（物理化学专业论文）微乳液凝胶及其作为药物载体的研究.pdf

山东大学博士学位论文 摘要 近年来，随着人们对药物缓释、控释的日益重视，对药物载体的要求也越来 越高。微乳液凝胶( m i c r o e m u l s i o n b a s e dg e l s ，m b g s ) 以微乳液为基础，兼有微乳 液和凝胶的双重优点，可以增强药物的稳定性，提高药物的溶解度和生物利用率， 并且赉于箕粘度较大，对于莱些药物，还可】以达到缓释，控释的嚣的，在药剂学 领域逐渐受到重视。本论文利用流交学、电镜、荧光等方法，对微乳液凝胶的形 成条件、微观结构、漉变性质展开研究。此处，研究了p l u r o n i c 型嵌段聚合物在 b m i m b f 4 离子液体中的相行为。研究内容主要包括三部分： 第一部分，选择i p m a o t t w e e n 8 5 7 托形成的w o 微乳液，并向微乳液中加 入明胶，形成微乳液凝胶。利用流变和环境扫描电镜研究了明胶和水溶性药物盐 酸布替萘芬对微乳液凝胶微观结构的影响。确定了微乳液凝胶形成的最佳条件， 鄄a 甜与t w e e n 8 5 的质量比为1 ：2 ，并且明胶含量在7 0 1 2 。0w t 之闻。此夕 ， 样品的流交参数，如屈服应力值( 诹) 、储能模量g ) 和损耗模量( g ) 均隧明胶含量 的增加两增大，环境扫描电镜也表明当明胶含量在7 0 。1 2 0w t 之间时，凝胶网 络结构较致密。当明胶含量低于7 0w t 时，体系为溶胶；当明胶含量高于1 2 0 w t 时，明胶过量，会出现胶状和固体状明胶共存的两相。 加入盐酸布替萘芬后，由于a o t 和盐酸布替奈芬均与明胶发生静电作用力， 这种竞争性静电作用会对微乳液凝胶的网络结构起到定的破坏作用。但是，盐 酸布替萘芬含量为0 5w t 时，鼹络结构仍能很好的保持；盐酸布替萘芬含量力 1 0w t 对，会削弱凝胶的网络结构，但是不能完全破坏其网络结构。因此，微 乳液凝胶仍然是一种潜在的药物载体。 第二部分，选择i p m s p a n 2 0 t w e e n 2 0 h 2 0 形成的o w 型微乳液，分别向此 徽乳液中加入不同链段长度的两亲嵌段聚合物f 1 2 7 ( e 0 9 9 p 0 6 7 e 0 9 9 ) 、 f 6 8 ( e 0 7 9 p 0 3 0 e 0 7 9 ) 和l 0 4 ( e o l 3 p 0 3 0 e 0 1 3 ) ，形成温度敏感型微乳液凝胶。对于同 一种聚合物来说，形成微乳液凝胶所需的聚合物的萤眈形成水凝胶所需的聚合物 的量少，表明聚合物与表面活性剂之闻均存在疏水作用。流变实验中，模量随湿 度的变化表明，微乳液凝胶的形成与否与微乳液的类型有很大关系，嵌段聚合物 山东大学博士学使论文 在双连续微乳液中并不能形成凝胶，丽在水中和o w 的微乳液中均能形成凝胶， 这就说明，凝胶的形成必须具备大的连续的水环境，且聚合物在水中和在o w 微乳液中的胶凝机理相似，都是基于嵌段聚合物的胶束化，以及胶束聚集体的形 成。 f 1 2 7 与f 6 8 形成的微乳液凝胶的解链温度随聚合物含量的增大而升高，l 6 4 形成的微乳液凝胶却相反。此外，l 6 4 浓度超过4 8w t 后，体系在任何温度下 均呈流体。荧光实验表甥，在f 1 2 7 与f 6 8 体系中，芘探针处于微乳液液滴的内 核中，证明凝胶形成后，微乳液液滴的结构仍然存在，冷冻蚀刻电镜照片进一步 证实，微乳液凝胶体系形成了网络结构，在网络结构中含有大量的微乳液液滂。 在l 6 4 体系中，芘探针部分处于微乳液的液滴中，部分处于l 6 4 的胶柬中，微 乳液液滴有相当程度的破坏。l 6 4 体系之所以与f 1 2 7 和f 6 8 体系的相行为有较 大差别，是因为l 6 4 嵌段聚合物中e o 链段很短，e o 链段与水分子间形成的氢 键较少，氢键作用力较弱。此外，胶束聚集时，e o 链段阉缠结也会减弱。在l 6 4 徽乳液体系中胶束的聚集结构和溺络结构毖较松散，并且，并不是所有的l 6 4 大分子都参与了胶束的形成，在网络结构中存在大量的自由大分子，这些大分子 与s p a n 2 0 、t w e e n 2 0 表面活性剂分子闻存在相互作用，形成“项链 式结构， 穿插于网络结构之中。当l 6 4 浓度达到一定程度( 4 8 州) ，l 6 4 与水分子呈现 一种互溶状态，l 6 4 分子基本以单体形式存在，所以在任何温度下均不能形成凝 胶。 油溶性药物氯霉素的加入，对f 1 2 7 和f 6 8 微乳液凝胶粘弹性的影响不大， 徽巍液凝胶的网络结构仍麓缀好的保持，但是对l 6 4 微乳液凝胶的网络结构破 坏较大。微乳波液满的存在对于提高油溶性药物的溶解度以及提高体系稳定性方 面具有重要的作用。缓释结果表明，微乳液凝胶具有持续释放药物的特性。此外， 由于具有温度敏感特性，使得微乳液凝胶比其他药物载体更具有优越性，例如， 可以在室温条件下，实现多种给药方式。