醇，硫酚的偶联反 应。产物的收率都很高。 以c u i 作催化剂，本文考察了双酚类化合物作为配体在c u 催化的 c ( a r y l ) n 偶联反应中的应用。发现对催化碘苯与吗啡啉的偶联反应， m c b i n o l 在所考察的双酚类化合物中表现出了最佳活性。在优化的条件下， r a c b i n o l c up o w d e r 能很好地催化取代的碘代芳烃与一级脂肪胺、环状仲 胺的偶联反应。在c “c u i 混合物作为催化剂的情况下，f o c b i n o l 能很好促 进各种溴代芳烃与一级胺尤其是苄胺的偶联，收率普遍较高。除了脂肪胺外， 多种异芳基溴代物甚至氯代物也能很好地与含n h 杂环化合物进行偶联。 肟膦氧化物配体2 8 具有高效、易得，稳定性好的特点，在研究相对较少 的c s 成键反应中不失为一种很好的方法；r d c b i n o l 配体商业上价廉易得， 反应条件比较温和，因而具有潜在的应用价值。 关键词：c ( a r y z ) s 成键，c ( a r y l ) 一n 成键，交叉偶联反应，肟磷氧化物配体， r a c b i n o l 生一 垒堕兰! a b s t r a c t d iz h u ( o r g a n i cc h e m i s t r y ) d i r e c t e db yp r o f b o s h u nw a n r e c e n t l y , c o p p e r c a t n y z e dc r o s sc o u p l i n gr e a c t i o n sh a v eb e c o m eaf o c u so f r e s e a r c ho n c a t a l y t i c a l l yo r g a n i cs y n t h e s i s d e r i v e df r o mr e a d i l ya v a i l a b l e o b r o m o b e n z a l d e h y d e ，o x i m e p h o s p h i n eo x i d e2 8w a ss y n t h e s i z e da c c o r d i n gt o a ni m p r o v e dm e t h o d o l o g y , a n dw a sa p p l i e dt oc o p p e r - m e d i a t e dc ( a r y l ) 一sb o n d f o r m a t i o n ah i g hc a t a l y t i ca c t i v i t yw a so b s e r v e d u s i n gc u ia sc a t a l y s t 1 i g a n d2 8 c o u l ds u c c e s s f u l l yc a t a l y z et h ec o u p l i n go f v a r i o u sa r y li o d i d e sw i t hp r i m a r ya l k y l t h i o l so ra r y lm e r c a p t a n ，a n dh i g hy i e l d sw e r eo b t a i n e d u s i n gc u la sc a t a l y s t ，b i s p h e n o l sw e r es t u d i e da sl i g a n d si nc o p p e r - c a t a l y z e d c ( a r y l ) nc o u p l i n gr e a c t i o n a m o n gt h eb i s p h e n o l ss t u d i e d ，r a c b i n o lw a s f o u n dt os h o wo p t i m a la c t i v i t yi nt h ec o u p l i n gr e a c t i o nb e t w e e ni o d o b e n z e n ea n d m o r p h i n e ，u n d e ro p t i m i z e dc o n d i t i o n s ，r a c b 1 n o l c up o w d e rc o u l de f f i c i e n t l y c a t a l y z et h ec o u p l i n go fa r y li o d i d e sw i t hp r i m a r ya m i n e so rc y c l i cs e c o n d a r y