超敏反应 授课用

第十七章超敏反应 hypersensitivity 病原生物学与免疫学教研室 知识点要求 掌握超敏反应的概念 分型 掌握各型超敏反应的参与因素 发生机理及临床常见疾病 掌握I型超敏反应的防治原则 超敏反应 hypersensitivity 指机体受到某些抗原刺激时 出现生理功能紊乱或组织细胞损伤等异常的适应性免疫应答 阶段 致敏阶段和发敏阶段 超敏反应是机体对抗原性物质产生的异常 病理性的特异性免疫应答 但固有免疫应答也参与其发生和发展过程 分类 型超敏反应 速发型 型超敏反应 细胞毒型 型超敏反应 免疫复合物型或血管炎症型 型超敏反应 迟发型 型超敏反应 速发型超敏反应 特点 由IgE介导 肥大细胞和嗜碱性粒细胞为关键效应细胞 以生理功能紊乱为主 反应发生快 消退快 具有明显的遗传倾向和个体差异 某些个体对特定抗原易产生IgE抗体 成为特应性个体 一 参与I型超敏反应的主要成分 变应原 allergen 能选择性激活CD4 Th2细胞与B细胞 诱导产生特异性IgE抗体 导致超敏反应发生的抗原 变应原的种类药物或化学性变应原 青霉素 磺胺 普鲁卡因 有机碘等 吸入性变应原 花粉 真菌孢子和菌丝 尘螨的碎片或排泄物 纤维 粉尘 昆虫毒液及酶类等 食物变应原 牛奶 鸡蛋 鱼虾 蟹贝等食物蛋白或肽类物质 酶类变应原 尘螨中的半胱氨酸蛋白 细菌酶类物质 引起支气管哮喘 动物抗血清 异种蛋白 一 参与I型超敏反应的主要成分 变应原的种类 一 参与I型超敏反应的主要成分 2 IgE及其受体 参与 型超敏反应的抗体主要是IgE 黏膜固有层B细胞分化成浆细胞合成 该区域是 型超敏反应的好发处 特应性个体的含量 为正常人的1000 10000倍 IL 4和IL 13可促进浆细胞形成IgE IL 4诱导 细胞产生特异性IgE IgE为亲细胞性抗体 通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面Fc R 高亲和力结合 使机体处于致敏状态 该状态两种细胞称为致敏靶细胞 致敏状态可持续数月至数年 亲细胞性具有种属特异性 2 IgE及其受体 Fc R 为高亲和力受体 主要表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面 嗜酸性粒细胞激活后也表达 Fc R CD23 为低亲和力受体 分布于多种免疫细胞表面 有膜型和分泌型 Fc R种类 2 IgE及其受体 IgE抗体与Fc R 结合 2 IgE及其受体 3 肥大细胞 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞 肥大细胞 主要分布于呼吸道 胃肠道和泌尿生殖道的黏膜上层和皮下的结缔组织 高表达Fc R 嗜碱性粒细胞 主要分布于外周血液中 高表达Fc R 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 3 肥大细胞 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞 主要分布于呼吸道 胃肠道和泌尿生殖道的黏膜上层和皮下的结缔组织 血液中少量存在 IL 5 CC亚族趋化因子可诱导性表达Fc R 诱导其脱颗粒 释放组胺酶和芳基硫酸酯酶类 灭活组胺和白三烯 1 机体致敏变应原诱导特异性B细胞产生产生IgE IgE与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的Fc R 结合 2 IgE受体交联引发细胞活化多价变应原再次进入机体 与结合于致敏靶细胞表面的两个以上IgE交叉结合 导致Fc R 聚集 交联 并发生构型改变 启动活化信号 二 发生机制 2 IgE介导的肥大细胞活化 2 IgE受体交联引发细胞活化Fc RI与变应原结合后 聚集的Fc R 通过其 和 链的ITAM基序传递活化信号 