（化学工程专业论文）羟丙甲纤维素与魔芋葡甘聚糖作为甲硝唑缓释片辅料研究.pdf

中文摘要 本文利用湿法造粒，制备了甲硝唑羟丙基甲基纤维素( h p m c ) 骨架缓释片 和魔芋葡甘聚糖( k g m ) 骨架缓释片：考察了不同的因素如辅料的含量、辅料 的粘度、甲硝唑的粒度等对药物释放的影响，并且通过d s c 和瓜分析了辅料之 间的相互作用。结果如下： 以h p m c 为辅料的骨架片，考察了h p m c 含量、h p m c 粘度、甲硝唑粒度、 片剂形状、片重、释放介质对药物释放的影响。实验结果表明，随着片剂中h p m c 含量提高释药速率减小；骨架片的释药速率随粘度的增加而减慢，但当h p m c 粘度高于4 0 0 0 m p a s 时，药物的释放速率无显著差异；随甲硝唑粒度减少，释放 速率逐渐降低；键形片的释放速率大于圆形片的释放速率；o 8 9 的甲硝唑缓释骨 架片的释放明显快于1 o g 的药物释放；甲硝唑缓释片在0 1 mh c i 溶液中释放 速率比在p h = 6 8 的磷酸盐缓冲液中快得多。 以k g m 为辅料的骨架片。考察了k g m 含量、k g m 粘度、甲硝唑粒度、 片剂形状、释放介质、粘合剂对药物释放的影响。实验结果表明，随着k g m 含 量的增加释药速率减小；不同粘度k g m 作为甲硝唑骨架片的凝胶骨架材料对药 物释放几乎没有影响；不同粒度下甲硝唑缓释骨架片的释药速率并无显著差异； 键形片释放比圆形片快；甲硝唑缓释片在o 1 mh c i 溶液中释放速率比在p h = 6 8 的磷酸盐缓冲液中快得多；以水为粘合剂的骨架片释放要快于以2 h p m c 溶液 和淀粉浆为粘合剂的骨架片，但是淀粉浆浓度的差异对药物释放的影响不大。 通过对空白粉末进行d s c 和i r 分析，发现h p m c 体系中，h p m c 与乳糖 无相互作用；k g m 体系中，k g m 与乳糖在湿法制粒的过程中产生相互作用。 比较了以h p m c 和k g m 为辅料的骨架片释放特点以及各个因素对两种体系释 药的影响。结果表明，k g m 为辅料的骨架片在释药初期具有更好的缓释效果； 随着辅料含量的增加，两种体系释药速率均降低，但两种体系之间辅料含量对释 药的影响差别并不明显；当辅料为高粘度时，在两种体系中粘度对释药的影响均 较小；甲硝唑粒度对k g m 体系释药几乎没有影响，而对h p m c 体系释药的影 响比较明显，随着主药粒度的增加释药速率加快；两种体系中，均为键形片释药 快于圆形片，但两种体系之间片形对释药的影响差别并不明显。 关键词：甲硝唑，骨架片，羟丙基甲基纤维素，魔芋葡甘聚糖，缓释，水凝胶 a b s t r a c t i nt h i sw o r k , w ep r e p a r e dm e l r o n i d a z o l e ( m n z ) e x t e n d e dr e l e a s et a b l e t sw i t h h p m ca n dk g mb yw e tg r a n u l a t i o nm e t h o d n 呛i n f l u e n c eo ft h ec o n t e n to f e x e i p i e n t s ，t h ev i s c o s i t yo fe x e i p i e n t sa n dp a r d e l es i z eo fm n z e ta lw e r ee x a m i n e d u s i n gd i f f e r e n t i a l8 c a n l l i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) a n di n f r a r e d ( i r ) ，t h ei n t e r a c t i o n b e t w e e ne x e i p i e n t sw a ss t u d i e d r e s u l t sa sf o l l o w s ： i nt h eh p m cm a l r i xt a b l e t s w es t u d i e dt h ee f f e c to f t l a ec o n t e n ta n dt h ev i s c o s i t y o fh p m c ，p a r t i c l es i z eo fm n z ，s h a p ea n dw e i g h to ft a b l e t sa n dr e l e a s em e d i u mo i l d r u gr e l e a s e t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l ti n d i c a t e dt h a tt h ed r u gr e l e a s ed e c r e a s ew i t ht h e e r t h a n e co f h