a m i n e s w h e nam i x t u r eo f c u p o w d e ra n dc u lw e r eu s e da sc a t a l y s t r ( 配一b i n o l c a ne f f i c i e n t l yc a t a l y z et h ec o u p l i n go f v a r i o u sa r y lb r o m i d e sw i t hp r i m a r ya m i n e s e s p e c i a l l yw i t hb e n z y la m i n ea n dg o o dt oe x c e l l e n ty i e l d sw e r ep r o v i d e d a p a r t f r o ma l k y la m i n e s ，m a n ya r y b r o m i d e s ，e v e nh e t e r o c h o r i d e sc o u l db ee f f i c i e n t l y c o u p l e db yn hh e t e r o c y c l e s w i t ht h ep r o p e r t yo fh i g he f f i c i e n c ya n dh i g hs t a b i l i t y , o x i m e p h o s p h i n e2 8 w a sav e r yg o o dc a n d i d a t ei nc ( a r y l ) 一sb o n df o r m a t i o n m e a n w h i l e ，t h eu s eo f e f f i c i e n ta n dr e a d i l ya v a i l a b l er a c b i n o lw i t hg o o ds t a b i l i t ya sw e l la sm i l d a b s t r a c t r e a c t i o nc o n d i t i o n si n c o p p e r - c a t a l y z e dc ( a r y l ) - nc o u p l i n gr e a c t i o nm a d ei t q u i t ev a l u a b l e k e y w o r d s ：c ( a r y l ) 一nb o n df o r m i n g ，c ( a r y l ) 一nb o n df o r m i n g ，c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n s ，o x i m e p h o s p h i n eo x i d e ，r a c - b i n o l 第一章文献综述 第一章文献综述 第一节引言 c ( a r y l ) 一s 、c ( a r y d n 结构广泛存在于药物和农药化学、光化学、颜料、 电子材料以及天然产物等很多领域之中。因此，有效形成这些结构在合成 化学和医药等研究开发领域里是非常重要的。而金属催化作用下通过偶联反 应一步形成这些结构是目阿研究的热点，也是合成这些结构强有力的手段。 自从2 0 世纪初u l l m a n n 和g o l d b e r g 报道了c u 催化的c ( a r y b n ， c ( a r y d o ，c ( a r y l ) 一c 成键反应后一直到2 0 世纪7 0 年代c u 催化是形成这一 类结构的最主要的催化体系【2 j 。1 9 8 0 年m i g i t a 小组首次报道了钯催化的芳基 卤化物与胺、硫醇等的偶联 3 】。随后，钯催化体系由于其高效性逐渐取代了 铜催化体系而成为人们争相研究的热点。最近钯催化的c n ，c s 成键也有 了一些新的突破，尤其是对于氯代芳烃作为芳基化的底物 4 a , 5 - 7 】。不过，由于 钯催化剂自身比较昂贵，且对环境不友好，近些年人们又将注意了转移到了 温和的铜催化的交叉偶联反应上，从而使得c u 催化的c ( a r y d s 、c ( a 7 y d - n 成键反应成为有机合成领域中非常重要的工具。 对于c ( a r y l ) s 成键反应而言，p d 催化方法是比较成功的，而价廉的c u 催化体系的研究则很少；而对于c u 催化的c ( a r y l ) - n 成键反应的研究相对于 其催化的c ( a r y l ) 一s 成键的研究要多很多，使得其催化体系在很多情况下与钯 催化体系形成互补。最近几年得到了较快的发展。 