引起系列激酶激活 导致细胞内颗粒膜与细胞膜融合 将颗粒内容物释放到细胞外 失去颗粒后 机体处于暂时的脱敏状态 1 2天后细胞重新形成颗粒 恢复致敏状态 二 发生机制 嗜酸性粒细胞也是参与 型超敏反应的重要效应细胞 可诱导性表达Fc R 和组成性表达Fc R IgE也诱导其脱颗粒 释放脂类介质 颗粒蛋白和酶类等 二 发生机制 3 释放活性介质介导生物学效应介质种类 预存介质和新合成介质 活性介质的活性 扩张小血管和增加毛细血管的通透性 刺激平滑肌收缩 促进黏膜腺体分泌 趋化炎症细胞和促进局部炎症反应 二 发生机制 预存介质和新合成介质的形成 组胺 参与速发相的主要介质 其作用短暂 易被组胺酶灭活 作用 促进小血管扩张 增加毛细血管通透性 刺激平滑肌收缩 刺激黏膜腺体分泌 预存介质 二 发生机制 激肽原酶 可将激肽酶原转变成缓激肽等 后者是参与迟发相的重要介质 作用刺激支气管平滑肌缓慢收缩 强烈扩张血管和增加局部毛细血管通透性 趋化嗜酸性粒细胞和中性粒细胞 预存介质 二 发生机制 嗜酸性粒细胞趋化因子趋化嗜酸性粒细胞 预存介质 二 发生机制 前列腺素D2 PGD2 环氧合酶作用于花生四烯酸的的产物 通过与平滑肌表面受体结合发挥效应 作用扩张小血管 刺激支气管平滑肌收缩 新合成的介质 二 发生机制 白三烯 LT 脂氧合酶作用花生四烯酸的产物 是参与迟发相过程的主要介质 作用 刺激支气管平滑肌收缩 极强 持续长 引起支气管持续痉挛 促进黏膜腺体分泌 扩张小血管和增加毛细血管通透性 新合成的介质 二 发生机制 血小板活化因子 PAF 细胞膜磷脂分解产物 作用 直接刺激支气管平滑肌收缩 诱导血小板聚集 活化并释放活性胺类 引起毛细血管扩张和小血管通透性增加 新合成的介质 二 发生机制 细胞因子 IL 1和TNF a参与全身过敏反应 IL 4和IL 13促进B细胞产生IgE 4 局部或全身性I型超敏反应发生 新合成的介质 二 发生机制 2 发生机制 生物活性介质产生的生物学效应 扩张小血管和增加毛细血管的通透性 刺激平滑肌收缩 促进黏膜腺体分泌 趋化炎症细胞和促进局部炎症反应 型超敏反应的生物学效应 型超敏反应的发生过程 两个时相 速发相 在机体再次接触相同抗原后几秒到几十分钟内发作 主要引起器官功能异常 多数小时内消退 但严重者可发生过敏性休克 可导致死亡 迟发相 一般在机体再次接触相同抗原后数小时发作 24h后逐渐消退 以局部炎症反应为主 也伴有某些功能异常 迟发相 速发相 速发相反应与迟发相反应 速发相反应 三 遗传与环境 遗传因素候选基因位于5q31 33的紧密连锁的促IgE类别转换 嗜酸性粒细胞存活和肥大细胞增值的基因群 包括编码多种细胞因子的基因 环境因素儿童早期接触感染性疾病 暴露于动物和土壤微生物及建立肠道正常微生物群不足 卫生假说的内容 卫生假说指出 过敏性疾病的发病率不断上升与现代生活方式有关 高水平的生活环境和卫生条件与过敏性疾病发生的危险性增加密切相关 卫生假说的证据 1989年英国医生DavidStrachan提出 过敏性疾病的发生危险性可能与下述因素有关 1 家庭大小和儿童的多少2 出生和生长的环境3 生活方式和饮食习惯 同胞效应 siblingeffect 家庭的大小 即儿童的多少与枯草热和特应性皮炎的发病率之间呈负相关关系 这是由于儿童多的家庭同胞间感染的机会多 接触微生物及其产物的几率高 出生顺序效应 即在出生后的生命早期 1年内 同胞中年长的孩子白天带领年少孩子 也同哮喘的发生危险性减少相关 家庭大小和儿童的多少 出生和生长环境农村出生和生长的儿童的变态反应性疾病的发病率明显低于都市环境中的儿童 这是由于前者暴露于微生物及其产物的机会多于后者 出生和生长环境 东西德国统一之前的40年 东德人过敏性疾病 哮喘 过敏性鼻炎等 的发生率明显低于西德 1990年东西德统一后出生的东德儿童的哮喘 枯草热和特应性湿疹的发病率明显升高 说明西德高水准的生活环境导致了变应性疾病的发病率升高 