（内科学专业论文）进入高原前后急性高原病患者血浆血管内皮生长因子变化的观察.pdf

托 蛰 目录 中文摘要 1 英文摘要 3 论文进入高原前后急性高原病患者血浆血管内皮生长因子变化的观察 前言 一 一一 一 5日i j 舌 一 一 b 材料与方法 6 结果 一一1 1 附表 1 2 附图 1 4 讨论 1 6 参考文献 2 0 综述血管内皮生长因子与急性高原病相关性研究进展 2 2 附件 3 0 个人简历 3 4 中文摘要 进入高原前后急性高原病患者血浆 血管内皮生长因子变化的观察 摘要 目的 通过对由内地急进高原人群在平原及高原状态下急性高原病 a m s 发病率 心率 经皮血氧饱和度 血浆血管内皮生长因子 v e g f 等的观察 旨在探讨急进高原人群中a m s 患者发病前后血浆v e g f 的变化 及其作用 方法 从2 0 0 9 年由内地进入西藏拉萨市 海拔3 6 5 8 米 的新兵中随 机选择健康战士1 2 0 0 名作为观察对象 分别在内地集结地四川成都市 海 拔5 0 6 米 和拉萨市对观察对象进行问卷调查 经皮血氧饱和度和心率 监测 同时抽取静脉血备用 从发生急性高原病的观察对象中选取4 0 名 患者作为a m s 组 从不发生急性高原病的观察对象中选取3 8 名作为对照 组 采用e l i s a 方法检测两组在平原及进入高原后血浆v e g f 浓度的变化 结果 11 2 0 0 名观察对象急进高原后 发生a m s4 2 0 人 非发病者 简称耐受 者 7 5 7 人 a m s 发病率为3 5 7 6 2a m s 组s p 0 2 从平原的9 8 0 2 1 6 9 降至高原的8 5 1 6 5 4 2 p o 0 1 对照组s p 0 2 从平原的9 8 0 2 1 4 0 降至高原的8 6 3 0 4 6 3 p o 0 1 a m s 组在高原的s p 0 2 较对照组显著降低 p o 0 5 3a m s 组心率从平原的9 4 1 5 次 分增至高原的1 0 3 1 9 次 分 p o 0 0 1 对照组心率从平原的9 7 1 5 次 分增至高原的1 0 5 2 0 次 分 p o 0 0 1 a m s 组在高原的心率与对照组相比无显著差异降低 4a m s 组血浆v e g f 浓度从平原的7 9 2 7 6 2 7 4 8p g m l 降至高原的5 5 5 8 2 0 1 9p g m l p o 0 1 对照组血浆v e g f 浓度从平原的4 1 0 3 3 7 3 7 p g m l 降至高原的1 6 9 8 1 1 6 1p g m l p o 0 1 a m s 组在平原及 高原的血浆v e g f 浓度均显著高于对照组 结论 1 由成都急进拉萨后2 4 4 8 小时内a m s 发病率为3 5 6 8 2 急进高原后 a m s 患者及耐受者的s p 0 2 较其在平原时均显著降低 a m s 快 a m s 浓度均 著降低 长因子 英文摘要 e f f e c to fh y p o x i ao np l a s m av e g f i ns u b j e c t s a t3 6 5 8 mh i g ha l t i t u d e a b s t r a c t o b j e c t i v e v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r v e g f h a s a ni m p o r t a n t r o l ei nt h ep a t h o g e n e s i so fa c u t em o u n t a i ns i c k n e s s a m s b u ts e v e r a lr e p o r t s a b o u tr e s u l t sv e g fc h a n g ei nt h es u b j e c t sa th i g ha l t i t u d ei sc o n t r a d i c t o r y t h e s t u d ya i m e dt oe l u c i d a t ee f f e c to fh y p o x i ao np l a s m av e g f c o n c e n t r a t i o ni n s u b j e c t sa t36 58 mh i g ha l t i t u d ef u r t h e ra n do b s e r v ei n c i d e n c eo fa m sa n d s p 0 2 m e t h o d s t h es u b j e c t si n c l u d e12 0 0s o l d i e r sf l e wt ol h a s a 3 6 5 8 m v e n o u sb l o o dw a sc o l l e c t e da n dt h e na n a l y z e db ye l i s af o rv e g fa n d p e r i p h e r a la r t e r i a lo x y g e ns a t u r a t i o n s p 0 2 w a sr e c o r d e da tl