（材料学专业论文）聚乳酸生物医用可降解支架的研究.pdf

上海交通大学硕士学位论文 i 聚乳酸生物医用可降解支架的研究 摘 要 本研究通过微型双螺杆共混仪熔融模拟纺丝制备了聚乳酸纤 维具有比较理想的力学性能在熔融纺丝过程中纺丝温度越高 plla 的降解程度也越大分子量也就越低卷绕速率越大分子 链取向越高plla的结晶度也越大 应用聚乳酸纤维尝试进行可降解支架的编织通过几次对支架 编织方法的改进我们得到了形状和曲率半径都比较合适的 zig-zag 支架和 spring 支架plla 纤维编织的 spring 支架难以压入球囊导 管具有比较理想的支撑力但在受压过程中有可能发生滑移可 能导致 spring支架很难在血管中发挥作用 plla纤维编织的 zig- zag 支架能够压缩放入球囊导管具有理想的扩张率和轴向收缩率但 是支架的支撑力相对较低 通过应用有限元方法采用加位移模式和加力模式分别对支架 的径向支撑力进行模拟分析模拟分析的结果与仪器测试的结果是 基本一致的表明有限元方法应用在降解支架支撑力分析上是可行 的同时通过对不同弹性模量下降解支架所受应力进行有限元分 析证明了聚乳酸纤维的强度在 zig-zag 的结构下完全满足介入治疗 支架对径向支撑力的要求 最后 讨论了plla纤维 支架在模拟人体体液中的降解 plla 上海交通大学硕士学位论文 ii 在模拟体液中的降解不明显20 周后纤维强度断裂伸长率能保 持在降解前的 50支架支撑力能保持降解前的 75失重则能保 持在 88以上降解过程中水先渗入无定型区导致酯键的断裂 当大部分无定型区已降解时水由边缘向结晶区中心开始降解在 无定型区水解过程中生成立构规整的低分子物质结晶度增大 延缓了进一步水解的进行 关键词 聚乳酸熔融纺丝支架径向支撑力有限元降解 上海交通大学硕士学位论文 iii the research on biodegradable medical plla stents abstract in this paper, plla fibers were produced by simulative melt spinning in micro-copounder, which have comparatively good mechanical capability. during melt spinning, the higher the spinning temperature, the higher the degradable degree of plla, and the lower the molecular weight. the lower the drawing rate, the higher the tropism of molecular chain, and the greater the crystal degree. in this paper, biodegradable stents were meshed by plla fibers. by improving the way of meshing stents, we fabricate perfact zig-zag stents and spring stents which have good shape and good curvature radius. the spring stents are difficult to be put in the sacculus pipe, they have perfact radial support force but they may slide when they are pressed. so the spring stents are difficult to be used in the blood vessel. the zig-zag stents can be put in the sacculus pipe, which have perfact expansion rate and shrinkage rate but their radial support force is relatively low. the radial support force of the stents is simulatively analyzed by 上海交通大学硕士学位论文 iv finite element analysis, the results are generally the same as that the apparatus has got, which proved that the finite element analysis can be used in analyzing the radial force of stents. at the same time, the intensity of plla fibers is entirely equal to the radial support force of the intervention treatment stents by analyzing the stress of stents at different youngs modulus. at last, we discuss the degradability of plla fibers and stents in the simulative body fluid. the degrade of plla is not serious in the simulative body fluid. 