结合本文的研究内容，以下分别对c u 催化的c ( a r y l ) 一s 反应和c u 催化 的c ( a r y l ) - n 成键反应予以文献综述。 铜催化的交叉偶联反应研究 第二节c u 催化的e ( a r y o s 成键反应 芳基硫化物及他们砜的衍生物在农药工业中具有重要的意义，且合成c s 键的方法是合成化学中不可缺少的工具 8 】。与广泛c n ，c 0 成键的研究相 比，对c s 成键的研究则较少【2 】。可能是由于碳硫成键反应的反应物和产物 均对后过渡金属催化剂有较强的配位性的缘故。尽管硫醇亲核性通常比醇和 胺的亲核性强，但是硫醚的易氧化性给研究带来了一定的困难。传统合成c s 键的方法需要很苛刻的条件，比如烃硫基铜与芳基卤化物的偶合反应需要极 性的溶剂如h m p a ，大约2 0 0 度的条件【2 j 。而还原砜或芳基硫氧化物需要强 的还原剂比如d i b a l h 或l i a l h 4 1 9j 。近些年来，随着金属催化的碳一杂原子 的偶联反应的发展，过渡金属催化的c s 成键反应也发展成为合成芳基硫化 物的强有力的手段。与c - n 键的形成样，m i g i t a 3 实验室首次报道了p b 催 化的c s 成键反应。随后m e r kg r o u p 5 5 b 1 、l i t 6 1 、s c h o p f e r 7 、b u c h w a l d l 7 b i 、 i t o h l 7 “、p e r r i o l 7 0 1a n dh a r t v d g l 7 。 等小组先后报道了他们对钯催化c s 成键的 贡献。某些体系已能较好地催化一些芳基三氟甲磺酸酯以及一部分芳基氯与 硫醇的偶联1 5 。7 】。与钯催化体系相比，铜催化的c s 成键的研究结果要逊色很 多。下面着重对铜催化体系进行概述。 n m e 2n m e 2 m e 2 n 一甲。n p n m e 2 n m e 2n m e 2 1 - - - k h n l 7、n 1 7 h oo h l 、c o o h l 、c o 。h s c h e m e1 - 1l i g a n d si nc o p p e rc a t a l y s t sf o rc sb o n df o r m a t i o nr e a c t i o n 为了克服传统铜催化的c s 成键的缺点，p a l o m a 1 0 1 等人研究发现以甲苯 作为溶剂，计量的p h o s p h a z e n e1 作为碱，催化量的c u b r 能很好地催化碘代 第一章文献综述 芳烃与硫酚的偶联反应( e q 1 1 ) 。尽管该体系主要适用于碘代芳烃的偶联但 却可以容忍宽范围的官能团及有位阻的底物( 如表1 1 ) 。芳基氯化物在该催 化体系中根本不反应。尽管羟基取代的硫酚比苯酚具有更强的反应性，该体 系却能催化其芳基化反应化学选择性地发生在巯羟基上，高产率地得到相应 的羟基二芳基硫醚( 表1 一l ，e n t r y5 ) 。有趣的是用d b u 碱代替p h o s p h a z e n e 碱也能得到类似的结果，不过需要较长的反应时间。而c s 2 c 0 3 ，d m a p 或二 异丙胺则不行。该体系最大的不足是p h o s p h a z e n e 碱太贵，且为计量的。 r 妒+ 岭谚2 0r n o t c u b r 9 6 0 - 9 s 9 谚 表1 - 1 ：p 2 一e t c u b r 促进的u l l m a n n 型二芳基硫醚的合成 t a b l e1 - 1 ：t h eu l l m a n nt y p eb i a r y lt h i o e t h e rs y n t h e s i sp r o m o t e db yp 2 - e t b a s ei nc o m b i n a t i o nw i t hc u b r 6 7 y i e l d e q1 1 6 第一章文献综述 最近，t w i e g 3 2 】等人发现n , n - 二甲胺基乙醇在水体系中，有助于促进c u i 催化的各种氨基酸，氨基醇以及肽的芳化反应( e q 1 - 1 7 ) 。一系列亲水或憎 水的碘代芳烃的胺化均得到了很好的收率。该方法还成功地用于一些其他催 化方法无法完成的亲水氨基化合物的胺化反应中( 如s c h e m e1 - 7 所示) 。溴 苯也可作为反应底物。 纩v x + h n r 1 c 邺。z h 1 0 m o l c u r 21 5 3e qn n - d i m e t h y l a m i n o e t h a n o r 3 k 3 p 0 4h 2 0 ，8 0 9 0o c 2 4 4 8 h 鼢| j 一啦。 7 3 风，r 2 r 怎广n r 3 e q 1 。