o wa l t i t u d ea n d a f t e r2 4 h 4 8 ha th i g ha l t i t u d ei na m sg r o u p n 4 0 a n dc o n t r o l n 5 4 0 f r o m s u b j e c t sw i t ha m sa n dw i t h o u ta m sr e s p e c t i v e l y a m sw a sd i a g n o s e d a c c o r d i n gt ot h ec r i t e r i ao f l a k el o u i s es y m p t o ms c o r e r e s u l t s 14 2 0s u b j e c t sh a ds y m p t o m so fa m sa n d7 5 7s u b j e c t s w i t h o u ts y m p t o m s o fa m s r e f e r r e dt oa st o l e r a n tp e o p l e f r o m12 0 0s u b j e c t s i nt h es t u d ya m s i n c i d e n c er a t eo f3 5 7 6 2a m sg r o u ps p 0 2f r o mt h ep l a i n so f9 8 0 2 4 1 6 9 d o w nt oh i g ha l t i t u d eo f 8 5 1 64 5 4 2 p o 0 1 c o n t r o lg r o u ps p 0 2f r o m9 8 0 24 1 4 0 p l a i nd o w n t oh i g ha l t i t u d eo f8 6 304 4 6 3 p o 01 a m sg r o u p i nt h eh i g ha l t i t u d eo f s p 0 2s i g n i f i c a n t l yl o w e r t h a nt h ec o n t r o lg r o u p p o 0 5 3a m sg r o u ph e a r tr a t ef r o mt h ep l a i n so f9 44 1 5b e a t s m i nt ot h eh i 曲 a l t i t u d eo f10 3 士19b e a t s m i n c o n t r o lg r o u ph e a r tr a t ef r o mt h ep l a i n so f9 7 士1 5b e a t s m i nt ot h eh i g ha l t i t u d eo f1 0 54 2 0b e a t s m i n p o 0 0 1 a m s g r o u ph e a r tr a t ec o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o lg r o u p n os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e b e t w e e ni nt h eh i g ha l t i t u d e 4a m s g r o u pp l a s m ao fv e g f c o n c e n t r a t i o n sf r o mp l a i n7 9 2 7 64 2 7 4 8p g 3 英文摘要 m ld o w nt ot h eh i g ha l t i t u d eo f 5 5 5 84 2 0 1 9p g m l p o 0 1 c o n t r o lg r o u p p l a s m ao fv e g fc o n c e n t r a t i o nf r o m41 0 34 3 7 3 7 p g m li nt h ep l a i nd o w nt o t h eh i g ha l t i t u d eo f1 6 9 84 11 6 1p g m l p o 0 1 a m sg r o u pp l a s m ao f v e g fi nt h ep l a i n sa n d h i g ha l t i t u d ew e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e r c o n c l u s i o n lf r o mc h e n g d ut ol h a s a a f t e r2 4 4 8h o u r st h el n c i d e n c er a t eo fa m si s 3 5 6 8 2i nh i g ha l t i t u d e a m sa n dt o l e r a n c eo ft h o s ep a t i e n t sw i t hs p 0 2w e r el o w e r t h a np l a i n s p a t i e n t so fa m s s p 0 2w e r em o r ee v i