20 weeks laters, the intensity and the elongation rate at break can hold on over 50%, the radial support force can keep on 75% and the weight left can retain 88% before degrade. during the degrade, water first filter the non-crystal area, which results in the rupture of ester bond. when most of the non-crystal area has degraded, the crystal area begin to degrade. during the degrade in the non-crystal area, low molecular of rugular configuration is built which causes the increase of crystal degree and the solwing down of the degrade. keywords: plla, melt spinning, stents, radial support force, finite element,degradability 上海交通大学硕士学位论文 i 上海交通大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明所呈交的学位论文是本人在导师的指导下 独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式 标明本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者签名赵 志 远 日期2006 年 2 月 18 日 上海交通大学硕士学位论文 ii 上海交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留使用学位论文的规定 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版允许论文被查阅和借阅本人授权上海交通大学可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密在 年解密后适用本授权书 本学位论文属于 不保密 请在以上方框内打 学位论文作者签名赵 志 远 指导教师签名孙 康 日期2 0 0 6年 2 月 1 8 日 日期2 0 0 6 年 2 月 1 8 日 上海交通大学硕士学位论文 3 第一章 综述 1 . 1 介入治疗的发展 介入治疗技术是在现代医学影像学基础上随着介入方法发展而形成的一个新分支 在我国虽然起步较晚但近年来已蓬勃发展目前介入治疗在外科领域已广泛应用成 为一项重要的治疗手段 介入治疗有许多优点主要是损伤小对某些先天性心脏瓣膜狭窄传统的治疗方法 是开胸手术而介入治疗则是在穿刺成功后沿血管将球囊导管插至病变瓣膜处在体外 给球囊分次定量充气充盈后的球囊可以扩开狭窄的瓣膜其次是手术中的风险小术后 并发症少且恢复快再次介入治疗的针对性强疗效显著适应症广操作简便正因 为介入治疗的这些优点使之成为许多疾病的首选治疗方法1 自 1977 年经皮经腔冠状动脉内成形术(ptca)发明以及 1987 年支架应用于临床以来 介入治疗已成为治疗冠心病的主要手段仅 1999 年全世界有大约两百万病人接受了介入 治疗其中中国仅占 8000 多例2001 年我国的介入治疗增加为 16000 例随着过去数年 介入治疗技术的成熟和治疗器械的改进原来曾经被视为介入治疗的禁忌症的复杂病变 多支血管病变高危病变如左主干狭窄也可以被有经验的医生通过介入手段进行治疗 冠状动脉支架植入术从开始应用于临床以来得到了迅速发展和应用目前已成为急 性心肌梗死后心肌血运重建的主要手段其主要优点有急性期效果好明显提高了介入 安全性较之 ptca 降低了再狭窄率操作较为简单对复杂病变较球囊扩张效果好但 是支架植入术后仍有 10%50%2的患者发生支架内再狭窄(in-stent restenosisisr)其 中一部分 isr 患者将再发心绞痛心肌梗死而需要靶血管血运重建术影响长期预后 因此如何解决支架内再狭窄是当今冠心病介入治疗最令人关注的难题之一3近年来 针对再狭窄发生的机制影响因素4及防治措施尤其是预防方法人们进行了较多研究 如药物洗脱支架血管内放射治疗5再狭窄的基因治疗以及口服药物预防等而药物洗 脱支架的多个临床试验已展示了令人振奋的结果 对许多病人ptca 可能仅仅是冠状动脉内安放支架的一项准备工作如便于支架通 上海交通大学硕士学位论文 4 过不损伤支架等冠状动脉支架植入术之所以得到飞速的发展除了安放支架本身的优 点外还得益于医生对安放支架的技术(如安放支架的理论问题支架的材料形状安放 支架的技术合并用药安放支架的适应证等)不断探索和发展 1 . 