p m cc o n t e n ta n dv i s c o s i t y h o w e v e r , i ti sn oo b v i o u sd i f f e r e n c e sa m o n g t h er e l e a s er a t ef o rs y s t e m sc o n t a i n i n gh p m ca b o v e4 0 0 0 m p a s t h ed r u gr e l e a s e i n c r e a s ew i t hl a r g e rp a r t i c l es i z eo f m n z i tw a sf o u n dt h a tt h ed r u gr e l e a s ef i - o mo v a l t a b l e t si sf a s t e rt h a nt h a tf r o mr o u n dt a b l e t sa n dt h ed r u gr e l e a s ei n0 1 mh c ls o l u t i o n i sm u c hf a s t e rt h a ni np h = 6 8p h o s p h a t eb u f f e r i nt h ek g mm a t r i xt a b l e t s ，w ec h e c k e dt h ee f f e c to f t h ec o n t e n ta n dt h ev i s c o s i t y o fk g m ，p a r t i c l es i z eo fm n z ，t a b l e t sf i g u r e ，r e l e a s em e d i u ma n da d h e s i v e so i ld r u g r e l e a s e t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l ti n d i c a t e dt h a tt h ed r u gr e l e a s ed e c r e a s ew i t ht h er a i s e o fk g mc o n c e n t r a t i o n h o w e v e r , t h ed r u gr e l e a s eh a sl i t t l ec h a n g ew i t hk g mo f d i f f e r e n tv i s c o s i t ya n dm n zo fd i f f e r e n tp a r t i c l es i z e a st h es a m ea sh p m cm a t r i x t a b l e t s t h ed r u gr e l e a s ef r o mo v a lt a b l e t si sf a s t e rt h a nt h a tf r o mr o u n dt a b l e t sa n dt h e d r u gr e l e a s ei no 1 mh c ls o l u t i o ni sm u c hf a s t e rt h a ni np h = 6 8p h o s p h a t eb u f f e r i t w a si n d i c a t e dt h a tt h ed r u gr e l e a s ef r o mm a t r i xt a b l e t su s i n gw a t e ra sa d h e s i v ei s f a s t e rt h a nf r o mm a t r i xt a b l e t su s i n g2 h p m cs o l u t i o no rs t a r c hp a s t e 鹪a d h e s i v e s h o w e v e r , t h e r ei sl i t t l ed i f f e r e n c ei nd r u gr e l e a s ea m o n gs t a r c hp a s t eo fd i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n t h r o u g ht h ea s s a yo fd s ca n d 乙i tw a sd e m o n s t r a t e dt h a tt h ee x e i p i e n t sh a v e 1 3 0i n t e r a c t i o ni nh p m cm a t r i xt a b l e t sa n di n t e r a c t i o ni nk g mm a u i xt a b l e t s c o m p a r e dt h er e l e a s ec h a r a c t e ro fh p