d e n tl o w e rc o m p a r e dt o t o l e r a n c e 3i n h i g ha l t i t u d e t h ep a t i e n t s o fa m sa n dt o l e r a n c ew i t hh e a r tr a t e s i g n i f i c a n t l yf a s t e rt h a nt h o s ei np l a i n p a t i e n t so fa m sa n dt o l e r a n c eh e a r t r a t eh a v en os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nh i g ha l t i t u d e 4v e g fi sd o w n r e g u l a t e di na m s g r o u pa n dc o n t r o la th i g ha l t i t u d e b u t v e g fl e v e lo fa m s g r o u ps t i l lh i g h e rs i g n i f i c a n t l yt h a nc o n t r o ln o to n l ya t h i g ha l t i t u d eb u ta l s oa ts e al e v e l k e yw o r d s a c u t em o u n t a i ns i c k n e s s a m s e l i s a p l a s m a v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r v e g f h e a r tr a t e 4 研究论文 进入高原前后急性高原病患者血浆 血管内皮生长因子变化的观察 上 一 刖罱 医学上高原是指可发生明显生物学效应的海拔3 0 0 0 米以上的地区 青藏高原是我国最主要的高原 青藏高原地域辽阔 物产丰富具有重要的 经济价值 同时青藏高原是我国西南部的重要屏障 具有十分重要的战略 地位 急性高原病 a m s 是指由平原快速进入高原 或由低海拔地区进入 高海拔地区 时 因机体对低氧环境的适应能力不全或失调而发生的综合 征 a m s 是平原人群进入高原后最常见的疾病 a m s 严重威胁高原地区外 来人群的健康 长期以来a m s 一直是制约青藏高原地区经济建设和社会发 展的最主要障碍 高原地区低气压及缺氧是引起a m s 发生的主要原因 在 高原缺氧环境下机体的毛细血管通透性增加 细胞及组织水肿 这是a m s 主要病生过程 尽管目前对a m s 的发生机制并不完全清楚 近年来研究发 现血管内皮生长因子 v e g f 在a m s 发生中可能发挥重要作用 迄今有关 v e g f 与a m s 的研究主要集中在a m s 发病后体内v e g f 的变化观察 而有关 a m s 患者在平原状态下 即发病前 体内v e g f 的研究尚不多 目前并不 多清楚v e g f 在a m s 发病前后的变化 为了探索v e g f 在a m s 患者发病前后 的动态变化 本研究通过对汉族急进高原人群中a m s 患者及耐受者 即不 发生a m s 的人群 分别在平原及高原状态下血浆v e g f 浓度的动态观察 以期望探索v e g f 与a m s 发生的关系 研究论文 材料与方法 1 高原现场调查及标本采集 1 1 观察对象 选择武警西藏总队2 0 0 9 年由内地进藏汉族新兵1 2 0 0 名作为观察对 象 上述观察对象均为健康男性 年龄1 7 2 1 岁 入伍地分别为河南省 汝州市 海拔2 3 米 湖北省荆州市 海拔1 1 0 米 陕西省富平县 海 拔3 9 7 米 和云南省大理市 海拔1 8 9 1 米 观察对象自入伍地乘火车抵 达四川省成都市 海拔5 0 6 米 集结 一周后乘飞机到达拉萨市 海拔 3 6 5 8 米 1 2 臣里叵囹 4 0 名a m s 组 研究论文 1 3 在平原的调查及标本采集 当观察对象在成都完成集结后 即对其进行问卷调查 同时进行血 压 心率及经皮血氧饱和度 s p 0 2 的测定 同时采集静脉血 上述资料 作为观察对象在平原状态下的资料 1 3 1 问卷调查 在研究人员指导下由观察对象本人填写平原问卷调查表 参见附件 1 调查内容主要包括身高 体重 籍贯 既往患病情况等 1 3 2 心率 s p 0 2 观察 由研究人员测量所有观察对象在静息状态下的心率及s p 0 2 1 3 3 静脉血采集 用e d t a 抗凝真空采血管于晨起采集空腹静脉血4 m l 2 小时内离心分 离血浆和血细胞 3 0 0 0 转 分离心l o 分钟 将血浆移入e p 管 一8 0 冰 箱保存备用 1 4 在高原的调查及标本采集 当观察对象由成都乘飞机到达拉萨后2 4 4 8 小时内 对所有观察对 象进行高原问卷调查 同时进行心率及s p 0 2 观测 并采集静脉血 上述 资料作为观察对象在高原状态下的资料 1 4 1 问卷调查 观察对象乘飞机到达拉萨后2 4 4 8 h 内 在研究人员指导下 由观 察对象本人填写高原病问卷调查表 参见附件2 问卷调查主要包括急 