1 . 1 再狭窄病变的特征 ptca 术后六个月的再狭窄率约为 3050%其原因主要是血管的弹性回缩和内膜平 滑肌的过度增生支架植入后血管的弹性回缩得到阻止但是支架所致的内膜增生却重于 球囊扩张根据 benestent 和 stress 研究的结果对于血管直径大于 3.0mm 并且病变长 度用一个支架可以覆盖的狭窄术后六个月的再狭窄率约为 2030%但是这类病变只 占临床实践的三分之一临床上大部分病变为小血管长病变前降支近段分叉处病 变等这些病变的再狭窄率远高于 benestent-stress 病变慢性闭塞病变的介入后再狭窄 率高达三分之二 1 . 1 . 2 支架内再狭窄的影响因素 造成支架内再狭窄的因素包括1较大范围的血栓形成2支架术后局部炎症反 应严重3支架术前球囊扩张和动脉粥样硬化斑块去除术时使冠脉较深组织受损4 支架安放位置不正确如位置偏斜5个体差异该病人较易发生增生性病理变化6 移植血管段内有大的坏死性斑块 因此为进一步减少支架术后再狭窄的发生率目前正在下列方面研究和努力(1)选 择适当大小的支架和扩张压力使支架仅仅压住血管内膜而不是渗入血管内膜中(2)尽 量使用管状的支架以减少残余斑块和动脉粥样硬化物质从网状支架和网隙中突入血管腔 内并再次引起血栓形成(3)使用自动膨胀的支架有利于血管壁的重构而不致引起血 管壁过度的损伤2这些措施的效果还需进一步验证 1 . 1 . 3 支架内再狭窄防治措施 尽量避免或减少支架内再狭窄的危险因素临床医生应根据患者临床特点病变特点 选择植入适当类型的支架术中尽可能减少血管内膜损伤以减少内膜反应性增生 药物涂层支架 从组织学发生机制上防治再狭窄方面,主要是寻找能抑制血管内膜增生 的物质而此类药物往往是动物实验有效在临床应用时却因多采用全身给药缺乏靶向 性病变组织药物浓度低达不到有效的治疗量而疗效欠佳因此人们想到通过局部药 物释放的方法增加局部药物浓度而获得满意的效果局部药物释放其方式可以在球囊扩张 后经特殊导管给予亦可由扩张球囊带入较为理想的是植入支架的同时进行药物的局部 释放并能持续一定时间故药物涂层支架应运而生药物涂层支架即将抗血栓和抗增 上海交通大学硕士学位论文 5 殖药物包被于冠脉支架上植入冠脉后药物在局部以洗脱方式缓慢释放既增加局部 药物浓度又减少全身副作用从而降低再狭窄率6-10 内皮细胞种植支架 用内皮细胞种植于支架表面的方法不但可以减轻和修复冠脉介入 术后的血管内皮细胞损伤减轻诱导再狭窄的始动因素避免金属支架与血液直接接触 还可以通过内皮细胞分泌的活性如一氧化氮前列腺素等来进一步降低再狭窄此外 可用经基因修饰的内皮细胞种植于金属支架上由于经基因修饰过的内皮细胞还可以产生 如组织型纤溶酶原激活物(t-pa)内皮细胞生长因子(vegf)因此从理论上讲将活的经 基因修饰过的内皮细胞种植在支架表面既能抑制血栓形成又通过抗增殖作用来降低再狭 窄已有研究证实植入后支架上种植的内皮细胞多数能够存活11但无论基因修饰或转基 因的内皮细胞种植支架的研究目前仍主要进行动物试验和体外试验其可操纵性实用 性和长期疗效仍有待进一步深入细致的研究及大规模临床实践检验 基因治疗 随着基因工程技术的发展和应用在血管内导入基因促进内皮细胞增生 及血栓溶解抑制平滑肌细胞的增殖等将有可能达到防治再狭窄的目的12目前用于再狭 窄的基因主要有以下几类血管活性物质的基因癌基因与抗癌基因生长因子细胞因 子的基因等与血小板衍化生长因子-(pdgfr-)反义寡核苷酸等都是通过逆转录病毒 转染血管内皮细胞或平滑肌细胞从而达到促进内皮细胞损伤后修复和抑制平滑肌细胞增 殖或诱导其凋亡另有学者将单纯的放射性核素治疗和单纯的反义寡核苷酸基因治疗两类 防治性措施结合以发挥双重治疗的作用即放射性反义治疗5近两年来心血管系统的 基因转移和基因治疗有了很大进展有些已成功用于临床但仍有一些问题急待解决例 如基因载体的安全性特异性和可控性基因转移和表达的效率基因的修复和替换等 随着理论和技术的发展这些问题正在或将会被克服相信在不远的将来基因治疗必将 在再狭窄治疗中占据更加重要的地位 1 . 2 . 可降解支架 1 . 2 . 1 介入治疗支架的设计 目前国际上共有几百种支架的专利设计但这些产品中真正进行过细致临床研究且获 美国食品与药物管理局 food and drug administration fda 或欧洲医疗设备指南 medical devices directives of the european communitye.c.