此外，在本体系中，所选组分均无毒、 无刺激性，并且是被药典收录的药用辅料，这种智能型给药体系，在生物医疗方 面具有较大的应用潜力。 第三部分，主要考察了离子液体b m i m b f 4 与嵌段聚合物l 6 4 形成的溶致液 晶，以及加入不同极性的第三组分对液晶结构的影响。通过双折射性与偏光织构 i l 山东大学博士学位论文 观察以及小焦x 射线散射等方法，对不同组成、温度条件下形成的有序体系的 相态与结构进行表征，并根据分子闻的作用力对液晶的形成机理进行了分析。 偏光织构观察和s a x s 测试结果表明，在一定浓度和温度下，嵌段聚合物 l “可与b m i m b f 4 离子液体形成层状液晶。b m i m b f 4 与l 6 4 分子间的氢键作用 力、静电作用力以及疏溶剂力是液晶形成的驱动力。s a x s 结果表明，对于 l 6 4 b m i m b f 4 体系，液晶层间距随l 6 4 浓度的增大而减小，这主要是出于表面活 性剂浓度的增大，使得溶剂化层中的离子液被挤出所致。 液最结构受温度影嚷，温度升高，层闻距增大，原墓是升温条件下，液晶极 性区与非极性区尺寸会有不同程度增大。并且，在一定温度范围内，升温可使液 晶区向低聚合物含量方向移动，且体系的有序性增强。但是，随温度的进一步升 高，二级散射峰强度变弱，对于所有层状液晶体系，达到某一温度后，偏光性消 失，这是因为，温度过高会导致离子液体与p e o 链段之间的氢键破坏，从而使 结构的有序度降低。 极性不同的分子对层状液晶结构的影响不曩。当加入水分子时，水分子插入 液晶极性微区，与e o 基团氧原予形成氢键，而b m i m b f 4 与l 6 4 形成层状液晶 的驱动力是离子液咪唑环阳离予( 1 r ) 与e o 基团氧原子上孤对电子间的静电作用 力。水分子的加入使得这种静电作用力减弱，从而使得液晶的有序性降低，液晶 结构破坏。而加入少量极性较小的油溶性分子后，油溶性分子填充到p p o 链段 闯，使得p p o 链段在一定程度上得到伸展，液晶层间距增大，两亲分子排列的 有序往增强，这就为油溶性分子的增溶提供了有利条件，扩展了该体系的应用前 景。 。 关键词：徽乳液凝胶；药物载体；溶致液晶；离子液体；流变学 山东大学博士学位论文 r 。= ： i i l l lj i , i i # ；鞠；譬誊；宣 a b s t r a c t r e c e n t l y ，t h es t a b i l i t ya n db i o a v a i l a b i l i t yo ft h ed r u gd e l i v e r ya n dt h ec o n t r o l l e d d r u gr e l e a s eh a v ea t t r a c t e dm o r ea n dm o r ea t t e n t i o n 。m i c r o e m u l s i o n b a s e dg e l s ( m b g s ) n o to n l y h a v et h e c h a r a c t e r i s t i c so fm i c r o e m u l s i o nb u ta l s o t h e c h a r a c t e r i s t i c so fg e l m b g sc o u l di m p r o v et h es t a b i l i t ya n dt h eb i o a v a i l a b i l i t yo ft h e d r u ga n dc o u l da l s oc o n t r o lt h er e l e a s eo fs o m ed r u g sd u et ot h eh i g h e rv i s c o s i t y i n t h e p r e s e n ts t u d y ，m b g sa r ec h a r a c t e r i z e db ys e v e r a lt e c h n i q u e si n c l u d i n g r h e o l o g i c a lm e a s u r e m e n t sa n de l e c t r o nm i c r o s c o p e t h ef o r m a t i o nc o n d i t i o n so f m b g s ，v i s c o e l a s t i cp r o p e r t i e sa n dm i c r o s t r u c t u r e so ft h es y s t e m sa r es y s t e m a t i c a l l y i n v e s t i g a t e d m o r e o v e r ，t h ep h a s eb e h a v i o r so fp l u r o n i cc o p o l y