生活方式和饮食习惯 宠物的主人较少患变态反应性疾病 在瑞典的小学生中的一项调查研究显示 在出生后的前几年内重复接触宠物 过敏性鼻炎和哮喘的发生率较低 新证据 研究人员将葡萄球菌的脂磷壁酸 LTA 注射到小鼠表皮层 然后损伤它的皮肤 对比研究结果表明 注射过葡萄球菌LTA的小鼠 皮肤炎症比没有注射过的要轻得多 对卫生假说提出的异议 机体感染蠕虫后能强烈诱导Th2反应 产生IgE和嗜酸性粒细胞 但不发生过敏反应性疾病 简单的Th1 Th2平衡偏移不应该仅与Th2介导的过敏症增加有关 还应该与Th1介导的自身免疫性疾病的发病率降低有关 但事实上并非如此 由Th1介导的自身免疫性疾病如I型糖尿病和感染性肠道疾病的发病率也不断升高 修正的卫生假说 各种感染能诱导产生分泌抑制性细胞因子IL 10 TGF 调节性T细胞 蠕虫感染后能产生大量的IL 10抑制肥大细胞脱颗粒 从而抵抗过敏症发生 很多儿童时期的感染能建立一个强有力抵抗过敏症的抗炎症反应 如果这种抗炎症反应能力在儿童时期不能充分地建立 那么就有患过敏症的倾向 修正的卫生假说 儿童早期感染负荷的减少导致免疫应答的负性调节减少 那么就有患自身免疫病如I型糖尿病 SLE的倾向 四 临床常见疾病 1 全身过敏性反应 药物过敏性休克 青霉素过敏性休克青霉素的降解产物 青霉噻唑醛酸 青霉烯酸等 或大分子杂质与体内蛋白结合形成完全抗原 刺激机体产生IgE 并与致敏靶细胞表面的受体结合 导致靶细胞致敏 再次注射时发生过敏性休克 少数人初次注射青霉素也可出现过敏性休克 血清过敏性休克已被异种蛋白致敏的机体 再次注射相同来源的抗体或血清制品可即刻发生 型超敏反应 二 临床常见疾病 2 局部过敏反应 1 呼吸道过敏反应支气管哮喘和变应性鼻炎以及花粉症 机制 吸入性变应原引起的支气管平滑肌痉挛 黏液分泌增加 气道变应性炎症 包括急性发作 速发相 和迟发相 出现典型气道炎症 炎性细胞产生的炎性细胞因子和其他炎症介质 引起的呼吸道上皮细胞强烈损伤 两个阶段 二 临床常见疾病 初次接触花粉 B细胞产生特异性IgE IgE结合于肥大细胞的Fc R 再次接触花粉 脱颗粒花粉症 花粉症 鼻漏 扁桃体炎 二 临床常见疾病 二 临床常见疾病 2 胃肠道过敏反应食入性变应原引起 原因 缺乏蛋白水解酶 SIgA分泌不足 局部黏膜防御功能低下 导致食物分解不完全而被吸收 经损伤的胃肠道侵入 引起机体致敏 发生胃肠道局部超敏反应 二 临床常见疾病 3 皮肤过敏反应原因 药物性 食物性或吸入性变应原 寄生虫感染或物理因素刺激 常见病 荨麻疹 湿疹 血管性水肿等 二 临床常见疾病 二 临床常见疾病 二 临床常见疾病 五 防治原则 查明变应原 避免接触 脱敏治疗 异种免疫血清脱敏疗法 对必须注射免疫血清的过敏者 先极少量注射免疫血清 每隔30分钟增量一倍 重复多次 特异性变应原脱敏疗法 改变抗原进入途径 产生IgG 低剂量变应原反复皮下注射而进行脱敏诱生封闭抗体 IgG类 阻断靶细胞表面IgE与变应原结合 诱导特异性Treg产生免疫耐受 脱敏治疗 五 防治原则 三 药物防治 抑制活性介质合成与释放 阿司匹林可抑制环氧合酶 阻止前列腺素生成 色甘酸钠可稳定细胞膜 阻止靶细胞脱颗粒 释放生物活性介质 肾上腺素 异丙肾上腺素 前列腺素E2等可促进cAMP合成 甲基嘌呤 氨茶碱可增高胞内cAMP 防止靶细胞脱颗粒和释放活性介质 五 防治原则 苯海拉明可与组胺竞争结合效应器官的组胺H1受体 阻止组胺发挥作用 赛庚啶为组胺H1和5 羟色胺H2受体拮抗药物 阿司匹林可拮抗缓激肽的作用 多根皮苷町磷酸盐可拮抗白三烯的作用 三 药物防治 拮抗生物活性介质的效应 五 防治原则 肾上腺素可解除支气管痉挛 减少腺体分泌 收缩外周毛细血管而升高血压 钙盐 维生素C等可解除痉挛 降低毛细血管通透性和减少渗出 三 药物治疗 改善效应器官反应性 五 防治原则 四 免疫生物疗法将具有佐剂作用的IL 12等与变应原共同使用 