许可的只有 1/10 左右据不完全统计 我国目前所用的冠脉支架约有 25-30 个种类我国已有几家公司开始自行研制冠脉内支架 上海交通大学硕士学位论文 6 产品 依照支架结构不同可将其分为五大类 1.2.1.1 第一代原始的管状切割支架设计original slotted-tube design 它是将不锈钢管进行特定技术的激光切割和抛光后而成正是由于这一代支架而奠定 了目前所普遍采用的支架放置标准技术和手术成功标准与后期的支架产品设计相比 此类支架较为僵硬rigidity跟踪性trackability较差尤其是在靶病变部位较远或其 近端血管迂曲时应用较为困难目前已基本停止了生产和使用 1.2.1.2 第二代管状支架 第二代管状支架采用了一系列精细的设计革新旨在克服第一代管状支架的可弯曲性 能和跟踪性较差的缺陷同时使这些支架具有了较好的分支通过能力side branch access 且支架设计了不同直径和长度 1.2.1.3 自膨胀支架 此类支架主要适用于一些特殊的冠脉介入情况如较大的血管及隐静脉桥的桥血管等 适用于病变血管的长病变且由于其自膨胀特性可用于同一血管内直径不同的病变部位 1.2.1.4 缠绕支架coil design stents 缠绕支架是由一连续的金属丝编制而成设计此类支架的初衷在于增大支架的可弯曲 性能使其容易通过弯曲血管其缺陷在于容易出现斑块由支架网孔向血管腔内脱垂支 架回缩和亚急性血栓发生率增加目前由于多方面的改进最新设计的缠绕支架较少存在 上述问题 1.2.1.5 锯齿状组合支架modular zigzag stents 此类新型支架看起来类似一列火车它是有一系列单独的组件焊接在一起与目前常 用的管状切割支架相比其可弯曲性能和轨迹性有了较大的提高深受使用者的喜爱并 发症发生率较低 1 . 2 . 2 金属支架材料 目前临床上应用的冠状动脉内支架通常为金属支架所用的支架材料大部分均由 316l 不锈钢和镍钛合金制作316l 不锈钢是目前血管内支架最常用的金属材料近年来因镍 钛合金其生物相容性好具有温度形状记忆特性超弹性13-15国内外对镍钛合金支架 的研究十分活跃在与特制的支架置入器配合使用中更加简便易于操作其支架形状 的回复力对组织产生持续柔和的扩张作用使病人的临床症状大为减轻由于生物相容性 好可较长时间放置在体内适用于各种良恶性狭窄的治疗 上海交通大学硕士学位论文 7 但是金属支架的应用也存在一些致命的不足如亚急性血栓形成抗凝带来的出血 并发症并发冠状动脉瘤屈曲性不匹配以及植入支架的血管亦可发生再狭窄等另外 永久存留的金属支架容易引起炎症反应金属支架是否会疲劳断裂仍然有待研究金属支 架会释放出有毒金属离子如 ni这些都限制了金属支架的应用因此为改善支架的血 液相容性及组织相容性提高 ptca 的疗效1988 年 stack等16率先研制开发了生物可降 解支架(biodegradable stentsbds)近年来bds的发展及应用较快 1 . 2 . 3 可降解材料及支架的优势 可降解高分子材料制备的支架具有很好的生物相容性在人体特定的病理过程中完成 它的治疗使命后最终在体内降解消失避免了假体置入对人体的长期异物影响目前受到 材料科学和医学界的广泛关注高分子材料可以方便的通过各种工艺手段载荷药物在置 入管腔后使药物快速释放或缓释以促进局部组织的愈合在血管内可以防止血栓形成 预防血管再狭窄17常用的胆道 t 管u 管尿管等需要长期开口于体外病人痛苦 且需要二次手术拔管可降解支架在体内降解消失后若同一部位又发生狭窄还可再次 植入支架而金属支架取出很难 1 . 2 . 4 生物可降解支架的结构特点 bds是一种化学大分子聚合物它的最大特点是在一定时间内完成对血管的机械性支 撑作用后,自行降解为 co2和 h2o(一般开始降解时间为 68 周),并随机体的正常代谢排出 体外同时,利用特殊制造工艺可将特定的药物掺入 bds或其外面被覆的薄膜中,从而达到 定点药物输送的目的,使局部药物浓度大大提高18另外,bds 也是实施抗血栓抗增殖药 物和血管内局部转基因治疗最为理想的给药媒介19,20目前在临床上应用的 bds可分为两 大类:一类为单纯起支持作用的支架,此类 bds多为管状,用于非血管内介入如尿道气管和 食管等21;另一类则在起支持作用的同时,进行局部药物治疗,多用于血管内介入,其药物载体 可以是 bds本身,亦可以是支架被覆的生物可降解性薄膜18因此要求用于组织工程的支 架材料具备以下性能22:1良好的生物相容性和生物可降解:即无明显的炎症反应免疫 性和细胞毒性,在体外以及植入体内后降解和吸收的速度应与细胞和(或)组织生长的速度相 匹配2具有足够的力学强度,在患者正常的活动中不会塌陷3高孔隙率:材料的孔隙 率一般不低于 90%4表面化学性质有助于细胞的黏附增殖和分化5可以加工成 各种的形状和结构,易于重复制作6材料易于消毒等 1 . 2 . 5 用作 b d s 的生物可降解材料 上海交通大学硕士学位论文 8 用于制作 bds的材料有许多种例如聚羟基乙酸pga聚乳酸pla聚左旋乳 酸poly-l-acidplla聚己内酯pcl聚羟基丁酸戊酯phbv等其中phbv 由于具有较大的血栓源性而使用较少目前较为常用的有 pgla和 plla近 20 年来许多 学者对此类共聚材料的合成形态学热性能和机械性能以及体内和体外的降解动力学 进行了研究pgla和 plla均已被美国 fda批准为置入人体的生物工程材料 1 . 2 . 