m ca n dk g m 硒e x e i t i e n t sa n dt h ei n f l u e n c e o ff a c t o r s0 1 3 d r u gr e l e a s e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h em a t r i xt a b l e t su s i n gk g m 觞 e x e i p i e n th a v eb e t t e rs u s t a i n e dr e l e a s ep r o p e r t ya tt h eb e g i n n i n go fd r u gr e l e a s e f o l l o w i n gt h ei n c r e a s eo fe x e i p i e n t sc o n t e n t , t h er a t eo fd r u gr e l e a s ei sr e d u c e d , b u t t h ed i f f e r e n c eo ft h ei n f l u e n c eo fe x c i t i e n t sc o n t e n to nd r u gr e l e a s ei sn o t d i s t i n g u i s h e d i f t h ee x e i p i e n t sh a v eh i g hv i s c o s i t y , t h ev i s c o s i t yh a sl i t t l ee f f e c to i lt h e i i d r u gr e l e a s ei nt h et w os y s t e m s t h ep a r t i c l es i z eo fm n z h a sn oi n f l u e n c eo nd r u g r e l e a s ei nk g mm a t r i xt a b l e t s ，w h i l ei th a si m p o r t a n ti n f l u e n c ei nh p m cm a t r i x t a b l e t s t h ed r u gr e l e a s ei si n t e n s i f i e df o l l o w i n gt h ea u g m e n to f m n z p a r t i c l es i z e i n h p m cm a t r i xt a b l e t sa n dk g mm a t r i xt a b l e t s ，t h ed r u gr e l e a s eo fe l l i p s et a b l e ti s f a s t e rt h a nr o u n dt a b l e t , b u tt h ed i f f e r e n c eo ft h ei n f l u e n c eo ft a b l e ts h a p eo nd r u g r e l e a s ei sn o td i s t i n g u i s h e d k e y w o r d s ：m e t r o n i d a z o l e , m a t r i xt a b l e t s , h y d r o x y p r o p y lm e t h y l e e l l u l o s e ( h p m c ) ，k o n j a cg l u e o m a n n a no ( g m ) ，e x t e n d e dr e l e a s e ，h y d r o p h i l i cg e l i i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名= 阀啼勉签字日期矽饵朋棚 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤盗盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨壅盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签予：，司埽弛 签字日期：肋占年，月阳日 导师签名： 签字日期：j “年，月，o 日 天津大学硕士学位论文 羟丙甲纤维素与魔芋葡甘聚糖作为甲硝唑缓释片辅料研究 前言 任何一种原料药要提供给l 临床使用，必须制成各种不同剂型的药物制剂，而 制剂的制备除原料药外，还必须加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、 缓释、控释等不同功能和作用的各种辅料，这些用于制造或调配药物制剂的各种 必须品，称为药物制剂辅料。 