m e ri ni o n i cl i q u i d c o m i m b f 4 ) a r ei n v e s t i g a t e d t h r e em a i ne x p e r i m e n t a lr e s e a r c h e sa r ei n c l u d e d i nt h ef i r s t p a r t , g e l a t i n - c o n t a i n i n gm i c r o e m u l s i o n - b a s e do r g a n o g e l s ( m b g s ) s y s t e m sc o m p o s e do fi s o p r o p y lm y r i s t a t e ( i p m ) a o t f f w e e n 8 5 h 2 0 ，b o t hw i t ha n d w i t h o u tam o d e ld r u g ( b u t e n a f i n eh y d r o c h i o r i d e ) ，a r ei n v e s t i g a t e db yr h e o l o g i c a l m e a s u r e m e n t sa n de n v i r o n m e n t a ls c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e ( e s e m ) t h e nt h e e f f e c t so fg e l a t i na n db u t e n a f m eh y d r o c h l o r i d eo nt h er h e o l o g i c a lp r o p e r t i e sa n d m i c r o s t r u c t u r e so ft h em b g sa r ei n v e s t i g a t e dg e n e r a l l y i ti sr e v e a l e dt h a tt h e r ee x i t s a l lo p t i m a lg e l a t i o nc o n c e n t r a t i o no fg e l a t i n , h o m o g e n e o u sa n dc o m p a c tm b g sc a nb e f o r m e dw h e nt h ec o n c e n t r a t i o no fg e l a t i ni nt h es e l e c t e dw om i c r o e m u l s i o ns a m p l e i si nt h er a n g eo f7 0t o1 2 0w t 。m o r e o v e r , t h er h e o l o g i c a lp r o p e r t i e ss u c ha st h e y i e l ds t r e s s e s ( 唧) ，s t o r a g ea n dl o s sm o d u l i ( g ，g ) o ft h es a m p l e si n c r e a s ew i t h i n c r e a s i n gt h ec o n c e n t r a t i o no fg e l a t i n a c c o r d i n g l y ，t h ee s e mp h o t o g r a p h sa l s o r e v e a lt h a t 也en e t w o r ks t r u c t u r e so fm b g sa r ef o r m e dw h e nt h ec o n c e n t r a t i o no f g e l a t i ni sb e t w e e n7 0a n d12 0w t ，a n dt h en e t w o r ks t r u c t u r e sb e c o m em o r e c o m p a c ta st h ec o n c e n t r a t i o no fg e l a t i ni si n c r e a s e d 。a tt h ec o n c e n t r a t i o no fg e l a t i n l o w e rt h a n7 0w t ，t h es y s t e m sa r es o l s a tt h ec o n c e n t r a t i o no fg e l a t i nh i g h e rt h a n l2 0w t 。