可使Th2型免疫应答向Th1转换 下调IgE的产生 将编码变应原的基因与DNA载体重组制成DNA疫苗进行接种 可成功诱导Th1应答 使用可溶性IL 4R与IL 4结合 阻断其生物效应 减低Th2型细胞应答 五 防治原则 型超敏反应 细胞毒型 IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合 在补体 吞噬细胞和NK细胞作用下 引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应 特点由IgG和IgM类抗体介导 补体 巨噬细胞和NK细胞参与致病 靶细胞 血细胞和某些组织成分 1 靶细胞及其表面抗原抗原种类 存在于细胞表面的抗原 同种异型抗原 ABO血型抗原 Rh抗原和HLA抗原等 外源性抗原与正常组织细胞间具有的共同抗原 自身抗原 感染和理化因素所致改变的自身抗原 结合在自身组织细胞表面的外来药物抗原或抗原抗体复合物等 一 发生机制 发生机制 2 抗体 补体和效应细胞的作用激活补体经典激活途径 溶解靶细胞 促进吞噬细胞吞噬 补体的调理作用 IgG与靶细胞结合后 通过Fc段与效应细胞表面的Fc受体结合 经调理吞噬和 或 ADCC作用 介导M NK细胞和中性粒细胞杀伤靶细胞 刺激或阻断作用 二 临床常见疾病 输血反应 ABO血型不符的输血 致红细胞大量破坏 输入异型HLA 致使白细胞和血小板大量破坏 新生儿溶血症母胎Rh血型不符 多见于母为Rh 血型 胎儿为Rh 血型 预防 初孕产妇于分娩后72h内注射抗Rh抗体 阻断Rh 红细胞对母体的致敏 以防止再次妊娠时发生新生儿溶血症 患儿立即换输Rh 血 新生儿溶血症 母胎ABO血型不符多见于母为O型 胎儿为非O型血 初孕妇女 胎儿血液红细胞少量进入 诱生IgG抗体进入胎儿血液 多被血清和组织中相应抗原性物质吸附 使抗体不能完全作用于胎儿红细胞 而母体IgM血型抗体不能进入胎儿体内 此类溶血发生率高 但症状轻 二 临床常见疾病 药物过敏性血细胞减少症药物性半抗原 与血细胞表面蛋白质结合 刺激机体产生针对药物的特异性抗体 抗体与结合于细胞表面的半抗原结合 通过激活补体 调理吞噬及ADCC 导致血细胞溶解 引起溶血性贫血 粒细胞减少症和血小板减少症 二 临床常见疾病 半抗原型过敏性血细胞减少症 肾小球肾炎和风湿性心肌炎某些型别的乙型溶血性链球菌与肾小球基膜有共同抗原 感染后 诱生的抗体可与肾小球基膜发生交叉反应 某些型别的乙型溶血性链球菌的蛋白质抗原与心肌细胞为共同抗原 感染后 诱生的抗体可与心肌细胞发生交叉反应 二 临床常见疾病 肺 肾综合征 也称Goodpasture综合征 病毒感染或吸入某些有机物 导致肺 肾基底膜抗原暴露 刺激机体产生抗基底膜的自体抗体 与肺泡基底膜和肾小球基底膜发生反应 二 临床常见疾病 甲状腺功能亢进 Graves病 血清中含抗甲状腺刺激素受体的IgG类自身抗体 结合受体后 可长效刺激甲状腺分泌 二 临床常见疾病 重症肌无力机体产生抗乙酰胆碱受体的自身抗体 封闭受体 导致乙酰胆碱受体数量减少和功能下降 二 临床常见疾病 重症肌无力 机体产生抗乙酰胆碱受体的自身抗体 封闭受体 导致乙酰胆碱受体数量减少和功能下降 型超敏反应 又称为免疫复合物型或血管炎型变态反应 是由抗原与特异性抗体结合 形成中等大小可溶性免疫复合物 沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜 激活补体 并在中性粒细胞 血小板 嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下 引起的以充血水肿 局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎性反应和组织损伤 1 可溶性免疫复合物的形成与沉积血液循环中的可溶性抗原与特异性抗体结合 形成可溶性抗原 抗体复合物 