性高原病的症状 1 4 2 心率 s p 0 2 观察及静脉血采集 方法与1 3 2 1 3 3 内容完全相同 1 5 急性高原病的诊断标准 根据高原调查问卷结果 分别采用国内及国外a m s 诊断标准确定a m s 诊断 将符合诊断标准者视为a m s 发病者 即a m s 患者 将达不到诊断 标准者视为非a m s 发病者 称作a m s 耐受者 1 5 1 国内a m s 诊断标准 简称国内标准 依据中华医学会第三次全国高原医学会制订的标准 通过对所有 观察对象进行评分 进行a m s 诊断 评分标准参见附件3 诊断标准如下 评分 5 分诊断为a m s 其中5 1 0 分为轻度a m s 1 l 一1 5 分为中度a m s 相应孔加入待测样本 1 0 0 u l 孔 加拌完成后 用封板胶纸密封所有反 应孔后 将反应板置于3 6 孵箱孵育9 0 分钟 2 1 3 提前2 0 分钟用生物素化抗体稀释液稀释浓缩生物素化抗体 1 3 0 成工作浓度 2 1 4 洗板机内注入3 5 0 u l 用双蒸水稀释 1 2 0 过的洗涤液 注入与 吸出间隔3 0 秒 沈板5 次 2 1 5 空白 f l o h 生物素化抗体稀释液 其余孔加入生物素化抗体工作液 1 0 0 u l 孔 用新封板胶纸封住反应孔 3 6 孵箱孵育6 0 分钟 研究论文 2 1 6 提前2 0 分钟以酶结合物稀释液稀释浓缩酶结合物 1 3 0 成工作 液 避光室温 2 2 2 5 放置 2 1 7 注入与吸出间隔3 0 秒 沈板5 次 2 1 8 空白孔加酶结合物稀释液 其余孔加入酶结合物工作液 1 0 0 u l 孔 用新封板胶纸封住反应孔 3 6 c 避光孵育3 0 分钟 2 1 9 打开酶标仪电源 预热仪器 设置好检测程序 2 1 1 0 注入与吸出间隔3 0 秒 洗板5 次 2 1 1 1 入显色底物 t m b l o o u l 孔 避光3 6 孵箱 避光孵育1 5 分钟 2 1 1 2 入终止液l o o u l 孔 混匀后即刻测量0 d 4 5 0 值 3 分钟内 在 仪器保存读数结果并打印结果 2 2 计算方法 设定b 为标准品0 d 值 b o 为标准品0 点o d 值 以b b o 值为纵坐标 以标准品的浓度为横坐标 绘制标准曲线 v e g f 标准曲线见图3 用每 个样本的0 d 检测值在标准曲线求出其对应的v e g f 浓度值 3 材料试剂和仪器 3 1标本采集用品 5 m l 无菌离心试管 5 m l 无菌注射器 1 5 m l 无菌e p p e n d o r f 管 3 2 实验试剂 人血管内皮生长因子e l i s a 试剂盒 h u m a nv e g fe l i s ak i t 抗体预包被酶标板 北京欣博盛生物科技有限公司 冻干标准品 北京欣博盛生物科技有限公司 标本稀释液 北京欣博盛生物科技有限公司 浓缩生物素化抗体 北京欣博盛生物科技有限公司 生物素化抗体稀释液 北京欣博盛生物科技有限公司 浓缩酶结合物 北京欣博盛生物科技有限公司 酶结合物稀释液 北京欣博盛生物科技有限公司 浓缩洗涤液2 0 x 北京欣博盛生物科技有限公司 显色底物 t m b 北京欣博盛生物科技有限公司 反应终止液 北京欣博盛生物科技有限公司 数据进行正态 两组结果平均 t 检验分析 研究论文 结果 l 急性高原病发病率 本次调查对象1 2 0 0 人均为汉族健康男性青年 年龄1 7 2 l 岁 既往 身体健康 体检未发现心肺疾患 在高原发放调查问卷1 2 0 0 份 回收1 2 0 0 份 在回收的问卷中有2 3 份问卷内容填写不合格 从观察对象中剔除 回收的问卷中合格问卷1 1 7 7 份 合格率为9 8 通过对1 1 7 7 份合格问卷 分析判别 诊断出a m s 患者及耐受者 应用国内诊断标准统计结果如下 表1 为a m s 的统计结果 11 7 7 名观察对象中诊断为a m s 患者4 2 0 人 耐 受者7 5 7 人 a m s 总发病率为3 5 7 6 4 2 0 名a m s 患者中轻度病例3 5 6 人 中度病例5 3 人 重度病例1 1 人 轻 中 重患者分别占8 4 7 6 1 2 6 2 2 6 2 应用国外诊断标准统计结果如下 a m s 患者4 2 0 例 耐受者7 5 7 例 a m s 发病率为3 5 7 6 根据国内外诊断标准得出a m s 发病率完全相同 均为3 5 7 6 2a m s 患者与耐受者的s p 0 2 心率变化结果 从4 2 0 名a m s 患者中随机选取1 9 8 名作为a m s 组 从7 5 7 名耐受者中 随机选取1 3 1 人作为对照组 分析比较两组在平原及高原的s p 0 2 心率 变化 表2 为两组的s p 0 2 测量结果 由表2 可见 无论是a m s 组还是对 照组在高原的s p 0 2 均较在平原显著降低 a m s 组在平原s p 0 2 与对照组相 比无显著差异 但a m s 组在高原的s p 0 2 较对照组显著降低 表3 为两组 的心率观察结果 由表3 可见两组在平原心率无显著差异 两组在高原的 心率较平原均显著增快 a m s 组在高原的心率与对照组相比较无显著差 e 玉 升o 3a m s 患者与耐受者血浆v e g f 检测结果 从4 2 0 名a m s 患者中随机选取4 