6 可降解高分子支架的制备 近年来国外许多作者对高分子支架的制备做了探索和尝试基本方法为先将高分子材 料制成丝制备出支架基杆再制备各种构型的支架早期支架的制作采用喷射的方法使聚 乳酸成膜然后再卷成丝但是这种丝过粗不能满足植入人体的需求有作者用熔融纺 丝法得到了聚乳酸纤维但是这种方法制备的支架存在严重的降解现象导致聚合物分子 量下降而干法纺丝得到的纤维降解现象虽不严重但操作性很差难以得到较长的均匀细 丝且无法在纤维上造孔 解放军总医院及清华大学材料科学与工程系17联合开发的可降解高分子/药物复合材料 的制备方法支架制备方便生物相容性好降解速率可控并通过独特的工艺手段和冷 冻干燥法在支架上或支架表层造孔得到具有良好的操作性有效防止血管再狭窄的血 管内支架 1 . 2 . 7 可降解高分子支架的物理学和机械力学性能 衡量血管内支架性能的参数很多除了对支架材料的评价之外对支架整体性能的测 试也是衡量支架性能的重要指标 1.2.7.1径向支撑力 径向支撑力是支架对径向外压的抗力或支架对作用于其外力的应变力此特性决定支 架展开后能否牢固贴附于血管壁是支架最重要的技术指标之一支撑力弱的支架释放后 支架不能紧紧贴附于血管壁给予狭窄段血管足够的力学支撑而且容易在血管内移位支 撑力过强的支架释放后会造成局部血管壁的损伤并嵌入到血管壁内引起周围组织过度的修 复反应造成内膜过度增生或导致局部血管的动脉瘤plla 具有良好的硬度强度性能 加入一定量的 pcl 则可以提高支架的弹性所以在支架的骨架中使用 plla 和 pcl 的混 合物可降解高分子支架完全可以达到径向支撑的要求17 1.2.7.2表面覆盖率 支架表面积prosthetic surface,ps和其展开面积open surface, os的理想比值不应 大于 0.2动物实验证实支架表面血栓形成状况主要取决于 ps同一种支架不同 os 情 上海交通大学硕士学位论文 9 况下之 ps 可相同并有同等量的血栓性物质形成当其分布于 os 较大的支架管腔表面不 易造成支架管腔阻塞但在 os 较小的支架管腔则很易引起阻塞临床上一只释放后未 能充分扩张达预定管径的支架必然更易导致再狭窄或闭塞通常可降解高分子支架的表 面覆盖率略大于金属支架 1.2.7.3支架伸展性 压缩后支架直径同释放后完全展开支架直径之比值即支架扩张率理想的支架扩张 率应大于 6小于 4 的支架不宜使用此比值决定一个 es 的功效和在靶部位的成功释放 也是术前选择最相宜管径未扩张前es 的依据如一只压缩为 1.25mm 支架释放展开 后直径应在 7.5mm 以上如在 5mm 以下是不能使用的但由于其硬度系数与支架长径成 反比所以较长的自扩式支架释放后其支撑力和残余弹力可出现分布不均现象可导致 支架移位或脱落可降解高分子支架的伸展性与金属支架相似 1.2.7.4支架纵向缩短率 支架释放后随支架管径增大的同时可出现非线性短缩当管径扩张到最大时其短 缩最明显如果置入的支架过分短缩可导致管腔病变不能完全被覆盖并使血管受到来自 支架纵向剪力 longitudinal shear force 的损伤 wallstent 释放后缩短约 2040elastalloy es 充分扩张后可缩短 35可降解高分子支架弹性好纵向短缩率相对较小 1.2.7.5支架的示踪性 目前常用的金属或合金支架皆为密度高具有较大的 x 线吸收系数大多数能在 x 射线 下清晰成像由于可降解材料的密度低于金属材料不能向金属支架那样可以在 x 射线下清 晰的显影大多数学者都借助释放器的金属定位标志做参照释放日后复查亦不方便可 采用血管内超声等检查方法对高分子支架植入血管后的情况进行复查有研究制备的支架 在支架的两端加装不透 x 线的金属标志物旨在透视下识别效果尚不明显 1 . 2 . 8 可降解高分子支架的载荷性能 目前研究中的支架可以分为两类一类为单纯的起支持作用的支架另一类则在起支 持作用的同时进行局部药物治疗目的多用于血管内介入其药物裁体可以是支架材料本 身亦可以是支架被覆的生物可降解性薄膜 可以进行局部治疗缓解支架内再狭窄的药物包括紫杉醇taxol及其衍生物 qp2 雷帕霉素sirolimusrapamune等药物紫杉醇taxol是 1988 年美国 fda 正式批准 用于临床的微管抑制剂通过作用细胞的微管功能抑制 g1/g0 和 g1/m 期的细胞复制来抑 制细胞的增生紫杉醇临床多用于治疗肿瘤但也能通过抑制生长因子对血管平滑肌细胞 上海交通大学硕士学位论文 10 的迁移和增生的激活从而抑制新生内膜的增生其效果为剂量依赖型 作为的支架材料 pllga 本身具备一定的载荷性能可携带药物和基因在支架植入后 释放至病变血管壁达到局部直接高浓度释放以提高药物的供给率和基因的转染率聚合 物主要成份 plla的吸湿率虽然可以达到自重 0.6但对于成型支架所需的载荷量来说还 远远不够以往研究提高支架载荷性能的主要方法是对支架的基杆进行造孔而且造孔必 须在基杆的表面进行以免影响支架的力学性能甚至通过分层涂膜到达支架载荷物质的缓 释效果因此工艺相当复杂而控制载荷物质的精确释放速率是一项精细的工程其涉及 到涂膜材料的降解时间和支架基杆空隙的大小排列以及所释放药物的化学特性等因素 尚需深入研究 1 . 2 . 