t h es y s t e m sa 瓣t w o - p h a s e sc o n t a i n i n gj e l l y l i k ep h a s ea n ds o l i dp a r t i c l e s 山东大学博士学位论文 o fg e l a t i n 嗣艟a d d i t i o no fb u t e n a f i n eh y d r o c h l o r i d e 协t h em b g sc o u l dw e a k e nt h e i n t e r c o n n e c t e dn e t w o r ks t r u c t u r e so ft h es y s t e ma tac e r t a i ne x t e n t n a m e l y ，w h e nt h e c o n c e n t r a t i o no fb u t e n a f m eh y d r o c h l o f i d ei sl o w e rt h a n0 5w t t h en e t w o r k s t r u c t u r e so fm b g sc o u l db em a i n t a i n e dp e r f e c t l y ，c o n s e q u e n t l y ，t h es y s t e m sa r e p o t e m i a l l yt r a n s d e r m a ld r u gd e l i v 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ra n da p o l a rm i c r o d o m a i n s a tc e r t a i nt e m p e r a t u r er a n g e ，t h el a m e l l a r r e g i o ns h i f t st ol o w e rp o l y m e rc o n c e n t r a t i o n sa n dt h el a m e l l a rp h a s eb e c o m e sm o r e o r d e r e dw i t hi n c r e a s i n gt e m p e r a t u r e h o w e v e r , t h eb i r e f r i n g e n tp h e n o m e n o no ft h e l a m e l l a rp h a s ed i s a p p e a r sw h e nt h et e m p e r a t u r er e a c h e sac e r t a i nl e v e l ，w h i c hi s a t t r i b u t e dt ot h eb r e a k a g eo fh y d r o g e nb o n d sb e t w e e nb m i m b f 4a n de oc h a i n s 。s o t h el o n g - r a n g eo r d e ro fl l ci sd e c r e a s e d ， ， t h ee f f e c to fd i f f e r e n tp o l a r i 锣m o l e c u l e so nt h el a r n e l l a r p h a s e i sa l s o i n v e s t i g a t e d w i t ha d d i t i o nw a t e r , w a t e rm o l e c u l e si n s e r ti n t ot h ep o l a rm i e r o d o m a i n s o fl l c ，a n df o r mh y d r o g e nb o n d sw i t ht h eo x y g e na t o mo fe og r o u p s t h es t a t i c a c t i o n sw h i c ho c c u rb e t w e e nt h ec a t i o nm o i e t y ( - n 3o fi la n dt h el o n ep a i r so n o x y g e na t o mo fe og r o u p sa l et h ek e yd r i v i n gf o r c ef o rt h ef o r m a t i o no fl l c 。