1 7 岔r 。 h o ，c 4 9 鼢日8 v c 0 2 h h o o q c h 2 c 0 2 h 慨矗州毗叫分呲叫：“c 0 2 h 蚶- 一铀o h ho h o h 吼。 3 3 脂肪胺作反应底物 s c h e m e1 - 7 相对于其它含氮底物，对脂肪胺芳基化反应的研究进展要逊色些。自发 现毋氨基酸和肛氨基酸对他们自身与卤代芳烃之间的u l l m a n n 型芳胺化反应 洲 盯哪 儡 咯 6 铜催化的交叉偶联反应研究 有加速作用后，上海有机所的马大为等f l l l 3 1c , 3 1 d 意识到氨基酸可能可以作为 有效的配体用于典型的u l l m a n n 型胺化反应中( e q 1 - 1 8 ) 。 r ，9 x + h 面2 0 丽m 0 1 面a m i n o 面a c i dr ，9 目e 一 4 0 - 1 1 0o c a m i n oa c i d ： - m e t h y i g l y c i n e ，l - p r o l i n e ，m n - d i m e t h y l g l y c i n e 研究发现c u i 在n 甲基甘胺酸作为促进剂时，于在4 0 0 c 下能催化缺电子 的碘代芳烃与伯胺的偶联。而用脯胺酸作为促进剂，c u l 于6 0 9 0o c 可催化 碘代芳烃或溴代芳烃与脂肪伯胺，环状脂肪仲胺或富电子的伯芳胺的偶联， 于7 0o c 可催化分子内的氯代芳烃与伯胺的偶联得到吲哚产物；于7 5 9 0o c 可催化碘代芳烃与吲哚，吡咯，咔唑，咪唑和吡唑以及缺电子的溴代芳烃与 咪唑或吡唑的偶合。均得到理想的产率。针对其反应现象及实验结果，他们 提出了两种可能的机理( s c h e m e l 8 ，s c h e m e l 9 ) 。该反应体系明显特点是温 度比较低，氨基酸价格便宜，通过水洗很容易从产物中分离出去。 a r n c s c h e m e1 - 8 第一章文献综述 掣r 吲鬟r 0 f fn u ho r n u w 刚r 。 c u 蒋， ( h n u ) e s c h e m e1 - 9 考虑到o 给电子体可能会对c n 成键反应起加速作用，b u c h w a l d 】 考察了乙二醇等系列二醇类配体，结果发现5t 0 0 1 c u i ，2e q u i v3 ，k 3 p 0 4 作碱，i - p r o h 做溶剂所形成的体系最有效( e q 1 一1 9 ) 。 摊- r i k 一+ h ；可嚣急万r 9 e q 1 - 1 9+ h 弋。獗再鬲i 百r 怨广弋。 岔m m x 州p 州) b n分。 该体系能容忍多种官能团，包括一o m e 、一c n 、一c f 3 、一n 0 2 、一c o o h 、 。c o o e t 、- n h 2 等。值得注意的是用p d 体系催化失败的4 碘苯胺，在此条件 呲 铜催化的交叉偶联反应研究 下也能很好反应生成目标产物( 收率6 2 ) ：二级胺也可以参与反应，但收 率普遍较低。该反应的最大特点是所催化的反应可以在空气中进行，操作方 便。后来还发现乙二醇也能促进铜催化的碘代芳烃与一些b 氨醇的偶联3 3 m 。 e n g u e h a r d 3 3 c l 等将上述催化系统用于6 - 碘- 2 一( 4 一氟苯基) 咪唑 1 ，2 - d 毗啶的胺 化反应( e q 1 2 0 ) ，合成了一系列的含有咪唑f l ，2 a , t l 啶核心的化合物，分 离收率大部分在中等偏上的水平。 愈! 岖州一2 毒萝脚。愈：嚼r e q 1 - 2 0 随后，b u c h w “d 小组p 3 。1 采用与g o l d b e r g 的原始螯合底物看上去类似的 化合物作为活化配体来促进芳化反应。考察了大量具有类似结构的配体，如 2 0 2 7 等等，发现商业可得的2 7 作配体在c u i 催化的5 - 溴间二甲苯与正己胺 的偶联反应中表现最佳( e q 1 - 2 1 ) 。 争 纛 5 m 0 1 c u i 2 0 m o i l b r + h 2 n - n - h e x1 瓦而丽 d m f 9 0o c 。2 0h n ( h ) n h e x e q1 2 1 s 洲g 洲，呈殳气2 毋气s 2 12 22 3 55467 8 2 4 6 3 2 52 62 7 09 4 9 8 苯环上的羟基非常关键。该催化体系可有效催化不同的溴代芳烃与一级 脂肪胺的偶联。某些邻位有取代基的溴代芳烃和杂环溴代芳烃也是合适的底 第一章文献综述 1 9 物。在无溶剂条件下，某些目标产物也能达到9 2 的收率。 州q m 批。膨吲叼旷”u 8089 9 1 9 2 同时还发现用c u o a c 代替c u i 还可催化分子内的偶联反应( e q 1 - 2 2 ) 。 