9 可降解高分子支架的应用 血管急性闭塞一般发生在 ptca 术中和术后 24h 内再狭窄发生高峰大多出现在术后 第 3 个月6 个月以后已很少见bds 的这种暂时性存留的特点对于急性闭塞和再狭窄的 防治较为有利1988 年,stack 等20研制开发了早期的 bds此种 duke 支架为自扩张式支 架它由 plla 制成体外实验它可以承受 1002mmhg(1mmhg=0.133kpa)的压力达 30d 之 久susawa 等33曾在 15 只犬的冠状动脉内植入 pgla 制成的 bds随访 3h 至 8 周结 果发现 3h 后支架表面有血栓形成1 周时支架表面的血栓成分主要为红细胞和纤维蛋白 1-2 周时血管内腔径无变化2-8 周时血管完全内皮化支架表面包被有新内膜2 个月 时支架丝的直径已减少 50%表明支架降解迅速虽然在降解过程中伴有血栓和异物形成 但在 15 只犬中均未出现(亚)急性血管闭塞schellhammer 等24以犬为实验对象(n=5)报道 了运用被覆 pla 薄膜的镍支架治疗颈动脉瘤静脉瘘共植入 7 枚 bds术后随访 1 周 至 9 个月病理检查显示局部有中度的炎性反应 但未见有 pla 降解碎片引起的异物反应 表明 pla 具备良好的生物相容性是一种非常适宜的被覆材料van der giessen 等35探讨 了几种合成聚合体实验性植入冠状动脉内的生物适应性将 5 种不同的生物可降解聚合体 pglapclphbvpolyorthoester(poe)聚环氧乙烷聚丁烯对苯二酸酯(polyethylent oxide/polybutylene terephthalatepeo/pbtp)和 3 种非生物可降解聚合体聚亚安酯 (polyurethanepur)硅树酯(siliconesil)聚乙烯对苯二酸酯(polybutylene terephthalate petp)制成支架并植入直径 2.53.0mm 的猪冠状动脉内植入后 4 周冠状动脉造影和 组织学检查显示 pclphbvpoepur 和 sil 引起了广范的炎症反应和纤维细胞增生 组织反应的厚度分别为(0.790.22)mm(1.120.01)mm(2.360.60)mm (1.240.36)mm 和(1.430.15)mm pgla peo/pbtp 和 petp 的反应比较少但仍较严重(分别为(0.460.18) 上海交通大学硕士学位论文 11 mm(0.610.23) mm 和(0.460.11) mm) 这些结果说明bds 和非 bds 在冠状动脉内及其随后的增厚新内膜中引起显著的炎 症反应而这种反应在体外实验是难以见到的所观察到的组织反应可能与聚合物的成分 生物降解产物和植入支架的形态综合作用的结果yamawaki 等26报道用 bds 传输一种特 异的酪氨酸激酶抑制剂 st638 抑制猪冠状动脉再狭窄的改变用 st638(0.8mg)或等克分子 无活性的代谢产物 st494 涂层的 plla 配对植入猪的左前降支和回旋支冠状动脉内(n=6) 3 周后冠状动脉造影检查显示 st638 涂层支架的狭窄率显著少于 st494 涂层支架(254)% 比(475)%p0.01组织学检查也显示植入 st638 涂层支架的部位新内膜形成和形态 学重构的程度也显著少于 st494 涂层支架(p x 即( a - x ) 可视 为不变故式子4 - 1 变为 d x d t = k ( b - x ) k = k 1( a - x ) ( 4 - 2 ) 这就是说在水的浓度很小的条件下水解反应可考虑为一级反应按照一级反应有 关的计算因此如果要避免聚乳酸的过度降解必须在加工前把聚乳酸切片中的水分尽 量除去 聚乳酸的降解过程中还存在这分子内分子间的酯交换反应热解消去反应 (1)分子内酯交换反应反咬intramolecular transesterfication ,back-biting (2)分子内酯交换反应intramolecular transesterfication (3)分子间酯交换反应intermolecular transesterfication (4)热解消去反应pyrolytic elimination 上海交通大学硕士学位论文 28 因此我们认为聚乳酸的降解是纺丝过程中由于酯键的水解热降解等多种降解反 应的发生而造成大分子链裂解的结果 4 . 2 . 3 . 小结 1plla在熔融纺丝过程中降解非常严重存在着酯键的水解热降解等多种降解反应 并且纺丝温度越高plla的降解程度越大分子量越低 2随着熔融纺丝温度升高plla 纤维的断裂伸长率随之降低这是由于 plla 的降解 程度逐渐增大在同样的卷绕速率同样的分子链排布条件下分子量越小分子链长越 短脆性越大柔韧性越低断裂伸长率越小 3熔融纺丝过程中卷绕速率越大分子链取向越高plla的结晶度也越大在 180 200o c的纺丝条件范围内纺丝温度越高结晶度越大 4 . 3 p l l a 生物降解支架的编织 我们应用 190c5.23m/min 条件下的纤维e1.43gpa尝试编织了 zig-zag 支架和 spring 支架编织支架的过程是一个不断改善的过程plla的玻璃化温度为 56o c65o c 时plla处于高弹态通过在高弹态时讲 plla纤维编织为我们需要的形状然后降温 到玻璃化温度以下plla又回到玻璃态支架的形状从而固定下来 4 . 3 . 