0 名作为a m s 组 从7 5 7 名耐受者中 选取3 8 人作为对照组 测定两组在平原及高原m 浆v e g f 结果见表4 由表4 可见 在平原状态下a m s 组血浆v e g f 7 9 2 7 2 7 4 8 p g m 1 显著 高于对照组 4 1 0 3 3 7 3 7 p g m 1 在高原状态下a m s 组血浆v e g f 5 5 5 8 2 0 1 9 p g m 1 亦明显高于对照组 1 6 9 8i1 1 6 1 p g m 1 在高原状态下 两组血浆v e g f 均较其在平原状态下的测定值显著降低 a m s 组降低2 9 9 对照组降低5 8 5 研究论文 附表 t a b l e1i n c i d e n c eo fa c u t em o u n t a i ns i c k n e s si ne n l i s t e ds o l d i e r s 诊断标准 na m s 患者a m s 耐受者 发病率 国内标准 11 7 74 2 07 5 7 3 5 6 8 l a k e l o u is e 11 7 74 2 07 5 73 5 6 8 标准 t a b l e2d i f f e r e n ta l t i t u d e so nt h ea m s g r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u po fs p 0 2 组别 n 平原s p 0 高原s p 0 a m s 组1 9 89 8 0 2 1 6 9 8 5 1 6 5 4 2 宰 对照组 13 19 8 0 2 1 4 0 8 6 3 0 4 6 3 木宰 注 宰与平原a m s 组比较 配对t 3 2 5 3 p 0 0 0 0 1 宰宰与平原对照组比 较 配对t 2 7 9 1 p 0 0 0 0 1 与高原对照组比较 独立样本t 2 1 6 4 p 0 0 3 1 非孝与平原对照组比较 t 一1 11 8 p 0 9 0 6 1 2 研究论文 t a b l e 3d i f f e r e n ta l t i t u d e so nt h ea m s g r o u pa n dt h ec o m r o lg r o u po f h e a r tr a t e 注 半与a m s 组平原水平比较 配对z 5 4 8 7 p 0 0 0 0 1 誊孝与对照组 平原水平比较 配对t 3 8 9 1 p 0 0 0 0 1 与高原对照组比较 独立样 本t 0 9 6 5 p 0 3 3 5 与对照组平原水平比较 t 一1 9 7 7 p 0 0 4 9 t a b l e 4d i f f e r e n ta l t i t u d e so nt h ea m s g r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u po fp l a s m a v e g f 注 半与a m s 组平原水平比较 p 0 0 1 宰宰与对照组平原水平比较 p o 0 1 与a m s 组高原水平比较 p 0 0 1 书孝与对照组高原水平比 较 p 0 0 1 研究论文 附图 f i g 2b l o o d f o rt h en e ws o l d i e r s 1 4 研究论文 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0 5 0 0 o 5 0 0 y 2 3 7 9 x 1 9 0 9 9 1 x 1 2 5 5 3 x 2 2 4 0 5 2 x 一3 1 2 3 2 0 5l1 522 5 f i g 3h u m a np l a s m ac o n c e n t r a t i o n so fv e g f s t a n d a r dc u r v e r 2 o 9 9 9 7 1 5 研究论文 讨论 急性高原病发病情况 长期以来 a m s 一直是严重影响高原移居人群健康及制约高原经济和 社会发展的公共卫生问题 不同研究报道的急进高原人群的a m s 发病率差 异较大 影响a m s 发病率的因素很多 如海拔高度 进入高原方式 种族因素 年龄及基础疾病等 其中海拔高度 进入高原方式 诊断标准时影响a m s 发病率的主要因素 目前普遍认为海拔高度与a m s 发病率呈正相关 即海 拔越高 a m s 发病率越高 在1 5 0 0 2 5 0 0 米高度很少发生a m s 在2 5 0 0 3 5 0 0 米高度a m s 较为常见 在3 5 0 0 米以上高度a m s 十分常见 李素芝等 报道新兵3 0 0 0 米 3 5 6 5 米 3 9 0 0 米高原时 a m s 发病率分别为5 6 5 6 3 8 7 6 柴自杰等 1 报道部队急进2 8 4 0 米 3 5 7 2 米 4 2 3 6 米时 a m s 发病率分别为3 8 8 1 9 2 3 8 1 上述两个观察的人群相似 但 a m s 发病率却差异很大 如在3 5 0 0 米高度 a m s 发病率分别为6 3 和1 9 2 此外不同报道a m s 发病率不同的原因可能与急进方式 上升的相对海拔高 度差 诊断标准 有无药物干预 