氯代芳烃亦可用作底物，但需要较高的温度。 洲嵩p o6蒜04 8 目他z 八x k 34 ，。c ，h 吣ln ， 。 尽管m a 发现v a n i n o l 不象氨基酸一样也具有加速效应，但b u c h w a l d 发 现在一定的条件下，某些d 一氨醇比简单的胺与碘代芳烃反应的活性要高口”j 。 鉴于伯胺醇、仲氨醇易与芳基试剂反应，t w i e g 等人 3 4 a 系统地研究了多种p - 羟基取代的叔胺，发现用n ，n - - - 甲基胺基乙醇作溶剂，k 3 p 0 4 h 2 0 作碱，c u l 能有效地促进溴代或碘代芳烃与多种脂肪胺之间的交叉偶联反应( e q 1 - 2 3 ) 。 随后他们又系统地研究了该体系催化的2 一溴代、2 一碘代及3 一溴代噻吩的胺化 反应( e q 1 2 4 ) 3 4 6 1 ，并对其机理进行了探讨。伯胺、非环状的仲胺、环状 仲胺及带有羟乙基的非环状仲胺均能很好地得到最终产物。该催化方法的主 要特点是，碘或溴代噻吩可用作反应底物；一级胺反应活性最高，而无环的 二级胺则最差，这是也前面几种催化体系共有的现象。 纩飞 r 1 0 1 0 m o o u m e t a io r c u i +等竺筹等给eq1-23hn kp 0 4h 2 04 59 0 r r + 一 参广n h 33 ，一o c d 3 铜催化的交叉偶联反应研究 h 9 9 ，粒度为2 0 0 目。 c u 2 0 、1 4 3 p 0 4 、正己胺以及所有碘代芳烃及部分溴代芳烃为a c r o s 或a d r i c h 试剂。联二萘酚为国产试剂，柱层析后使用。其他双酚为a c r o s 或a l d r i c h 试剂。正十四烷为t l c 公司试剂。c s 2 c 0 3 、k 2 c 0 3 、k o h 以及其它胺类， 部分溴代物，其他铜源均为国产分析纯试剂；所有溶剂在使用前都经过蒸馏 处理。 2 铜催化的胺化反应的通用方法 将在空气中称好的铜源，联二萘酚，c s 2 c 0 3 和卤代芳烃( 如果是固体 1 0m m 0 1 ) ，胺( 如果是固体，1 0m m 0 1 ) ，加入到干燥好的s c h l e n c k 试管中。 s c h l e n k 管用a r 置换三次后，在氩气的保护下用微量进样器依次加入卤代芳 烃( 如果是液体，im m 0 1 ) 和胺( 如果是液体，1 8m m 0 1 ) 。密封好试管，将 5 2 铜催化的交叉偶联反应研究 其放入预先加热到指定温度的油浴中，反应到指定的时间后，冷至室温，加 入5m l 乙醚和3m l 水，以及正十四烷( 1 0 0 儿l ，g c 内标) 。有机层作g c 分析。水层用1 0m l x 4 的乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2 次， 无水n a 2 s 0 4 干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析得到产物。 第三章c u 催化的c ( a r y l ) - n 成键反应的研究 5 3 第三节结果与讨论 1 。对双酚作促进剂在c u 催化芳基化反应中效果的评价 为了考察双酚配体的效果，碘苯与吗啡啉之间的偶联反应被选为模型反 应。从表3 一l 可以看出，在双羟基取代的单芳环体系中，邻二羟基苯的效果 最好( e n t r i e s1 - 4 ) 。尽管联苯酚只能得到3 5 的收率，但联萘酚却可以得到6 4 的中等收率( e n t r y5 ，e n t r y8 ) 。另外还发现r - 构型的b i n o l 要优于s 构型的 b i n o l ，而与消旋的b i n o l 效果不分上下( e n t r i e s6 _ 8 ) 。 岔。 表3 - 1 配体的筛选 t a b l e3 - l ：s c r e e n i n go fl i g a n d s 8 8 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：o 5m m o lp h i ，o 9m m o lm o r p h o l i n e ，o 0 5m m o | c u l ，o 1 m m o ll i g a n d ，1 1 3m m o lk 3 p 0 4 ，0 5m ld m f , 9 0 。c ，2 4h ，6g cy i e l d ( u s i n g 酷一 篆 5 4 铜催化的交叉偶联反应研究 - - t e t r a d e c m l ea si n t e r n a ls t a n d a r d ) 从以上可以看出，双酚类的羟基结合联萘的结构对c u 催化的吗啡啉芳化 反应还是比较有效的。