1 z i g - z a g 支架的编织 事先制备一不锈钢棒图 4-4-a直径为 3.00mm在不锈钢棒上均匀的钻一系列小孔 孔的排布展开后图 4-4-b所示然后在孔上插入一系列细针图 4-4-c将 plla 纤维 缠绕到不锈钢棒上固定放入 65o c 的烘箱中10 分钟后取出冷却成型然后将细针 拔出得到一单匝 zig-zag 支架图 4-4-d 虽然得到的单匝 zig-zag 支架还无法达到测试要求但它的编织成型为下面编织完 上海交通大学硕士学位论文 29 我们在编织单匝 zig-zag 支架时使用的细针太长如果仍然用这样的细针来编织完整 的 zig-zag 支架plla 纤维缠绕到不锈钢棒上时将非常困难纤维不能贴附到不锈钢棒上 去得到的支架将非常不规则因此我们将细针的长度变短然后 plla 纤维缠绕到不 锈钢棒上图 4-5-a然后用上面编织单匝 zig-zag 支架时同样的方法成型得到一完整 的 zig-zag 支架图 4-5-b 得到的 zig-zag 支架具有比较理想的曲率半径这有利于将支架压入球囊但是支架 的形状仍然很不规则很难达到测试和应用的要求 (a) 钻有小孔的不锈钢棒 (b)孔的排布 (c) 将细针插入小孔 (d) 单匝 zig-zag 支架 图 4-4 单匝 zig-zag 支架的制备 fig 4-4 the manufacturing of single circle zig-zag stent. (a) 将 plla纤维缠绕到插有细针的不锈钢棒 (b)完整的 zig-zag 支架1 图 4-5 完整 zig-zag 支架的制备1 fig 4-5 the manufacturing of full zig-zag stent1. 上海交通大学硕士学位论文 30 为了改变编织成型的 zig-zag 支架形状不规则的问题我们准备一不锈钢板用激光在 金属板上钻一系列小孔孔的排布如图 4-6-a然后在小孔上插入细针将 plla 纤维沿细 针缠绕到不锈钢板上图 4-6-b固定在 65o c 的烘箱中10 分钟后取出冷却成型 得到一网状结构图 4-6-c然后卷绕成管状连接处用氯仿粘结得到一管状支架图 4-6-d支架直径为 4.30mm匝数为 7 氯仿为 plla的有机溶剂所以在支架的编织过程中氯仿可以作为粘结剂 (a) 不锈钢板 (b) plla 纤维缠绕到插有细针的不锈钢板上 (c) 成型后的网状 plla纤维 (d)完整的 zig-zag 支架2 图 4-6 完整 zig-zag 支架的制备2 fig 4-6 the manufacturing of full zig-zag stent2 图 4-6 得到的 zig-zag 支架形状比较规则可以进行一些简单的实验测试比如可 上海交通大学硕士学位论文 31 以测试支架在自然状态下的支撑力但是 z 形支架的波峰波谷处的曲率半径很大这不利 于将支架压入球囊因此这时测得的支撑力并没有什么实际意义这样的支架仍然难以达 到应用的要求仍需要对 zig-zag 支架的编织方法进行改进 (a)拟设计的不锈钢板上小孔排布的 cad 模型 (b)钻有小孔的不锈钢板 (c)冷却成型的 plla纤维 (d)粘结后的网状 plla纤维 (e) 完整的 zig-zag 支架3 图 4-7 完整 zig-zag 支架的制备3 fig 4-7 the manufacturing of full zig-zag stent3 r 2 2 . 4 5 9 3 . 6 3 1 - ? 0 . 3 1 9 1 . 3 5 2 . 7 2 . 4 5 9 5 . 0 5 . 0 a 1 0 05 3 0 . 0 2:1 a 上海交通大学硕士学位论文 32 为了改善 zig-zag 支架波峰波谷处的曲率半径准备一不锈钢板按照图 4-7-a 的图形 用激光切割法切割得到一模具图 4-7-b然后在波峰波谷处插入细针将 plla 纤维 沿细针缠绕到模具上固定然后放入 65o c 烘箱中10 分钟后取出冷却成型得到图 4-7-c 的几段丝用氯仿粘结成一网状结构图 4-7-d然后卷绕成管状连接处用氯仿粘 结得到一 zig-zag支架图 4-7-e匝数n为 5支架直径为 4.35mm同样的方法 再制得两个 zig-zag支架直径分别为 4.30mm4.32mm 上面得到的 zig-zag 支架波峰波谷处的曲率半径比较小这有利于将支架压入球囊 形状也比较规则已经达到了测试和应用的要求 经过几次对支架编织方法的改进我们得到了形状和曲率半径都比较合适的 zig-zag 支 架为后面进行支架性能的研究做好了准备 4 . 3 . 2 . s p r i n g 支架的编织 事先准备一木棒图 4-8-a直径为 3.40mm将 plla 纤维均匀地缠绕到木棒上图 4-8-b注意保持环与环之间的距离尽量保持一致固定放入 65o c 的烘箱中10 分钟 后取出冷却成型得到一 spring 支架图 4-8-e直径为 4.15mm 再准备一不锈钢棒图 4-8-c直径为 3.00mm同样地方法制得一 spring 支架图 4-8-e直径为 3.60mm (a) 木棒 (b) plla 纤维螺旋状缠绕到木棒上 (c) 不锈钢棒 (d) plla 纤维螺旋状缠绕到不锈钢棒上 上海交通大学硕士学位论文 33 (e) 成型的 spring 支架 图 4-8 spring 支架的制备 fig 4-8 the manufacturing of spring stent 4 . 