药用高分子辅料是药物制剂辅料中重要的组成部分，它不但赋予药物具体的 用药形式，而且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量，甚至起到增加药物溶解 度从而提高药物生物利用度的作用。药用高分子辅料又可以分为天然高分子辅料 和半合成高分子辅料。羟丙基甲基纤维素( h y d r o x y p r o p y lm e t h y l c e l l u l o s e ， 珏，m c ) 就是其中具有优良性质的半合成高分子辅料，h p m c 是纤维素的部分甲 基和部分聚羟丙基醚，属于非离子型高分子化合物，多用作粘合剂、分散剂、增 稠剂和薄膜包衣材料。近年来随着给药系统研究及理论的发展深入，h p m c 越来 越多地应用于药物骨架型缓释制剂的研究，是最常用的药用辅料之一。 天然药用高分子材料是指自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合 物，包括淀粉、纤维素、阿拉伯胶、甲壳素、海藻酸、透明质酸、明胶以及白蛋 白等。近年来，人类回归自然的心理以及人类生存的环境变化，促进了人类对天 然材料的利用。同时，天然药用高分子材料具有良好的生物相容性以及价廉、易 得等优点，使其广泛应用子医药与生物技术领域。随着现代制剂工业的发展，药 物新剂型、新制剂的不断出现，原始的天然药用高分子的性质已不适应制剂的许 多应用范围。因此，有必要根据其结构及性质进行物理、化学或生物的改性加工 处理，使其能符合药用和制剂工业生产的特殊需要和应用要求。 魔芋葡甘露聚糖( k o n j a cg l u c o m a n n a n ，k g m ) 是天南星科中魔芋植物块茎 所富含的储备性多糖，具有亲水性、增稠性、稳定性等多种特性，广泛应用于食 品工业，如用作食品添加剂、天然食品保鲜剂等，能有效防止食品腐败、变质、 留变和虫害。由于其具有良好的生物相容性、温和的瞬时凝胶化等优良特性，魔 芋葡甘聚糖在医药学方面也有较大的应用潜力。本实验室曾以魔芋葡甘聚糖作为 添加剂，开发了海藻酸盐一魔芋葡甘聚糖一壳聚糖微囊作为尼莫地平的缓释材料， 制备了缓释效果较好的尼莫地平缓释微囊。 本文分别以i - i p m c 和k g m 为缓释辅料制备了甲硝唑骨架片，h p m c 为纤 维素的衍生物，而k g m 为天然多糖，它们具有各自的特性，比如，h p m c 具有 良好的可压性，k g m 具有快速形成凝胶的特点；h p m c 具有很好的稳定性，k g m 能被酶生物降解；k g m 还能够通过共混和化学改性使其具有一些特殊的性质。 本文考察了不同因素及工艺条件对药物释放的影响和两种体系辅料之间的相互 天津大学硕士学位论文羟丙甲纤维素与魔芋葡甘聚糖作为甲硝唑缓释片辅料研究 作用，并且对比了以h p m c 和k g m 为辅料的骨架片释放特点以及各个因素对 两种体系释药的影响。 综上所述，本文的主要结构为： 第一章综述了缓释制剂的发展和亲水凝胶骨架片的工艺流程，介绍了几种 凝胶材料的性质和特点。 第二章在以h p m c 为辅料的骨架片体系中，以甲硝唑为模型药物，考察 了h p m c 含量、i - i p m c 粘度、甲硝唑粒度、片剂形状、片重、释 放介质对药物释放的影响。 第三章在以k g m 为辅料的骨架片体系中，以甲硝唑为模型药物，考察了 k g m 含量、k g m 粘度、甲硝唑粒度、片剂形状、释放介质、粘 合剂对药物释放的影响。 第四章。通过d s c 和瓜分析考察了不同体系中辅料之间的相互作用，比较 了以h p m c 和k g m 为辅料的甲硝唑骨架片释药特点以及各个因 素对两种体系释药的影响。 第五章归纳出本文结论并提出进一步研究设想。 2 天津大学硕士学位论文 羟丙甲纤维素与魔芋葡甘聚糖作为甲硝唑缓释片辅料研究 1 1 甲硝唑及其制剂简介 1 1 1 甲硝唑简介 第一章文献综述 甲硝唑( 又名灭滴灵，英文名：m e t r o n i d a z o l e ，缩写为m n z ) ，为人工合成 的硝基咪唑类药物。白色或微黄色结晶或结晶性粉末，有微臭，味苦而略咸。在 乙醇中的溶解度为1 5 4 m g m l ，在水中的溶解度为1 0 5 r a g m 1 ，在氯仿中的溶解 度为3 8 m g m l ，熔点为1 5 9 1 6 3 c 。其分子量为1 7 1 1 6 ，它的分子结构为：2 甲基一5 一硝基咪唑一1 一乙醇i l 】。 c h 2 c h 2 0 h i 图1 - 1 甲硝唑结构式一 f i g1 - 1s t r u c t u r eo f m n zm o l e c u l a r 甲硝唑广泛应用于抗寄生虫病，包括滴虫病、阿米巴病、贾第虫病、酒糟鼻 等；还用于抗菌治疗，包括幽门螺杆菌感染、胃肠手术后败血症、克罗恩病、溃 疡性结肠炎、破伤风、胆道感染、抗其他厌氧菌感染、口腔疾病、预防应用。甲 硝唑口服吸收迅速而完全，一次剂量5 0 0 m g 后，1 h 后血浆浓度达1 0 f g m l ，超 过平均有效浓度【2 】。甲硝唑大部分以原形自肾脏排出，血浆t 。约为8 h 。甲硝 唑临床常用于厌氧菌感染的滴虫和阿米巴疾病。