为此我们对消旋的b i n o l 配体作了进一步较系统的研 究。 2 芳基化反应条件的筛选 我们首先对溶剂进行了考察，见表3 - 2 ，发现溶剂的极性大小对反应结果 有着重要的影响。极性溶剂如d m s o 、c h 3 c n 、d m f , 和除气的i - p r o h 比低 极性溶剂如甲苯、l ，4 一d i o x a n e 要好很多( e n t r i e s1 5 ) 。在水中也能得到一些产 物( e n t r y6 ) 。以d m s o 做溶剂，发现c s 2 c 0 3 、k 2 c o s 、k s p 0 4 和k 3 p 0 4 3 1 - 1 2 0 在该反应中均是有效的碱，而强碱及有机碱的结果则很差( e n t r i e s7 - 1 4 ) 。随后 对铜源进行了考察，铜粉效果最佳，一价铜源除了c u 2 0 以外效果与铜粉接 近，c u o 与c u 2 0 的效果要差一些( e n t r i e s1 5 2 0 ) 。降低催化剂的加量未对反 应结果造成影响( e n t r y2 1 ) 。综合以上结果，c u 粉，c s 2 c 0 3 ，d m s o 作为随 后反应的最佳条件。 g 。+ ： 螵塾诊。 表3 - 2 ：c u 催化吗啡啉的n 芳基化反应的反应条件的优化研究 t a b l e3 - 2 ：o p t i m i z a t i o ns t u d i e sf o rc o p p e rc a t a l y z e dn - a r y l a t i o no f m o r p h o l i n e 8 e n t r y c u 】 s o l v e n t b a s e y i e l d ，6 c u it o l u e n ek 3 p o d 3 4 第三章c u 催化的c ( a r y 0 - n 成键反应的研究 5 5 8 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：0 5m m o lp h i ，0 9 m m o lm o r p h o l i n e ，o 0 5m m o l 【c u ，o 1 m m 0 1m c b i n o l ，1 15m m o lb a s e ，0 5m ls o l v e n t ，9 0 ，2 4h 6g cy i e l d ( u s i n gn - t e t r a d e c a n ea si n t e r n a ls t a n d a r d ) 。1 , 0m m o lp h i ，1 8m m o lm o r p h o l i n e ， o 0 5 m m o l ( c u j ，o 1 m m o lr a c b i n o l ，2 3m m o lb a s e ，1 0m l s o l v e n t 5 6 铜催化的交叉偶联反应研究 3 脂肪胺与碘代苯的偶联 在最优条件下，我们首先用5m o l c up o w d e r 1 0t o o l r a c b i n o l 于 9 0o c 下考察了各种脂肪胺与碘代芳烃的反应( 表3 - 3 ) 。 风 r ，弋= 5t 0 0 1 c up o w d e r h f r 2 r 3 1 0m 0 1 r a c - b i n o l 杉y n r 2 r 3 + h n r 2 r 31 西i 面丽- r ，x 当 “ 9 0o c ，2 4h 表3 - 3 ：c u 催化的碘代芳烃与脂肪胺的偶联 t a b l e3 - 3 ：c o p p e r - c a t a l y z e dc o u p l i n go fa r y li o d i d e sw i t ha l k y l a m i n e s 8 8 1 0m m o la r l ，1 8m m o la m i n e ，o 0 5m m o lc up o w d e r , 0 1m m o lr a c - b 1 n o l ， 2 2 5m m o lc s 2 c 0 3 ，1m ld m s o ，9 0 。c ，2 4h 6i s o l a t e dy i e l d 。b e n z y l a m i n e w a su n d i s t i l l e d od m fa ss o l v e n t 由表3 3 可以看出，不同的一级胺包括正己胺、仲丁胺、异丁胺都能成 第三章c u 催化的c ( a r y d - n 成键反应的研究翌 功地发生芳化反应( e n t r i e s1 - 5 ) 。环状仲胺包括吗啡啉，六氢吡啶以及四氢吡 咯也能很好地与碘苯、对甲氧基碘苯偶联，得到中等偏上的产率( e n t r i e s6 - 9 ) 。 