样本大小等因素不同有关 本研究与既往研究不同在于 1 所有观察对象在到达高原后均服用 预防a m s 药物 2 本研究的观察时间为进入高原后2 4 4 8 小时 可能遗 漏了一些发病较晚的病例 3 观察对象可能存在有一定隐瞒病情的现象 综合上述因素分析 a m s 的实际发病率可能要高于我们的观察结果 上述 结果提示健康年轻人急进高原时a m s 仍呈高发态势 本研究结果中a m s 总发病率为3 5 7 6 轻度a m s 发病率为3 0 3 3 中重度a m s 发病率为5 4 3 从a m s 患者构成比来看 轻度病例占8 4 8 8 中重度病例占1 5 2 尽管上述结果提示a m s 患者中大部分为轻度病例 但中重度病例常易进一步发展为急性肺水肿及脑水肿 引发严重后果 因 此 这部分病例是临床治疗及观察的重点 二 急进高原后s p 0 2 及心率变化 一 进入高原后随着气压的下降 所以人均发生高原缺氧必然导致s p 0 2 的降低及心率代偿性增快 本研究结果显示受试者s p 0 2 由平原9 8 降至8 6 a m s 患者的s p 0 2 研究论文 较耐受者降低更为明显 提示可能由于对缺氧适应代偿及耐受能力的差 异 a m s 患者体内氧合状态较耐受者更低 这可能是引发a m s 的重要原因 同时氧合状态的急剧恶化是所有重度a m s 病例的共同特征 因此在临床中 应重视低氧合状态的个体 心率的增快是机体对缺氧的代偿 有利体内氧的运输及机体对高原低 氧环境的适应 本研究结果显示无论a m s 患者还是耐受者在高原的心率均 平原显著增快 但a m s 患者的心率变化与耐受者之间无显著差异 三 v e g f 与急性高原病 近年来v e g f 在a m s 发病中的作用备受关注 在血浆v e g f 水平与a m s 有无相关性方面 不同研究结论差异很大 关于v e g f 与a m s 的研究报道 并不少 但系统研究v e g f 与a m s 的研究并不多 国内大量研究结果显示 在高原状态下a m s 患者血浆v e g f 水平较正常人明显增高 且v e g f 水平与 疾病严重程度密切相关 即病情重者v e g f 水平高 随病情缓解其水平下 降 关于a m s 患者在其发病前处于平原状态时血中v e g f 浓度改变的研究 目前尚未见文献报道 国外关于a m s 与v e g f 的研究多为病例较少的登山 者的观察报告 结果差异很大 一些研究提示a m s 时外周血v e g f 浓度增高 但在v e g f 是否与a m s 发 病相关联方面结论不一 t i s s o t 等 1 观察显示 与健康受试者比较 在 高原环境一fa m s 患者的血浆v e g f 明显增高 认为血浆v e g f 的增加可能与 a m s 发病密切相关 w a l t e r 等 1 测定了1 4 名登山者在平原 4 9 0 米 和到 达高原 4 5 5 9 米 后2 4 h 外周血v e g f 水平变化 结果显示观察者血浆 v e g f 浓度均较平原时显著增高 认为主要与v e g f 在高原条件下被刺激释 放有关 v e g f 与a m s 评分 平均肺动脉压力 动脉血氧分压和肺泡一动脉 0 2 梯度之间均不存在相关性 认为v e g f 变化与a m s 发病可能无关 d o r w a r d 等 1 观察了进入高原及随后习服过程中血浆v e g f 与a m s 的关联 3 8 名玻利维亚平原健康者乘飞机到达3 6 5 0 米高原 习服5 天后 乘车于 9 0 分钟内抵达5 2 0 0 米高原 应用l a k el o u i s e 评分系统判定a m s 同时 分别测定观察者在3 6 5 0 米 5 2 0 0 米两个高度处的血浆v e g f 结果显示在 海拔5 2 0 0 米处第7 天 8 0 受试者血浆v e g f 显著增加 但a m s 与3 6 5 0 或5 2 0 0 米处血浆v e g f 水平改变并不存在相关性 一些研究提示a m s 时血浆v e g f 浓度降低或无明显变化 p a v l i c e k 9 1 研究论文 观察了7 名a m s 易感者和5 名对照受试者暴露于模拟海拔4 0 0 0 米的低压 舱1 天 结果显示暴露于高原后受试者血浆v e g f 浓度均无明 显变化 p a l m a 等 0 1 观察了海平面和高原人群血清v e g f 和a m s 的相关性 9 名自愿者进 入海拔4 3 0 0 米高原 进入高原2 4 小时后测定血清v e g f 水平 并用l a k e l o u i s e 评分确定a m s 患者 结果显示a m s 患者v e g f 浓度较无症状者降低 认为v e g f 这种变化可能在血管渗透性和血管容量增加中具有意义 可能 与a m s 发病存在关联 在不同研究中之所以出现不同结论 可能在与血浆v e g f 浓度受多种 因素影响有关 首先标本选择影响v e g f 测定结果 如血清及血浆中v e g f 浓度存在明显差异 此外影响外周血v e g f 浓度的因素很多 种族 海拔 高度及进入高原时间等均影响血浆v e g f 浓度 杨曦明等 门观察提示 移 居高原的汉族居民血浆中v e g f 水平明显高于藏族居民 移居高原1 周的 汉族居民血浆中v e g f 