1 9 8 7 年，w h o 将其列入抗感染 的基本药物。近年的临床研究发现本品可用于治疗慢性结肠炎，对于特异性结肠 炎，甲硝唑由于其对厌氧菌和阿米巴性寄生虫的杀灭作用，因此对特异性结肠炎 有较好的治疗作用1 3 】。同时，甲硝唑对胃溃疡和牙周炎也有很好的作用。近来， 甲硝唑缓释片常与其他缓释制剂一起进行三联、四联治疗，对胃溃疡和十二指肠 溃疡有很好的疗效【4 j 。 1 1 2 甲硝唑制剂简介 目前，国内外已上市的甲硝唑制剂有片剂、栓剂，胶囊剂、注射剂、漱口液、 甘油剂和普通骨架缓释制剂等，见表1 1 。 p h a r m a c i c a 的产品f l a g y le r ( m e t r o n i d a z o l ee x t e n d e dr e l e a s et a b l e t s ) ，美国 第一章文献综述 1 9 9 5 专利产品嘲，2 0 0 4 年3 月经f d a 认证。此专利为制备日服一次的甲硝唑缓 释片的工艺流程，采用了流化床制粒、整粒、混合、压片、包衣一系列的操作步 骤。采用的医药辅料有e u d r a 画t n e 3 0 d 、乳糖、二甲基硅油、滑石粉、二氧化硅、 硬脂酸镁等。此专利介绍的缓释片生物等效性和日服三片、每片含2 5 0 m g 的甲 硝唑普通片相当。 表1 - 1 甲硝唑制剂的种类 垡! ! ! ：! 坠! ! 坐g ! 望竺! 巡圣垫曼幽翌! z 墨! 墨 制剂名称 药片s 重2 ( m g )日服( 次)生产厂家 甲硝唑片 2 0 01 - 2 ，上海衡山药业有限公司 甲硝唑阴道泡 腾片 甲硝唑栓 甲硝唑胶囊 甲硝唑缓释片 f l a g y le r 甲硝唑结肠靶 向定位缓释片 2 0 0 5 0 0 2 0 0 2 0 0 - 4 0 0 1 0 0 0 7 5 0 1 0 0 0 2 0 0 4 0 0 1 0 0 0 山东中联药业有限公司 昆明云健制药有限公司 珠海安生医药有限公司 南京臣功制药有限公司，四类药申 请批号：c x i 0 0 4 6 9 美国p h a r m a c i a ，制备专利 w o ：9 5 2 0 3 8 3 安徽药物研究所，专利： c n 0 2 1 2 5 5 4 5 8 甲硝唑结肠定位缓释制剂，安徽省药物研究所开发【6 l 。该产品采用h p m c 等阻释材料制备甲硝唑缓释片芯，而后包以结肠定位溶解性包衣辅料如h p m c p 、 e c 与聚丙烯酸树脂等，使药物在进入结肠后才开始缓慢释放。体外释放度研究 表明，该制剂在胃和小肠中基本无释放，到达结肠后释放时间可达1 2 小时以上。 动物药代动力学研究表明，药物口服后在胃和小肠中均无分布，而在给药后4 小 时开始逐步分布到结肠各部位：升结肠、横结肠、降结肠，使药物在结肠各段发 挥药效。与普通片相比全身血药浓度低，因此副作用也小。 1 2 缓控释制剂 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂， 其中药物释放主要是一级速度过程。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以 预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲， 控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于 4 1 l 之 l 1 1 第一章文献综述 控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速 度释放药物的制剂。 1 2 1 发展历史 缓释、控释制剂可使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，使疗效一剂量最佳 化。国外是在5 0 年代开始研制口服缓释、控释制剂，7 0 年代被医学界认可上市的 药物品种逐渐增多。国外上市的口服缓释制剂药物品种已有2 0 0 余种，不同规格 的商品计有4 0 0 种以上而其中的口服缓释制剂是现在国内外医药工业发展的重 要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低且产品技术含量高等优点而被 制药企业看好。 目前，口服缓释、控释制剂技术的发展主要有以下几个方面：每日给药一次、 恒速释放、定位释放和定时释放技术等。恒速释放可以大大减少血药浓度波动情 况，增加病人服药的依从性；定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位 对药物的吸收；定时释放可根据生物时间节律的特点释放需要量药物，使药物发 挥最佳疗效。每日给药一次的制剂便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时， 降低了药物的毒副作用，避免耐药性的产生。现今每日给药一次的缓释制剂研究 将目光投注于恒速释放、定位释放和定时释放技术的结合 7 1 。 