4 脂肪伯胺与溴代芳烃的偶联 通常c ( a r y l ) b r 键比c ( a r y l ) 一i 键难发生偶联反应，因此我们接下来用双倍 催化剂的量来考察溴苯与级胺的反应( 表3 - 4 ) 。 9 b r + h ，n r 2 1 0 m 0 1 【c u 2 0t o o l m c b i n o l 2 3e q c s 2 c 0 3 1 1 0o c 3 6h r p n ( h ) 一r z 表3 - 4 ：溴苯与正己胺或苄胺的反应 t a b l e3 - 4 ：c o u p l i n go f b r o m o b e n z e n ew i t hn h e x y l a r n i n eo rb e n z y la m i n e 8 8 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：1 0n m m la r y lb r o m i d e s ，1 8m m o la m i n e ，o ，10m m o l 【c u ， 0 2m i l l o lm c - b i n o l ，2 3m m o lc s 2 c 0 3 ，1 0m ld m s o ，3 6 h 6i s o l a t e dy i e l d 。 d m fa ss o l v e n t ， 尽管碘苯与正己胺能得到5 9 的产n ( e n t r y1 ) ，但是与苄胺反应却只能 5 8 铜催化的交叉偶联反应研究 在t l c 上检测到痕量产物。我们推测我们的催化体系可能与t w i e g 3 4 】的催化 体系样，存在一定的诱导期。于是我们参考了他们的做法，对c u 与c u l 的 混合铜源的效果进行了考察，最终发现1 ：1 的混合铜源效果最佳( e n t r i e s2 - 5 ) 。 进一步发现d m f 作为溶剂的效果比d m s o 好( e n t r y6 ) 。 接下来我们采用1 ：1 的混合铜源与r a c b i n o l 一起来催化各种取代的溴 代芳烃与伯胺的偶联反应( 表3 5 ) 。 5 m 0 1 c u p o w d e r 5 m o l c u l r ，鬓 b z m 2 面2 0m o l 而r a c - 甄b i n _ o lr 1 纾水2 1 1 0o c 表3 5 ：溴代芳烃与一级胺的偶联 t a b l e3 - 5 ： c o u p l i n go fa r y lb r o m i d e sw i t ha l i p h a t i cp r i m a r ya m i n e s 8 e n t r y a r b ra m i n e sp r o d u c t y i e l do ， 岔b r 、n h 2 b no - 州m z 如忖m n e x 一州e x ，b r 4 e r s b r a 论e r 7 卜卧 8 9 5 6 9 h z n 一胛h e x m e 。；! ：三卜n h n h e x 6 7 n h z b n m e 。- ；：卜n c h ，b n s 2 。 n h z b n ；：二卜n c h ，b n ，z z e n 专弋州m 8 8 。 n h 2 b n ：- ；：泸n c h ，e 6 8 b r n h 2 b n n ( h ) b n 9 3 第三章c u 催化的c ( a r y o - n 成键反应的研究 5 9 8r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：1 0m m o l a r y lb r o m i d e s ，1 8m m o la m i n e ，o 0 5m m o lc u p o w d e r , o ，0 5m m o lc u i ，0 2m m o lr a c b 1 n o l ，2 3m m o lc s 2 c 0 3 ，1 0m ld m f , 3 6h 6 i s o l a t e dy i e l d 。4 0 h 从表3 5 可以看出，该体系能容忍如乙酰基、羧基、甲氧基，氯，甲基 以及叔丁基等官能团。正己胺底物能得到中等产率( e n t r y 2 3 ) 。对于对位取 代的溴代芳烃，给电子取代要比吸电子取代的效果好( e n t r i e s4 - 7 ) 。间位取 代的溴苯也能高产率地得到目标产物( e n t r i e s8 - 1 0 ) 。而邻位取代的效果不太 好( e n t r i e s1 1 1 2 ) 。3 - 溴吡啶也能高产率地发生胺化反应( e n t r y1 3 ) 。 5 芳基溴代物，异芳基