水平明显高于移居6 个月的汉族居民 随移居海拔 高度的升高 血浆中v e g f 呈上升趋势 j a m e s 等 1 2 1 观察了6 6 名登山者 血浆v e g f 浓度与a m s 的关系 将上述登山者分为a m s 组和未发病组 分 别在海平面及4 2 0 0 米高原观察两组受试者血浆v e g f 浓度 结果显示两组 在高原的v e g f 均较海平面降低 而两组在高原的v e g f 浓度之间无差异 本研究结果显示 在平原状态下及高原状态下a m s 组的v e g f 浓度均 显著高于对照组 两组进入高原前后的自身对比结果显示两组进入高原后 的v e g f 浓度均较进入高原前显著降低 a m s 组降低2 9 9 对照组降低 5 8 5 对照组下降幅度较a m s 组更为明显 这一结果提示较高水平的v e g f 可能是a m s 发病的危险因素之一 至于能否将在平原状态下体内v e o f 较 高水平的人群作为a m s 易感者尚有待进一步深入研究 至于v e g f 在a m s 发病过程起到什么作用目前尚不清楚 结论 1由成都急进拉萨后2 4 4 8 小时内a m s 发病率为3 5 6 8 2 急进高原后 a m s 患者及耐受者的s p 0 2 较其在平原时均显著降低 a m s 患者的s p 0 2 较耐受者降低更为明显 3 急进高原后 a m s 患者及耐受者的心率较其在平原时均显著增快 a m s 研究论文 患者与耐受者的心率无明显差异 4a m s 患者在平原状态下 即发病前 及高原状态下 即发病后 浓度均 显著高于耐受者 a m s 患者及耐受者急进高原后其血浆v e g f 均显著降 低 耐受者v e g f 降低幅度更为明显 b u r l i n g t o n v e r m o n t q u e e nc i t yp r e s s 19 9 2 3pw b a r r y ajp o l l a r d a l t i t u d ei l l n e s s b r i t i s hm e d i c a l j o u r n a l 2 0 0 3 3 2 6 7 3 9 5 9 1 5 9 1 9 4 高钰琪主编 高原军事医学 重庆出版社 2 0 0 5 年第一版 1 5 8 5 6 3 5 6 4 2 0 4 2 0 5 5 柴自杰 鱼敏 曾艳等 快速反应部队急性高原反应研究 第四军医大 学学报 2 0 0 4 2 5 8 7 4 9 7 5 l 6t i s s o tv a np a t o tm c l e a d b e t t e rg k e y e sl e e ta 1 g r e a t e rf l e ep l a s m a v e g fa n dl o w e rs o l u b l ev e g f r e c e p t o r 1i na c u t em o u n t a i ns i c k n e s s j a p p lp h y s i 0 1 2 0 0 5 9 8 5 16 2 6 16 2 9 7w a l t e rr m a g g i o r i n im s c h e r r e ru e ta 1 e f f e c t so f h i g h a l t i t u d e e x p o s u r eo nv a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o rl e v e l si nm a n e u rja p p l p h y s i 0 1 2 0 0 1 8 5 1 2 1 1 3 7 8d o r w a r dd a t h o m p s o n a a b a i l l i ej k e ta 1 c h a n g ei np l a s m av a s c u l a r e n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o rd u r i n go n s e ta n dr e c o v e r yf r o ma c u t em o u n t a i n s i c k n e s s r e s p i rm e d 2 0 0 7 1 0 1 3 5 8 7 9 4 9p a v l i c e kv m a r t ih h g r a ds e ta 1 e f f e c t so f h y p o b a r i ch y p o x i ao n v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ra n dt h ea c u t ep h a s er e s p o n s ei ns u b j e c t s w h oa r es u s c e p t i b l et oh i g h a l t i t u d ep u l m o n a r yo e d e m a e u rja p p l p h y s i 0 1 2 0 0 0 81 6 4 9 7 5 0 3 10p a l m aj m a c e d o n i ac d e u s t e rp