1 2 2 缓控释制剂的特点 缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点【8 】： ( 1 ) 对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制 剂每天3 次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药 的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、 心绞痛、高血压、哮喘等。 ( 2 ) 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别 对于治疗指数较窄的药物。根据关系式t r l ，2 ( 】n 1 1 月n 2 ) ，其中1 r i 为治疗指数 ( t h e r a p e u t i c i n d e x ) ，h t 2 为药物的半衰期，t 为给药间隔时间。若药物h a = 3 h ， t i = 2 ，用普通制剂要求每3 h 给药1 次，一天要服8 次才能避免血药浓度过高或 过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每1 2 h 服一次，也能保证药 物的安全性和有效性。 ( 3 ) 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大( 大 于l g ) 、半衰期很短( 小于l h ) 、半衰期很长( 大于2 4 h ) 、不能在小肠下端有效 吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂，一般 要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素 5 第一章文献综述 b 2 ，制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一 定有利。 1 2 3 缓控释制剂的类型 缓控释制剂有以下几种类型【9 】： ( 1 ) 骨架片，有亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片。 ( 2 ) 缓释或控释颗粒( 或微囊) 压制片。 ( 3 ) 缓释或控释胶囊( 内含小丸、颗粒或小片) 。 ( 4 ) 渗透泵控释片。 ( 5 ) 透皮给药系统。 ( 6 ) 避孕给药系统、植入剂、眼用控释膜剂。 1 3 亲水性凝胶骨架片简介 亲水性凝胶( h y d r o p h i l i cg e l ) 是指亲水化合物遇水后，表面发生水化作用 形成的凝胶。亲水性凝胶骨架片以亲水性高分子物质作为骨架材料，如h p m c 等通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后，在片的表面产生坚固的凝胶层， 由该凝胶层控制着药物的释放，且保护片芯内部不受溶出溶媒的影响而发生崩 解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成胶层，再溶解直至片芯 完全溶解在溶出介质中。 一 该类片剂释药速率表现为先快后慢，口服后片剂表面药物大量溶出，使血药 浓度迅速达到治疗浓度，而后缓慢释放用于维持治疗浓度，不需另加速释部分。 此外该类片剂口服后其释药速率受胃肠道的生理因素、p h 值变化及蠕动速度等 影响较小。 该类片剂生产工艺简单，主要过程为原料的粉碎、混合、制粒、干燥、压片 等，也可将各组分充分混合后直接压片，一般片剂生产的设备即可满足要求。调 释方法较多，通过调节骨架的组成等可改变凝胶层的特性，较方便地获得具有理 想释药特性的处方。片子发生崩解的可能性极小，服用安全。另外该骨架片是一 均匀系统，不会因处方组成或生产工艺的微小改变而对药物的释放性能产生重大 影响l 。 1 3 1 凝胶骨架片释药机理 亲水性凝胶骨架片已广泛用于控释和缓释制剂的研究，亲水性凝胶骨架片的 药物释放过程包含以下几个步骤【l i 】： 骨架片的润湿、吸水： 亲水材料的水化、膨胀及凝胶层的形成； 6 第一章文献综述 已溶药物的扩散及凝胶层的溶蚀。 当骨架中固体药尚未完全溶于骨架内介质中时，药物释放量可用修正的 h i g u c h i 方程表示为 q e 见y ( 2 c v 一韶，) f 】l ，2 ( 1 - 1 ) 式中，q 为时间t 时的单位面积的药物释放量，g ，c i n 2 ；现为药物扩散系数，e m 2 s ； r 为基质的孔隙率；岛为药物溶解度；c 为固体制剂中的药物浓度，g c m 3 ；r 为 基质中微细孔道的扭曲系数；y 为水合骨架的有效容积。 若骨架中药物能完全溶解于水化凝胶层，则药物的释放量可用如下简化式表 示 ， q = 罟( 见m ) ( 1 - 2 ) 式中，c 0 为骨架中药物溶液的浓度。 实际上药物从亲水性凝胶骨架中的释放一般通过两种机制( 药物扩散和凝胶 骨架的溶蚀) 综合效应的过程。