3 . 3 . 小结 经过几次对支架编织方法的改进我们得到了形状和曲率半径都比较合适的 zig-zag 支 架和 spring 支架为后面进行支架性能的研究做好了准备 4 . 4 p l l a 支架的性能 对支架整体性能的测试是衡量支架性能的重要指标主要包括支架支撑力支架自然 扩张率支架扩张率和支架轴向收缩率等 4 . 4 . 1 . 支架支撑力 1自然状态下的支撑力 通过支撑力测试仪给支架一垂直向下的压力图 4-9测试示意图如图所示下压 速率 v = 0.167mm/sed将支架压缩 2mm得到支架在不同变形情况下的应力 上海交通大学硕士学位论文 34 图 4-9 支架支撑力测试示意图 fig 4-9 the sketch map of the radial support force testing of stents 我们对 mustang 支架 图 4-10branco 支架图 4-11spring 支架及 zig-zag 支架的支撑力进行测试 图 4-10 mustang 支架 图 4-11 branco 支架 fig 4-10 mustang stent fig 4-11 branco stent 图 4-12和图4-13是支架的支撑力与位移关系图 试样1为branco支架 试样2为mustang 支架试样 36 均为 plla 编织的 spring 支架试样 79 为 zig-zag 支架表 4-4 为支 架的规格 从结果来看 试样 1 和试样 2 为目前临床上常用的支架的支撑力 载荷在位移为-2.0mm 时 达到最大值 最大压缩应力分别为-5.811n 和-4.907n 试样36 为我们编织得到的spring 支架其中试样 4 和试样 5 的最大压缩应力要大于两种金属支架分别为-7.010n 和- 10.462n试样 3 和试样 6 为同一个支架它的最大压缩应力虽然小于两种金属支架但由 于压缩时支架在位移为-0.6mm 左右时发生了滑移这时仪器的压力不能垂直施加到支架 上造成压缩应力迅速降低这就不能准确反映支架的压缩应力spring 支架发生滑移的 现象也是这种支架应用的潜在问题将影响 spring 支架在介入治疗中的应用 上海交通大学硕士学位论文 35 图 4-12 mustang 支架branco 支架和 spring 支架的支撑力与位移关系图 fig 4-12 the relationship between the radial support force and displace of mustang stent,branco stent and spring stent. 通过测试zig-zag 支架试样 79的支撑力比较小分别为-1.760n-0.895n 和- 0.871n远小于同种规格的 spring 支架的支撑力但其是否满足血管对支架支撑力的最低 要求还有待我们进一步的实验验证 图 4-13 zig-zag 支架的支撑力与位移关系图 fig 4-13 the relationship between the radial support force and displace of zig-zag stent 表 4-4 支架的规格 tab.4-4 the specification of stents 123456789 纤维直径 mm 0.0810.100.300.300.290.300.300.300.30 上海交通大学硕士学位论文 36 表 4-4 支架的规格 tab.4-4 the specification of stents 123456789 纤维直径 mm 0.0810.100.300.300.290.300.300.300.30 支架直径 mm 3.004.004.103.604.154.104.354.304.32 支架长度 mm 18.0018.0024.5015.6835.6024.5021.0120.4019.02 载荷在最大值 的压缩应力 n -5.811-4.907-3.614-7.010-10.46-4.560-1.760-0.895-0.871 2将支架压缩载入球囊然后在 65o ctg 以上通过球囊扩张将支架撑开测这时支 架的支撑力 4 . 4 . 2 . 支架自然扩张率 将支架压缩后植入鞘内释放后支架会自动扩张 支架自然扩张率压缩后支架直径/支架自动扩张后直径 4 . 4 . 3 . 支架扩张率测试 支架压缩于球囊上测量支架压缩后直径球囊内注入液体将支架充分扩张测量支架扩 张后的直径 支架扩张率扩张前直径/扩张后直径 4 . 4 . 4 . 支架轴向收缩率测试 将支架压缩于球囊上测量支架长度然后向球囊内注入液体使支架充分扩张测量支 架扩张后长度 支架轴向收缩率扩张后支架长度/支架扩张前长度 (a) 球囊导管 (b)支架压缩到球囊导管上 上海交通大学硕士学位论文 37 (c)扩张后的支架 图 4-14 支架扩张率和轴向收缩率测试 fig 4-14 the testing of expansion rate and shrinkage rate of stents 图 4-14-a 为实验所用的球囊导管 选用 zig-zag 支架 支架长度 14.86mm 外径 4.40mm