正常情况下形成的IC有利于机体通过单核 巨噬细胞吞噬清除抗原性异物 但在某些情况下 可溶性IC不能被有效清除 沉积于毛细血管基底膜 引起炎性反应和组织损伤 又称为免疫复合物型或血管炎型变态反应 一 发生机制 与 型超敏反应相关的抗原内源性抗原 变性DNA 核抗原 肿瘤抗原等 外源性抗原 病原微生物抗原 异种血清 药物半抗原 参与的抗体 IgG IgM或IgA类 一 发生机制 免疫复合物沉积的条件1 免疫复合物本身的因素抗原抗体比例适当 形成的大分子IC 易被吞噬细胞吞噬清除 比例过大 产生小分子IC 被肾小球滤过 一个略多易形成中等大小IC 存在于循环系统而沉积 颗粒性抗原与抗体形成的IC 易被吞噬细胞吞噬 IgM类抗体与抗原形成的IC 分子量大 被吞噬 一 发生机制 免疫复合物与沉积 IC的量过大 持续存在或吞噬细胞功能异常或缺陷不能有效将其清除等 抗原 抗体的理化性质带电性 易与带不同电性的结合 结合价 多 易形成较大IC 作用的亲和力 IC的稳定性 免疫复合物沉积的条件 一 发生机制 免疫复合物沉积的条件2 机体清除免疫复合物能力降低IC的清除主要通过调理吞噬和免疫粘附作用 补体 补体受体或FcrR缺陷 是清除IC能力降低 血液中大量的IC有利于沉积 一 发生机制 3 使免疫复合物易于沉积的因素毛细血管通透性增加的部位 血管内高压及形成涡流的部位 动脉交叉口 脉络膜丛的部位 易形成涡流 免疫复合物沉积的条件 小动脉 一 发生机制 肾小球 脉络膜血管丛 2 免疫复合物沉积引起的组织损伤补体的作用中性粒细胞的作用血小板和嗜碱性粒细胞的作用 一 发生机制 1 IC激活补体 产生过敏毒素和趋化因子 趋化局部肥大细胞和嗜碱性粒细胞并释放活性介质 介质和过敏毒素共同引起局部血管通透性增高 引起渗出和局部水肿 2 吸引白细胞侵润和集聚 吞噬细胞在吞噬IC时 释放毒性氧化物和溶酶体酶 可损伤邻近组织 3 IC引起炎症损伤的机制 3 活化血小板 活化的血小板释放活性胺类导致局部血管通透性增加和血管扩张 加剧局部渗出和水肿 激活凝血机制形成微血栓 引起局部缺血 出血和组织坏死 3 IC引起炎症损伤的机制 IC引起炎症损伤的机制 二 临床常见疾病 1 局部免疫复合物病Arthus反应 家兔皮下多次注射马血清 局部出现的剧烈炎症反应 机制 异种动物血清刺激机体产生大量抗体 在注射局部与抗原结合形成IC 沉积于局部血管基膜 导致病理损伤 人类局部ICD 反复抗原免疫后 注射局部的皮下出现局部红肿 出血和坏死等剧烈炎症反应 Arthus反应发生机制 类Arthusreaction 胰岛素依赖型糖尿病患者因反复注射胰岛素 体内产生的胰岛素抗体 与后注射的胰岛素结合 局部出现的类Arthus反应 2 全身免疫复合物病1 血清病 注射大量抗毒素血清 刺激机体产生少量抗体 抗体与尚未被清除的较多量抗原结合 形成中等分子IC 沉积于全身 引起临床症状 大剂量使用青霉素 磺胺等药物也可引起血清病样反应 二 临床常见疾病 血清病Serumsickness 2 急性IC型肾小球肾炎A群链球菌感染后产生机体产生抗链球菌抗体 两者形成IC后沉积于肾小球基膜所致 3 类风湿关节炎 RA 微生物持续感染后 产生变性IgG抗体 可刺激机体产生抗变性IgG的IgM抗体 类风湿因子 RF 两者结合后 沉积于关节滑膜 引起炎症损伤 二 临床常见疾病 RA患者手指关节实质性损伤 4 风湿热上呼吸道感染溶血性链球菌后 2 3周后重新感染 机制 感染机体产生的抗体与细菌形成的IC沉积于多部位 引起炎症损伤 严重的出现心肌炎和心脏瓣膜损伤 该菌与血管基底膜 关节滑膜 心肌及心脏瓣膜有共同抗原 可引起 性超敏反应导致的风湿热 二 临床常见疾病 5 全身性红斑狼疮 SLE 自身抗原与自身抗体形成的IC沉积于全身多处血管基膜 导致组织损伤 引起多器官病变 二 临床常见疾病 系统性红斑狼疮 SLE 型超敏反应 迟发型超敏反应 迟发型超敏反应 DTH 效应T