如果药物在水中溶解度较大，其释放机理主要是 活性成分的扩散和凝胶层的不断溶蚀。如果药物属水中难溶物，缓释机理主要表 现在凝胶层的溶蚀过程中。但其释药过程均符合上述动力学过程。 一般情况下，药物从骨架片中的释放机制可通过p e p p a s 经验式来描述： w = k t ”1 1 2 1 ( 1 - 3 ) 式中，w 为药物在t 时间的累积释放分数，k 为释放速率常数，释放指数一是表 征释放机制的特征参数。对于圆柱形制剂( 如片剂) 而言，当0 4 5 n h p m c 2 9 1 0 ( m e t h o e e le ) h p m c 2 9 0 6 ( m e t h o e e lf ) m c ( m e t h o c e la ) 。h p m c 2 2 0 8 、h p m c 2 9 l o 水化 速率较大，在骨架片中应用较多。 h p m c 水化速率不同是纤维素本身化学结构不同所致。对于同一粘度规格的 h p m c ，亲水性的羟丙基含量大，则水化速率也大，这时羟丙基含量是调节药物 释放的主要因素，且释药速率与羟丙基的含量成一定比例。h p m c 2 2 0 8 和 h p m c 2 9 1 0 中的羟丙基含量相似，h p m c 2 9 1 0 较h p m c 2 2 0 8 略差，可能与 第一章文献综述 玎，m c 2 9 1 0 的疏水基团甲氧基含量略高有关。 对于水溶性大的药物，聚合物的迅速水化能够产生对片芯的保护作用，从而 有效地延缓药物的释放，若聚合物水化慢，由于不能形成足够的凝胶层屏障，而 导致药物的迅速释放。对于溶解度较小的药物，则要求聚合物的水化速率适当慢 些，以控制凝胶层的厚度，使得药物以足够的速率释出。 ( 3 ) 骨架材料粘度的影响i - i p m c 亲水凝胶骨架片的释药速率随骨架材料 的粘度增加而下降。亲水性凝胶骨架片的材料一般要求选用较高粘度的h p m c 。 聚合物粘度对亲水性凝胶骨架片释药的作用表现在两个方面。首先，高粘度的 t t p m c 具有较大的内在吸水性，水化速率相对较大，如h p m c 的水化速率与其 粘度的倒数线性相关；亲水性凝胶骨架片表面聚合物水化，形成凝胶层，药物必 须通过该凝胶层扩散出来。其次高粘度的i - i p m c 形成的凝胶层粘度也较大，从 而有效的减小了药物扩散速率。如用不同粘度的i - i p m ck 4 m 、h p m ck 1 5 m 、 h p m ck 1 0 0 m ( 以下简称k 4 m 、k 1 5 m 、k 1 0 0 m ) 制成的双氯芬酸钠( d c f ) 骨架片，当d c f ：h p m c 为1 ：1 或1 ：1 4 时，释药速率为k 4 m k 1 5 m k 1 0 0 m ， 说明粘度越大制成的骨架片释药越慢。但当d c f ：h p m c 为1 ：o 5 或1 ：o 8 时，骨 架片的释药速率则出现相反的顺序，即k 1 0 0 m k 1 5 m k 4 m ，可能与药物本身 的性质有关。 ( 4 ) 骨架材料粒度的影响聚合物粒度决定其比表面积大小，粒子大，比 表面积小，则水化速率慢。相反，粒子小，比表面积大，则水化速率大。因此聚 合物粒度影响骨架片的释药速率。以盐酸麻黄碱、维生素a 和氯苯那敏作为模型 药物的研究表明，粒度对维生素a 的影响最大，对盐酸麻黄碱的影响次之，对氯 苯那敏骨架片的影响很小，可能与药物溶解度有关。 1 3 2 3 附加剂的影响 片剂中的附加剂( 助流剂、水溶性或水不溶性填充剂、p h 调整剂等) 的性 质及其用量可影响片剂表面聚合物水化速率和凝胶的形成速率。疏水性助流剂如 硬脂酸镁、滑石粉可使片面具有一定的疏水性而使药物的释放速率减慢。水溶性 物料可与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。难溶性药物制备凝胶型骨架片时， 药物的释放速率较小，药物的生物利用度常不够理想，加入适当的增溶剂，如表 面活性剂吐温、月桂醇硫酸钠等可有效地提高药物的释放速率。实际应用时可将 药物与增溶剂先行混合，再与其他成分一起混合制粒压片，或把增溶剂加入润湿 剂或粘合剂中。 一般情况下，溶解度与p h 无关的药物从非离子型聚合物骨架中的释放与体 系内部的p h 不具有相关性。但对于碱性药物，由于其在中性环境中其解离受到 抑制，溶解度下降，这时药物从亲水性骨架中释放将十分缓慢。加入酸性物质， 9 第一章文献综述 则会使碱性药物的释放加快，即使在小肠碱性环境中也能完全释放。 辅料有时还会增加凝胶的粘度，如某些表面活性剂可与聚合物反应，使凝胶 的粘度提高。阴离子型表面活性剂月桂醇硫酸钠可与n p m c ( 非离子聚合物) 发 生结合，增加凝胶的粘度，从而延缓药物的释放 1 3 2 4 制备工艺的影响 ( 1 ) 制备方法的影响亲水性凝胶骨架片的制备方法大致可分为两种：一 种为将高分子骨架材料加入适当量的稀释剂如乳糖，再加入药物混匀，制颗粒压 片；另一种是将高分子骨架材料加入适当量的稀释剂如乳糖，制颗粒，再加入药 物压片。