t h e a d d i t i o no fw a t e rm o l e c u l e sm a k e st h es t a t i ca c t i o n sw e a k e na n dt h el o n g - r a n g eo r d e r o fl l cd e c r e a s e h o w e v e r , a f t e ra d d i t i o nal i t t l ea p o l a rm o l e c u l e s ，a p o l a rm o l e c u l e s i n s e r ti n t oh y d r o p h o b i cm i e r o d o m a i m ( p p oc h a i l l s ) ，w h i c hm a k e sp p oc h a i n se x t e n d a tc e r t a i nd e g r e e ，a n dt h eo r d e ro fl l ci n c r e a s e s t h e r e f o r e ，t h es y s t e m sw i l ls u p p l y f a v o r a b l ec o n d i t i o n sf o re n h a n c i n gt h es o l u b i l i t yo fo i l - s o l u b l em o l e c u l e s , w h i c h f u r t h e re x p a n d sa p p l i c a t i o np r o s p e c t so f t h es y s t e m s k e y w o r d s ：m i e r o e m u l s i o n - b a s e dg e l s ；d r u gd e l i v e r ys y s t e m s ；l y o t r o p i cl i q u i d c r y s t a l s ；i o n i cl i q u i d ；r h e o l o g y 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人系担 论文作者签名：嫠鲎圭色日期：兰塑塞：墨主墨 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：鱼盟导师签名缝日 山东大学博士学位论文 1 引言 第一章前言 由于各种药物载体能够减少药物降解及损失，降低副作用，提高生物利用度， 因而对它们的研究已越来越受重视。向微乳液中加入明胶、纤维素衍生物、嵌段 聚合物等水溶性高分子，可以形成透明、稳定的网状结构，在网络中含有微乳液 液滴，称为微乳液凝胶( m i c r o c m u l s i o n - b a s e do r g a n o g e l s ，简称m b g s ) ! m 】；而向卵 磷脂的嚣极性溶液中加入水、丙酵、甲酰胺等小分子时，能够形成热力学稳定的 各向同性、无双折射性的凝胶体系，称力卵磷脂凝胶嘲。此外，由e 瓴p o 茹o 。【4 - 6 1 、 p l g a n p e g m p l g a n 7 , s 、p e g 。p l g a m 。p e g n 9 1 等嵌段聚合物形成的环境敏感型 水凝胶也是一类重要的药物载体。 凝胶中载有的药物可作为外用涂敷制剂，对局部皮肤粘膜起治疗作用，也可 透皮吸收后对全身作用，根据药物特性起到不同的疗效。 药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。释放是指 药物从载体中脱离并扩散到皮肤粘膜表面；穿透是指药物分子通过表皮进入真 皮、皮下组织，对局部组织起疗效作用；吸收力最质阶段，药物进入血管或淋巴 管在人体循环而产生作用。 药物溶解性，即在油和水中分配系数，对透皮吸收是很重要的，它影响分子 渗透的活化能及渗透分子在角质层中的解析能。 药物载体不仅是赋型剂，它对药物分子的释放与吸收都有重要影响，为此涂 敷涮剂应具备下列条件：( 1 ) 具有适宜的稠度、粘附性帮涂展往，并无刺激性；( 2 ) 能与含药物的水溶液或油溶液相互混合，并能吸收分泌物；( 3 ) 能促进莼物分子 对皮肤的渗透和吸收，并保持药物分子的化学稳定性。 从目前来看，微乳液凝胶、有机凝胶和水凝胶符合上述要求，逐渐取代常规 的软膏。涂敷制剂能将药物分子透过皮肤屏障进入血液循环而达到治疗围的，亦 称透皮治疗体系，其优点是：( 1 ) 透皮治疗给药方法简便，对患者无痛苦：( 2 ) 释 药平稳、持续并能控制释放速率，无口服药剂固有的血药浓度峰谷现象；( 3 ) 根 据需要，可掀去涂敷裁，丽随时中断治疗。鼙前也得到许多药物分子透皮吸收促 山东大学博士学位论文 进剂，常用的如二甲亚砜和二甲基甲酰胺。作为油脂性软膏，皮肤具有类脂性膜， 对油溶性药物，如水杨酸、维生素a 、d 、k 、e 以及激素较易吸收。由于这类 赋型剂制备简单，使用方便，并具有良好的控制释药性能，目前已成为药剂学领 域的一个研究热点。 2 微乳液凝胶 微乳液是由油、水、表面活性剂和助表面活性剂以适当比例自发形成的透 明或半透明的稳定体系。与其他体系相比，微乳液型药物载体，最突出的一个特 点就是可戬增溶药物。研究发现 1 0 - 1 2