e ta 1 c e r e b r o v a s c u l a rd y n a m i c sa n d v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ri na c u t em o u n t a i ns i c k n e s s w i l d e m e s s e n v i r o nm e d 2 0 0 6 1 7 1 1 7 1 1 杨曦明 谢印芝 张东祥等 血管内皮细胞生长因子与高原肺水肿发病的 关系 中华医学杂志 2 0 0 0 8 0 1 2 9 3 1 9 3 5 研究论文 12j a m e sm a l o n e y d a l ew a n g t i m o t h yd u n c a n e ta 1 p l a s m av a s c u l a r e n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ri na c u t em o u n t a i n s i c k n e s s c h e s t 2 0 0 0 118 1 4 7 5 2 2 l 综述 综述 血管内皮生长因子与急性高原病相关性研究进展 急性高原病 a m s 是指由平原进入高原 海拔3 0 0 0 米以上 或由 低海拔地区进入高海拔地区时 由于机体对低氧环境的适应能力不全或失 调而发生的综合征 部分a m s 患者可进一步发展成急性高原肺水肿或 脑水肿 可危及患者生命 在a m s 发病中个体因素 种族因素差异性较大 而且 高原病在种族间的差异 家庭聚集性 以及动物实验的结果都显示 高原病的发生与遗传易感基因相关 近年来越来越多的与高原病相关的基 因被报道如缺氧诱导因子 h i f 1 促红细胞生成素基因 e p o 一氧化 氮合酶 e n o s 血管紧张素转化酶 a c e 血管内皮生长因子 v e g f 热休克蛋白7 0 h s p 7 0 等 特别是v e g f 相关的报道较多 本文将v e g f 与 a m s 相关性进行综述 1 向 管内皮生长因子来源 结构及功能 1 1 血管内皮生长因子来源 v e g f 是生长因子的一个亚家族 属于血小板衍生的生长因子家族 1 9 8 3 年s e n g e r 等 2 1 从豚鼠肿瘤细胞系条件培养基中提取到一种蛋白质 可诱导皮肤血管渗漏 该蛋白被称为肿瘤血管通透性因子 v p f 作者认 为v p f 可能是肿瘤血管通透性增高的介质 因v p f 未被分离和测序 当时对 v p f 的分子结构不清楚 1 9 8 9 年 f e r r a r a 和h e n z e l 报告 q 从牛脑下垂体 滤泡细胞条件培养基中分离到一种可扩散的内皮细胞特异性促细胞分裂 剂 被命名为v e g f 以体现该分子对局限性靶细胞的特异性 提纯的v e g f 氨基末端氨基酸测序显示 该蛋白与诸女h a f g f 或b f g f 等已知的内皮细胞促 细胞分裂剂显著不同 在数据库中没有任何已知蛋白与之匹配的 随后 c o n n o l l y 等继续s e n g e r 等的工作 独立报道自u 9 3 7 细胞中分离出v p f 并对 其测序 1 9 8 9 年 v e g f 矛n v p fe d n a 克隆显示 v e g f 矛i v p f 是同一分子 1 2 血管内皮生长因子结构 人类v e g f 基因位于染色体的6 p 2 1 3 全长1 4k b 由8 个外显子和7 个 内含子交替构成 其编码产物v e g f 分子是由两条多肽链通过二硫键交联形 成的同源二聚体糖蛋白 相对分子质量为3 4 4 6 k d 根据m r n a 剪切方式不 综述 同 主要产生6 种异构体 v e g f l 2 1 v e g f l 4 5 v e g f l 6 5 v e g f l 8 3 v e g f l 8 9 v e g f 2 0 6 其中v e g f l 2 1 和v e g f l 6 5 是主要的可溶性生物活性蛋白 v e g f l 2 1 缺乏肝素结合活性 可自由弥散入细胞间隙 v e g f l 6 5 作用最具特 征性 它有相当一部分结合于细胞表面和细胞外基质 1 v e g f 2 0 6 和 v e g f l 8 9 为不可溶性分泌蛋白 与肝素有很强的亲和力 主要结合于细胞 外基质 另外 v e g f l 4 5 也是近年被发现的有生物学活性的剪接变体 川 v e g f 通过与其特异性受体结合而发挥生物学效应 v e g f 受体主要有三种 v e g f r 1 v e g f r 2 和v e g f r 3 它们都属于酪氨酸激酶家族的细胞膜受体 v e g f 的信号传导主要通过v e g f r l v e g f r 一2 两种酪氨酸激酶受体进行 它 们主要位于血管内皮细胞 包含胞外区的7 个免疫球蛋白样区 1 个跨膜区 1 个酪氨酸激酶结构域 v e g f r 1 是调节v e g f 禾i j 用率的诱导受体 v e g f r 一2 在v e g f 信号传导中起主要作用 v e g f r 一3 作为相同家族中的一员 并不是 v e g f 受体 它只结合v e g f c v e g f d