由于亲水性高分子材料粘度大，因而不能采用普通湿法制粒工艺，可使 用混合设备将各种成分干粉混匀后添加水或有机溶媒( 不加粘合剂) 制粒。此外， 也可采用粉末直接压片法。一般而言，不同的制备方法对骨架片的释放影响不大， 但仍需视药物的性质选用合适的方法。 ( 2 ) 压力的影响研究表明，只要压力能保证骨架片在整个释药过程中形 状完整，骨架片的压制压力不会明显影响释药速率。压力改变虽可使骨架片的孔 隙率及曲率发生变化，但不影响决定骨架片h i g u e h i 释药速率的溶胀后凝胶的性 质。 ( 3 ) 大小和形状的影响药物从亲水性凝胶骨架片中溶出的主要机理为扩 散与溶蚀，所以片剂的大小和形状对药物的释放特性有一定影响。对于处方组成 及片重固定的片剂而言，片子的表面积小则药物释放慢。类似地，药物剂量一定， 且聚合物比例不变，片重增加，则药物的释放速率下降。所以在研究亲水性凝胶 骨架片时，冲头的选择也应充分考虑。 此外，对骨架片进行包衣也可明显影响其释药行为。某些聚合物由于水化速 率慢，一般不用做亲水性骨架材料，例如甲基纤维素。同样，有些药物即使选用 水化速率快的聚合物，有时也达不到控释的要求，如果在片子的表面包上适当衣 膜，则药物的释放就会大大改善。采用不同的包衣厚度或配合适量的疏水材料， 可以实现其释放从h i g u c h i 模式向近似零级模式的转变，同时调节零级释药速率。 1 3 3 几种重要的药用水凝胶材料 水凝胶材料遇永或消化液发生膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性 质，下面列举常用的一些水凝胶材料。 1 3 3 。1 海藻酸钠 它是从海藻得到的多聚物。将海带等褐藻类海藻切碎，洗涤，用碳酸钠或氢 氧化钠中和，再将其压榨脱去甲醇，干燥后粉碎制得。本品为白色或淡黄色的粉 1 0 第一章文献综述 末，几乎无臭，无味，有吸湿性，不溶于乙醇、乙醚或酸( p h 3 ) ，溶于水成 粘稠状液体，1 水溶液p h 值为6 8 【l ” 1 3 3 2 羟丙基甲基纤维素 羟丙基甲基纤维素( h y d r o x y p r o p y lm e t h y l e e l l u l o s e ，i - i p m c ) 是纤维素的部 分甲基和部分聚羟丙基醚，为白色或近白色纤维、颗粒和粉末，在药剂中多用作 粘合剂、分散剂、增稠剂和薄膜包衣材料。h p m c 溶于冷水成为粘性溶液，其 l 水溶液p h 值为5 8 8 0 ，实密度为o 5 o 7 9 c m 3 ，熔点1 9 0 2 2 0 c ，焦化 温度为2 2 5 2 3 0 ，玻璃化温度为1 7 0 1 8 0 ，分子量不同，粘度不同，分子 量大，则粘度大。在热水中的溶解性略有不同，型号为2 2 0 8 的h p m c 不溶于8 5 以上的热水，2 9 0 6 不溶于6 5 以上的热水，2 9 1 0 不溶于6 0 以上的热水。 h p m c 不溶于乙醇、乙醚及氯仿，但溶于1 0 8 0 的乙醇溶液或甲醇与二氯 甲烷的混合液；某些型号溶于水、丙酮或二氯甲烷与异丙醇的混合液。h p m c 的 胶化点视型号不同而异，它的水溶液加热时，最初粘度下降，然后随加热时间增 加，粘度上升，形成白色混浊液而胶化，甲氧基取代度越小，胶化温度越高，如 2 2 0 8 为8 0 ，2 9 0 6 为6 5 ，2 9 1 0 为6 0 ，其在加热和冷却过程中，溶胶与凝 胶可产生可逆变化。 h p m c 有一定的吸湿性，在2 5 及相对湿度8 0 时，平衡吸湿量约为1 3 ， h p m c 在于燥环境非常稳定，溶液在p h3 0 1 1 0 时也很稳定。h p m c 的粘度限 度：0 1 p a s 以下的产品为8 0 1 2 0 ，o 1 p a s 以上的产品为7 5 1 4 0 。近 年来随着给药系统研究及理论的发展深入，h p m c 越来越多地应用于药物骨架型 缓释制剂的研究1 1 6 j 。 1 3 3 3 魔芋葡甘聚糖 1 魔芋葡甘聚糖的结构 魔芋葡甘聚糖( k o n j a eg l u c o m a m a n ，k g m ) 是主链由d 甘露糖和d 葡萄糖 以p l ，4 1 1 1 t 喃糖甘链连结的杂多糖，在主链甘露糖的c 3 位上存在着以p 1 ，3 键结 合的支链结构，大约每3 2 个糖残基上有3 个支链，支链只有几个残基的长度，并 且某些糖残基上有乙酰基团1 1 7 】。 2 魔芋葡甘聚糖的流变学特性 k g m 易溶水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚等有机溶剂，溶于水后，会 形成一种粘稠的溶胶。在天然胶质中，k g m 的水溶液具有最高的粘度。粘度是 决定大分子流变性能的主要参数，而粘度的大小主要取决于大分子的分子量和分 子形态，所以k g m 的分子量或粘度是其品质评定的重要指标 t s , 1 9 1 。 k g m 的粘度会随着温度的上升逐渐下降，冷却后又上升。但是，粘度不能 第一章文献综述 回升到加热前的水平。k g m 不能耐